Xenpozyme

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento XENPOZIME® (XENPOZYME®)

Composición:

Principio activo: olipudasa alfa (olipudase alfa);

1 vial contiene 20 mg de olipudasa alfa;

tras la reconstitución, 1 ml contiene 4 mg de olipudasa alfa;

Excipientes: fosfato monosódico dihidrato; fosfato disódico heptahidrato; sacarosa; L-metionina.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: polvo liofilizado de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Enzimas. Código ATC A16AB25.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La olipudasa alfa es una esfingomielinasa ácida recombinante humana que reduce la acumulación de esfingomielina (SM) en órganos de pacientes con deficiencia de esfingomielinasa ácida (DEA).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia del medicamento XENPOZYME se evaluó en tres estudios clínicos (el estudio ASCEND con participación de adultos, el estudio ASCEND-Peds con participación de niños y un estudio ampliado con participación de adultos y niños), en un total de 61 pacientes con DEA.

Estudio clínico en adultos

El estudio ASCEND fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase II/III, con administración repetida de dosis a adultos con DEA tipo A/B y B. En total, 36 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir XENPOZYME o placebo. El tratamiento en ambos grupos consistió en infusiones intravenosas una vez cada 2 semanas. En los pacientes que recibieron XENPOZYME, la dosis se tituló desde 0,1 mg/kg hasta la dosis objetivo de 3 mg/kg. El estudio se dividió en dos períodos consecutivos: un período aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de análisis primario (PAP), que duró hasta la semana 52, seguido de un período de tratamiento continuado (PTC) de hasta 4 años.

Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo en el PAP pasaron al tratamiento activo en el PTC, alcanzando la dosis objetivo de 3 mg/kg, mientras que los pacientes asignados inicialmente al grupo del medicamento XENPOZYME continuaron con el tratamiento.

Los pacientes incluidos en el estudio tenían una capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLco) ≤ 70 % del valor normal predicho, un volumen del bazo ≥ 6 veces por encima del valor normal medido mediante resonancia magnética (RM) y una puntuación de esplenomegalia ≥ 5 puntos. En general, las características demográficas y clínicas de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 30 años (rango de 18 a 66 años). La edad media (desviación estándar [DE]) al diagnóstico de DEA fue de 18 (18,4) años. Al inicio del estudio, manifestaciones neurológicas se observaron en 9 de los 36 pacientes adultos (25 %), lo que correspondía al diagnóstico clínico de DEA tipo A/B. En los otros 27 pacientes, el diagnóstico clínico correspondía a DEA tipo B.

Este estudio tuvo dos puntos finales primarios de eficacia independientes: el cambio porcentual desde el valor basal hasta la semana 52 en la DLco (como % del valor predicho) y en el volumen del bazo (múltiplos del valor normal), medido mediante RM.

Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron el cambio porcentual en el volumen del hígado (múltiplos del valor normal) y en el recuento de plaquetas desde el valor basal hasta la semana 52. También se evaluaron parámetros farmacodinámicos (niveles de ceramida y lisoesfingomielina (forma desacilada de SM)).

Se observó una mejora significativa en el cambio porcentual medio (%) predicho de la DLco (p = 0,0004) y del volumen del bazo (p < 0,0001), así como en el volumen hepático medio (p < 0,0001) y en el recuento de plaquetas (p = 0,0185) en el grupo tratado con XENPOZYME en comparación con el grupo de placebo durante el período de análisis primario de 52 semanas. Se observó una mejora significativa en el cambio porcentual medio (%) predicho de la DLco, volumen del bazo, volumen del hígado y recuento de plaquetas ya en la semana 26 de tratamiento, en la primera evaluación del punto final tras la administración de la dosis.

Los resultados del PAP en la semana 52 se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Valores medios (DE) de los puntos finales de eficacia en el valor basal y cambio porcentual medio (CP) según el método de mínimos cuadrados (MMCC) desde el valor basal hasta la semana 52

* Significación estadística tras el ajuste por multiplicidad.

N/D – no aplicable.

Además, la lisoesfingomielina, cuyo nivel está marcadamente elevado en plasma de pacientes con ECDM, disminuyó significativamente, lo que refleja una reducción del contenido de esfingomielina en los tejidos. El cambio porcentual medio ajustado por MCO desde el valor basal hasta la semana 52 (EE) del nivel de lisoesfingomielina en plasma antes de la infusión fue del 77,7 % (3,9) en el grupo tratado con el medicamento XENPOZYME frente al 5,0 % (4,2) en el grupo placebo. El contenido de esfingomielina en hígado según evaluación histopatológica disminuyó un 92,0 % (EE 8,1) desde el valor basal hasta la semana 52 en el grupo tratado con el medicamento XENPOZYME (en comparación con un aumento del +10,3 % (EE 7,8) en el grupo placebo).

17 de los 18 pacientes que previamente recibieron placebo y 18 de los 18 pacientes que previamente recibieron XENPOZYME durante 52 semanas (PPE), iniciaron o continuaron respectivamente el tratamiento con el medicamento XENPOZYME durante el periodo de hasta 4 años. El efecto prolongado del medicamento XENPOZYME sobre los parámetros de eficacia hasta la semana 104 se muestra en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 2.

Figura 1. Gráfico de las medias ajustadas por MCO (IC del 95 %) del cambio porcentual en la DLco (% del valor predicho) desde el valor basal hasta la semana 104, población mITT (intención-a-tratar modificada: pacientes aleatorizados que recibieron al menos una infusión, parcial o completamente)

Las barras verticales representan el IC del 95 % para las medias ajustadas por MCO.

Las medias ajustadas por MCO y el IC del 95 % se basan en un modelo mixto para el enfoque de mediciones repetidas, utilizando datos hasta la semana 104.

Los pacientes en el grupo placebo/XENPOZYME recibieron placebo hasta la semana 52 y posteriormente cambiaron a XENPOZYME.

Figura 2. Gráfico de las medias ajustadas por MCO (IC del 95 %) del cambio porcentual en el volumen del bazo (múltiplos de la normalidad) desde el valor basal hasta la semana 104, población mITT (intención-a-tratar modificada: pacientes aleatorizados que recibieron al menos una infusión, parcial o completamente)

Las barras verticales representan el IC del 95 % para las medias ajustadas por MCO.

Las medias ajustadas por MCO y el IC del 95 % se basan en un modelo mixto para el enfoque de mediciones repetidas, utilizando datos hasta la semana 104.

Los pacientes en el grupo placebo/XENPOZYME recibieron placebo hasta la semana 52 y posteriormente cambiaron a XENPOZYME.

Tabla 2

Cambio porcentual medio ajustado por MCO (EE) desde el valor basal hasta la semana 104 del volumen hepático (múltiplos de la normalidad) y recuento de plaquetas (10⁹/L) en pacientes que recibieron XENPOZYME durante 104 semanas

N – número de pacientes

Estudio ampliado con participación de pacientes adultos

Cinco pacientes adultos con ECDM que participaron en un estudio abierto con aumento de dosis, continuaron el tratamiento en el marco de un estudio ampliado abierto y recibieron Xenpozyme durante un período de hasta más de 7 años.

Durante el estudio, en los pacientes adultos se observó una mejora sostenida en el % del DLco predicho, en los volúmenes de bazo e hígado y en el recuento de plaquetas en comparación con los valores basales (ver tabla 3).

Tabla 3

Cambio porcentual medio (CPM) de los parámetros de eficacia desde el valor basal hasta el mes 78

N – número de pacientes

Niños

El estudio ASCEND-Peds (ensayo clínico de Fase 1/2) fue un estudio abierto, multicéntrico, con administración repetida para evaluar la seguridad y tolerabilidad del medicamento XENPOZYME durante 64 semanas en niños (menores de 18 años) con deficiencia de saposina (tipos A/B y B). Además, en la semana 52 se evaluaron puntos finales exploratorios de eficacia relacionados con organomegalia, función pulmonar y hepática, así como crecimiento lineal.

En total, se administró XENPOZYME a 20 pacientes (4 niños de 12 a < 18 años, 9 niños de 6 a < 12 años y 7 niños menores de 6 años) mediante un régimen de escalonamiento de la dosis desde 0,03 mg/kg hasta la dosis objetivo de 3 mg/kg. El tratamiento se administró como infusión intravenosa una vez cada 2 semanas durante un período de hasta 64 semanas. Los pacientes incluidos en el estudio tenían un volumen de bazo ≥ 5 veces superior al normal, medido mediante RM. Los pacientes se distribuyeron en grupos de edad entre 1,5 y 17,5 años, con representación equilibrada de ambos sexos. La edad media (DE) al diagnóstico de deficiencia de saposina fue de 2,5 (2,5) años. En el momento basal, se observaron manifestaciones neurológicas en 8 de los 20 pacientes pediátricos (40 %), lo que correspondía al diagnóstico clínico de deficiencia de saposina tipo A/B. En los otros 12 pacientes, el diagnóstico clínico correspondía a deficiencia de saposina tipo B.

El tratamiento con XENPOZYME condujo a mejoras en el cambio porcentual medio en el DLco % predicho, en los volúmenes de bazo y hígado, en el recuento de plaquetas y en el progreso del crecimiento lineal (medido mediante la puntuación Z de talla) en la semana 52 en comparación con el valor basal (véase la tabla 4).

Tabla 4

Cambio porcentual medio ajustado por MCO (DE) o cambio (DE) desde el valor basal hasta la semana 52 (todas las edades) en los parámetros de eficacia

* La DLco se evaluó en 9 niños de 5 años o más que pudieron realizar la prueba; el cambio en el valor del puntaje Z de talla se evaluó en 19 niños.

Además, los niveles plasmáticos promedio ajustados por MCO de ceramida y lisosfingomielina antes de la infusión disminuyeron en un 57 % (EE: 5,1) y en un 87,2 % (EE: 1,3), respectivamente, en comparación con los niveles basales tras 52 semanas de tratamiento.

El efecto del medicamento XENPOZYME sobre el volumen del bazo y del hígado, el recuento de plaquetas y el puntaje Z de talla se observó en todos los grupos de edad infantil incluidos en el estudio.

Estudio ampliado con participación de pacientes pediátricos

Veinte pacientes pediátricos que participaron en el estudio ASCEND-Peds continuaron el tratamiento en el marco de un estudio ampliado abierto y recibieron XENPOZYME durante un período de hasta más de 5 años.

En los niños se observó una mejora sostenida en los parámetros de eficacia (% predicho de DLco, volumen del bazo y del hígado, recuento de plaquetas, puntajes Z de talla y edad ósea) durante todo el estudio hasta el mes 48 (véase la tabla 5).

Tabla 5

Cambio porcentual medio o cambio (EE) desde el valor basal hasta el mes 48 (todos los grupos de edad) en los parámetros de eficacia

N – número de pacientes.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios sobre la utilización del medicamento Xenpozyme en una o varias subpoblaciones pediátricas en el tratamiento del déficit de la esfingomielinasa ácida (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre la utilización en población pediátrica).

Farmacocinética.

La farmacocinética (FK) de la olipudasa alfa se evaluó en 49 pacientes adultos con deficiencia de esfingomielinasa ácida (DEA) que participaron en todos los estudios clínicos con administración única o múltiple. Tras una dosis de 3 mg/kg administrada una vez cada 2 semanas, los valores medios (porcentaje del coeficiente de variación, CV%) de la concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva de la concentración en función del tiempo durante el intervalo de dosificación (AUC0-τ) en estado de equilibrio fueron de 30,2 μg/ml (17 %) y 607 μg·h/ml (20 %), respectivamente.

Absorción

No existe absorción, ya que Xenpozyme se administra por vía intravenosa.

Distribución

El volumen de distribución medio estimado (CV%) de la olipudasa alfa es de 13,1 l (18 %).

Metabolismo

La olipudasa alfa es una enzima recombinante humana y se espera que se elimine mediante degradación proteolítica a péptidos pequeños y aminoácidos.

Eliminación

El aclaramiento medio (CV%) de la olipudasa alfa es de 0,331 l/h (22 %). El período medio de semivida terminal (t1/2) oscila entre 31,9 y 37,6 horas.

Linealidad/no linealidad

La olipudasa alfa presentó farmacocinética lineal en el rango de dosis de 0,03 a 3 mg/kg. Tras la administración del régimen de aumento de dosis desde 0,1 mg/kg hasta la dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez cada 2 semanas, se observó una acumulación mínima de olipudasa alfa en plasma.

Categorías especiales de pacientes

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la olipudasa alfa según el sexo.

El análisis farmacocinético poblacional demostró que la exposición en sujetos de raza mongoloide (n = 2) y en pacientes de otras razas (n = 2) se encontraba dentro de los rangos de exposición observados en pacientes de raza caucásica.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El análisis farmacocinético poblacional no mostró diferencias en la exposición en pacientes de edad avanzada (solo se incluyeron 2 pacientes con edades comprendidas entre 65 y 75 años en los estudios clínicos con el medicamento Xenpozyme).

Pacientes pediátricos

La FK de la olipudasa alfa se evaluó en 20 pacientes pediátricos, incluyendo 4 niños de 12 a < 18 años, 9 niños de 6 a < 12 años y 7 niños menores de 6 años (tabla 6). La exposición a la olipudasa alfa fue menor en la población pediátrica en comparación con los pacientes adultos. Sin embargo, estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Tabla 6

Valores medios (CV%) de los parámetros farmacocinéticos de la olipudasa alfa tras la administración de 3 mg/kg cada 2 semanas en niños de 12 a < 18 años, niños de 6 a < 12 años y niños menores de 6 años con DEA.

La estadística descriptiva es una evaluación posterior de la exposición en estado de equilibrio mediante el análisis farmacocinético poblacional.

AUC0-τ – área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo durante el intervalo de dosificación; Cmax – concentración máxima en plasma; n – número total de pacientes.

Alteración de la función hepática

Se prevé que olipudasa alfa, una proteína recombinante, se elimine mediante degradación proteolítica. Por lo tanto, se espera que la alteración de la función hepática no influya en la farmacocinética de la olipudasa alfa.

Alteración de la función renal

Cuatro pacientes (11,1 %) con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina entre 60 y < 90 ml/min) fueron incluidos en el estudio ASCEND. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olipudasa alfa en pacientes con alteración renal leve. No se conoce el impacto de una alteración renal moderada o grave sobre la farmacocinética de olipudasa alfa. Se espera que olipudasa alfa no se elimine por vía renal. Por lo tanto, se prevé que la alteración de la función renal no influya en su farmacocinética.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no mostraron riesgos especiales para el ser humano, basándose en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única y toxicidad de dosis múltiples realizados en animales de tipo salvaje (ratones, ratas, conejos, perros y monos) con dosis que superaban en 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH). No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico ni carcinogénico de olipudasa alfa.

En ratones con nulificación génica de la esfingomielinasa ácida (ASMKO) (modelo de enfermedad para la EDCM), se observó mortalidad tras la administración intravenosa en bolo de dosis únicas de olipudasa alfa que superaban ≥ 3,3 veces la DMRH. Sin embargo, los estudios con administración repetida demostraron que la administración de olipudasa alfa según un esquema de escalonamiento de dosis no provocó muertes relacionadas con el fármaco y redujo la gravedad de otros signos de toxicidad hasta la dosis más alta evaluada, que era 10 veces superior a la DMRH.

Se observó una mayor frecuencia de exencefalia en ratonas preñadas tras la administración diaria de olipudasa alfa, con niveles de exposición inferiores a los observados en humanos con la dosis terapéutica de mantenimiento recomendada y frecuencia de administración. Esta frecuencia fue ligeramente superior a los datos históricos de control. La relevancia de esta observación para el ser humano es desconocida. La administración diaria intravenosa de olipudasa alfa a conejas preñadas no provocó malformaciones ni alteraciones fetales a niveles de exposición considerablemente superiores a los observados en humanos con la dosis terapéutica de mantenimiento recomendada y frecuencia de administración.

En ratones a los que se administró 3 mg/kg de olipudasa alfa el día 7 tras el parto, se detectó olipudasa alfa en la leche materna dos días después de la administración.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Xenpozyme se utiliza como terapia de reemplazo enzimático en niños y adultos para el tratamiento de las manifestaciones del déficit de ácida esfingomielinasa (DAE) tipo A/B o B, que no afectan al sistema nervioso central (SNC).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) a la olipudasa alfa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición», «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas. Dado que la olipudasa alfa es una proteína recombinante humana, no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450.

Características de uso.

Seguimiento

Para facilitar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar en la documentación del paciente información completa sobre el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Ausencia de paso a través de la barrera hematoencefálica

Se espera que Xenpozyme no atraviese la barrera hematoencefálica ni modifique la manifestación de la enfermedad en el sistema nervioso central (SNC).

Reacciones de infusión (RI)

En estudios clínicos, las RI se observaron en aproximadamente el 58 % de los pacientes que recibieron Xenpozyme. Estas RI incluyeron reacciones de hipersensibilidad y reacciones de fase aguda (ver sección «Reacciones adversas»). Las RI más frecuentes fueron cefalea, urticaria, pirexia, náuseas y vómitos (ver sección «Reacciones adversas»). Las RI generalmente ocurrieron desde el inicio de la infusión hasta las 24 horas posteriores a su finalización.

Hipersensibilidad/Anafilaxia

Se han observado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibieron Xenpozyme, incluyendo anafilaxia (ver sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, las reacciones de hipersensibilidad se observaron en 7 (17,5 %) pacientes adultos y en 9 (45 %) niños, incluyendo un niño con anafilaxia.

Manejo de los pacientes

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante la infusión y durante un período adecuado después de la infusión, según la evaluación clínica. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas potenciales de hipersensibilidad/anafilaxia y deben recibir instrucciones para que busquen atención médica inmediata si aparecen tales síntomas. El manejo de los pacientes con RI debe basarse en la gravedad de los signos y síntomas, y puede incluir la suspensión temporal de la infusión del medicamento Xenpozyme, la reducción de la velocidad de infusión y/o el tratamiento médico adecuado.

Si se desarrolla una hipersensibilidad grave o anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Xenpozyme y comenzar el tratamiento médico adecuado. A un paciente que desarrolló anafilaxia durante un estudio clínico se le administró un régimen individualizado de desensibilización que permitió continuar con el tratamiento prolongado con Xenpozyme a la dosis de mantenimiento recomendada. El médico prescriptor debe evaluar los riesgos y beneficios de reiniciar el tratamiento con Xenpozyme tras una anafilaxia o una reacción grave de hipersensibilidad. Si se considera la posibilidad de reiniciar el tratamiento con Xenpozyme tras una anafilaxia, el médico prescriptor debe contactar al representante local de Sanofi para obtener asesoramiento sobre el reinicio del tratamiento. Al reiniciar el tratamiento con Xenpozyme, se debe actuar con extrema precaución y garantizar la disponibilidad de medidas de reanimación adecuadas.

En caso de RI leves o moderadas, puede reducirse la velocidad de infusión o suspenderse temporalmente, prolongar la duración de cada etapa de la infusión individualizada y/o reducir la dosis del medicamento Xenpozyme. Si el paciente requiere una reducción de dosis, el aumento posterior debe realizarse siguiendo el esquema de aumento de dosis descrito en la tabla 7 y la tabla 8 para adultos y niños, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Se puede administrar previamente al paciente antihistamínicos, antipiréticos y/o glucocorticoides para prevenir o reducir las reacciones alérgicas.

Inmunogenicidad

Durante los estudios clínicos en pacientes adultos y niños, se informó sobre la detección de anticuerpos contra el medicamento (ACM) generados durante el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Las RI y las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir independientemente de la aparición de ACM. La mayoría de las RI y reacciones de hipersensibilidad fueron leves o moderadas y respondieron al tratamiento con métodos clínicos estándar.

Puede considerarse la conveniencia de realizar pruebas de ACM IgE en pacientes con reacciones graves de hipersensibilidad a la olipudasa alfa.

Aunque en los estudios clínicos no se han notificado casos de pérdida de eficacia, puede considerarse la conveniencia de realizar pruebas de ACM IgE en caso de pérdida de respuesta al tratamiento.

Aumento transitorio de transaminasas

Durante la fase de aumento de dosis de Xenpozyme en estudios clínicos, se notificaron aumentos transitorios de transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST]) dentro de las 24-48 horas posteriores a las infusiones (ver sección «Reacciones adversas»). Durante la siguiente infusión programada, estos niveles elevados de transaminasas generalmente regresaron a los niveles observados antes de la infusión de Xenpozyme.

Los niveles de transaminasas (ALT y AST) deben determinarse durante el mes previo al inicio del tratamiento con Xenpozyme (ver sección «Posología y forma de administración»). Durante la fase de aumento de dosis o al reanudar el tratamiento tras omitir dosis, los niveles de transaminasas deben determinarse dentro de las 72 horas previas a la siguiente infusión programada de Xenpozyme. Si el nivel basal de transaminasas o el nivel previo a la infusión supera más de 2 veces el valor de referencia superior (VRS) durante el aumento de dosis, se deben realizar mediciones adicionales de transaminasas dentro de las 72 horas posteriores al final de la infusión. Si los niveles de transaminasas previos a la infusión superan el nivel basal y también superan más de 2 veces el VRS, puede ajustarse la dosis de Xenpozyme (repetir la dosis anterior o reducirla) o suspender temporalmente el tratamiento, según el grado de elevación de las transaminasas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento recomendada, la determinación de los niveles de transaminasas puede realizarse como parte del seguimiento clínico rutinario de pacientes con ECD.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene 3,02 mg de sodio por vial, lo que equivale al 0,15 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos y ≤ 0,38 % de la ingesta diaria máxima permitida de sodio para niños menores de 16 años.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 14 días después de la última dosis, si se interrumpe el tratamiento con Xenpozyme.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de olipudasa alfa en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). No se recomienda el uso de Xenpozyme durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio potencial para la madre supere los riesgos potenciales, incluyendo para el feto.

Lactancia

No existe información sobre la excreción de olipudasa alfa en la leche materna humana. Se ha detectado olipudasa alfa en la leche de ratones durante la lactancia (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Xenpozyme, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de olipudasa alfa sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los estudios en animales no indican un efecto negativo directo o indirecto sobre la fertilidad (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Dado que en estudios clínicos se han notificado casos de hipotensión arterial, Xenpozyme puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Xenpozyme debe realizarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo B (EPNB) u otros trastornos hereditarios del metabolismo. La infusión del medicamento Xenpozyme solo debe ser administrada por un profesional sanitario que tenga acceso a los recursos médicos y dispositivos de soporte vital necesarios para tratar posibles reacciones graves, tales como reacciones sistémicas de hipersensibilidad severa.

Dosificación

El rápido metabolismo de la esfingomielina acumulada por la olipudasa alfa genera productos de degradación proinflamatorios que pueden provocar reacciones relacionadas con la infusión y/o un aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas. Un esquema de aumento progresivo de la dosis puede minimizar la mayoría de estos efectos adversos (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

La dosis del medicamento Xenpozyme se basa en el peso corporal real para pacientes con un índice de masa corporal (IMC) ≤ 30, o en el peso corporal óptimo para pacientes con IMC > 30 (ver más adelante «Pacientes con IMC > 30»).

Pacientes adultos

Fase de aumento de la dosis

La dosis inicial recomendada del medicamento Xenpozyme es de 0,1 mg/kg* para pacientes adultos (se ofrecen instrucciones adicionales en el apartado relativo a dosis olvidadas). Posteriormente, la dosis debe aumentarse según el esquema indicado en la tabla 7.

Tabla 7

Esquema de aumento de la dosis para pacientes adultos

* Se utiliza la masa corporal real para pacientes con IMC ≤ 30. Para pacientes con IMC > 30, se utiliza la masa corporal óptima, como se describe a continuación.

Fase de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento del medicamento XENPOZYME es de 3 mg/kg* cada 2 semanas.

* Se utiliza la masa corporal real para pacientes con IMC ≤ 30. Para pacientes con IMC > 30, se utiliza la masa corporal óptima, como se describe a continuación.

Niños

Fase de aumento de la dosis

La dosis inicial recomendada del medicamento XENPOZYME es de 0,03 mg/kg* para pacientes pediátricos, y posteriormente la dosis debe aumentarse según el esquema presentado en la tabla 8.

Tabla 8

Esquema de aumento de la dosis en pacientes pediátricos

* La masa corporal real se utiliza para pacientes con IMC ≤ 30. Para pacientes con IMC > 30, se utiliza la masa corporal óptima, como se describe a continuación.

Fase de mantenimiento

La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento XENPOZYME es de 3 mg/kg* cada 2 semanas.

* La masa corporal real se utiliza para pacientes con IMC ≤ 30. Para pacientes con IMC > 30, se utiliza la masa corporal óptima, como se describe a continuación.

Pacientes con IMC > 30

El valor de masa corporal utilizado para calcular la dosis del medicamento XENPOZYME en adultos y niños con índice de masa corporal (IMC) > 30 se determina mediante el método descrito a continuación (para las fases de incremento de dosis y mantenimiento).

Masa corporal (kg) utilizada para el cálculo de la dosis = 30 × (altura real en metros)².

Ejemplo:

Para un paciente con:

IMC 38

masa corporal 110 kg

altura 1,7 m.

La dosis que debe administrarse se calcula utilizando el valor de masa corporal de 30 × 1,7² = 86,7 kg.

Dosis omitidas

Una dosis se considera omitida si no se administra dentro de los 3 días siguientes a la fecha programada. Si se omite una dosis del medicamento XENPOZYME, se debe administrar la siguiente dosis lo antes posible, como se describe a continuación. Posteriormente, el medicamento debe administrarse cada 2 semanas a partir de la fecha de la última administración.

Durante la fase de incremento de dosis

• Si se omite 1 infusión, se debe administrar la última dosis tolerada antes de reanudar el incremento de dosis según el esquema para adultos (tabla 7) o para niños (tabla 8).
• Si se omiten 2 infusiones consecutivas, se debe administrar una dosis un nivel por debajo de la última dosis tolerada (utilizando una dosis mínima de 0,3 mg/kg) antes de reanudar el incremento de dosis según la tabla 7 o la tabla 8.
• Si se omiten 3 infusiones consecutivas o más, el incremento de dosis debe reanudarse desde el nivel de 0,3 mg/kg según la tabla 7 o la tabla 8.

Durante la siguiente infusión programada tras una dosis omitida, si la dosis que se va a administrar es de 0,3 o 0,6 mg/kg, dicha dosis debe administrarse dos veces según la tabla 7 y la tabla 8.

Durante la dosis de mantenimiento

• Si se omite 1 infusión de mantenimiento, se debe administrar la dosis de mantenimiento y ajustar adecuadamente el calendario de tratamiento.
• Si se omiten 2 infusiones de mantenimiento consecutivas, se debe administrar 1 dosis inferior a la dosis de mantenimiento (es decir, 2 mg/kg). Posteriormente, en las siguientes infusiones, se debe administrar la dosis de mantenimiento (3 mg/kg) cada 2 semanas.
• Si se omiten 3 infusiones de mantenimiento consecutivas o más, el incremento de dosis debe reanudarse desde el nivel de 0,3 mg/kg según la tabla 7 o la tabla 8.

Monitorización de los niveles de transaminasas

Los niveles de transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]) deben determinarse antes del inicio del tratamiento y controlarse en cada etapa del incremento de dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»). Si los niveles de transaminasas antes de la infusión superan el valor basal y también superan más de 2 veces el límite superior normal (LSN), puede ajustarse la dosis del medicamento XENPOZYME (repetir la dosis anterior o reducirla) o suspender temporalmente el tratamiento, dependiendo del grado de elevación de las transaminasas. Si el paciente requiere un ajuste de dosis o suspensión del tratamiento, la reanudación del tratamiento debe realizarse según el esquema de incremento de dosis descrito en la tabla 7 y la tabla 8 para adultos y niños, respectivamente, y de acuerdo con las recomendaciones sobre dosis omitidas (véase la sección de información sobre dosis omitidas).

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento XENPOZYME está indicado únicamente para administración intravenosa. Los viales están destinados solo para uso único. Las infusiones deben administrarse progresivamente, preferiblemente mediante una bomba de infusión.

Instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración

Preparación de la solución dosificada

El polvo para concentrado para solución para infusión debe reconstituirse con agua estéril para inyección, diluirse con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) y administrarse mediante infusión intravenosa.

Los pasos de reconstitución y dilución deben realizarse en condiciones asépticas. En ningún momento durante la preparación de la solución para infusión deben utilizarse dispositivos de filtración. Debe evitarse la formación de espuma durante los pasos de reconstitución y dilución.

1. Determinar el número de viales que deben reconstituirse según el peso corporal del paciente y la dosis prescrita.

Peso del paciente (kg) × dosis (mg/kg) = dosis para el paciente (en mg). La dosis para el paciente (en mg), dividida por 20 mg/vial = número de viales a reconstituir. Si el número de viales incluye una fracción, debe redondearse al siguiente número entero.

1. Sacar del refrigerador el número necesario de viales y dejarlos a temperatura ambiente aproximadamente 20-30 minutos.
2. Reconstituir cada vial añadiendo 5,1 ml de agua estéril para inyección al vial, utilizando una técnica de adición lenta gota a gota por la pared interna del vial.
3. Invertir suavemente y agitar el vial. Cada vial contendrá una solución transparente e incolora de 4 mg/ml.
4. Examinar visualmente la solución reconstituida en los viales en busca de partículas sólidas y coloración. La solución de XENPOZYME debe ser transparente e incolora. No deben utilizarse viales que contengan partículas opacas o cambios de color.
5. Aspirar el volumen de solución reconstituida correspondiente a la dosis prescrita desde el número adecuado de viales y diluir con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) en una jeringa o bolsa de infusión, según el volumen de infusión (véase la tabla 9 para el volumen total recomendado de infusión según la edad y/o el peso del paciente).

Tabla 9

Volúmenes recomendados de infusión

• Para volúmenes de infusión finales variables según el peso corporal en niños (ver tabla 9):
  • Preparar una solución para infusión de 0,1 mg/ml, extrayendo 0,25 ml (1 mg) de la solución reconstituida preparada en el paso 3 y 9,75 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, en una jeringa vacía de 10 ml.
  • Calcular el volumen (ml) necesario para obtener la dosis requerida para el paciente (mg).

Ejemplo: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

• Instrucciones de dilución para un volumen total entre ≥ 5 ml y ≤ 20 ml utilizando una jeringa.

  • Introducir lentamente el volumen necesario de la solución reconstituida por la pared interna de una jeringa vacía.
  • Añadir lentamente una cantidad suficiente de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección hasta alcanzar el volumen total deseado de la infusión (evitando la formación de espuma dentro de la jeringa).

• Instrucciones de dilución para un volumen total ≥ 50 ml utilizando una bolsa de infusión.

  • Bolsa de infusión vacía:
    • Introducir lentamente el volumen necesario de la solución reconstituida, preparada en el paso 3, en una bolsa de infusión estéril del tamaño adecuado.
    • Añadir lentamente una cantidad suficiente de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección hasta alcanzar el volumen total deseado de la infusión (evitando la formación de espuma dentro de la bolsa).
  • Bolsa de infusión previamente llenada:
    • Extraer de la bolsa de infusión previamente llenada con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, un volumen equivalente de solución salina, de modo que se obtenga el volumen final indicado en la tabla 9.
    • Añadir lentamente el volumen necesario de la solución reconstituida, preparada en el paso 3, a la bolsa de infusión (evitando la formación de espuma dentro de la bolsa).
      1. Agitar suavemente la jeringa o la bolsa de infusión para mezclar. No agitar enérgicamente. Debido a que se trata de una solución proteica, tras la dilución puede aparecer ocasionalmente una ligera floculación (descrita como finas fibras semitransparentes).
      2. Durante la administración, la solución diluida debe filtrarse mediante un filtro en línea de baja unión proteica de 0,2 μm.
      3. Tras finalizar la infusión, la línea de infusión debe lavarse con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, utilizando la misma velocidad de infusión empleada en la última fase de la infusión.

Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o residuos derivados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Tras la reconstitución y dilución, la solución se administra mediante infusión intravenosa. La velocidad de infusión debe aumentarse progresivamente durante la infusión, únicamente en ausencia de reacciones relacionadas con la infusión (las recomendaciones en caso de aparición de reacciones por infusión se describen en la sección «Precauciones de uso»). La velocidad de infusión y la duración de la infusión (+/- 5 minutos) para cada fase de la infusión se detallan en la tabla 10 y la tabla 11.

Tabla 10

Velocidad de infusión y duración de la infusión para pacientes adultos

N/D – no aplicable.

Tabla 11

Velocidad de infusión y duración de la infusión para pacientes pediátricos

N/D – no aplicable.

Durante la infusión, se deben controlar los signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (IR), tales como cefalea, urticaria, fiebre, náuseas y vómitos, así como otros signos o síntomas de hipersensibilidad. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, la infusión puede ralentizarse, suspenderse temporalmente o interrumpirse definitivamente, y, si es necesario, debe iniciarse el tratamiento médico adecuado.

En caso de hipersensibilidad grave y/o reacción anafiláctica, el tratamiento con el medicamento Xenpozyme debe interrumpirse inmediatamente (ver sección «Instrucciones de uso»).

Al finalizar la infusión (tan pronto como la jeringa o bolsa de infusión se vacíe), la línea de infusión debe lavarse con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, utilizando la misma velocidad de infusión empleada en la última parte de la infusión.

Infusión en el hogar durante la fase de dosis de mantenimiento

La posibilidad de realizar infusiones en el hogar bajo supervisión médica puede considerarse en pacientes que reciben la dosis de mantenimiento y toleran bien las infusiones. La decisión de trasladar a los pacientes a infusiones en el hogar debe tomarse tras una evaluación del estado del paciente por parte del médico que prescribe el tratamiento, siguiendo sus recomendaciones.

Durante la administración del medicamento Xenpozyme, deben estar disponibles los recursos médicos y dispositivos de soporte vital adecuados; el personal debe estar capacitado en la prestación de atención médica de emergencia. Ante la aparición de reacciones anafilácticas u otras reacciones agudas, se debe interrumpir inmediatamente la infusión del medicamento Xenpozyme, iniciarse el tratamiento médico adecuado y solicitarse asistencia médica. Tras la aparición de reacciones graves de hipersensibilidad, las infusiones subsiguientes deben realizarse únicamente en condiciones que permitan el acceso inmediato a recursos de reanimación. La dosis y la velocidad de infusión deben mantenerse constantes durante la administración en el hogar y no deben modificarse sin la intervención del médico que prescribe el tratamiento. En caso de dosis omitidas o infusión retrasada, debe consultarse al médico que prescribe el tratamiento.

Niños.

Aplicar en niños según la información proporcionada en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Sobredosis.

No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis con el medicamento Xenpozyme. Para obtener información sobre el manejo de pacientes con reacciones adversas relacionadas con el uso del medicamento Xenpozyme, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas en pacientes que recibieron el medicamento XENPOZYME fueron extrasístoles en el contexto de cardiomiopatía en anamnesis en 1 (2,5 %) paciente adulto, así como reacción anafiláctica, urticaria, erupción cutánea, hipersensibilidad y aumento del nivel de alanina aminotransferasa en 1 (5 %) niño. La frecuencia de reacciones adversas graves relacionadas con hipersensibilidad fue mayor en niños que en pacientes adultos.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentes con el medicamento fueron cefalea (31,7 %), pirexia (25 %), urticaria (21,7 %), náuseas (20 %), vómitos (16,7 %), dolor abdominal (15 %), mialgia (11,7 %), prurito (10 %) y aumento del nivel de proteína C reactiva (10 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

Un análisis combinado de seguridad basado en los resultados de 4 estudios clínicos (estudio de tolerabilidad con participación de adultos, ASCEND, ASCEND-Peds y un estudio ampliado con participación de adultos y niños) incluyó en total a 60 pacientes (40 adultos y 20 niños), que recibieron XENPOZYME en dosis de hasta 3 mg/kg cada dos semanas.

Las reacciones adversas notificadas en el análisis combinado de los estudios clínicos se enumeran en la tabla 12 según clases de sistemas orgánicos y se presentan por categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 12

Reacciones adversas al medicamento en pacientes que recibieron XENPOZYME, según el análisis combinado de los resultados de los estudios clínicos

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de infusión (RI), incluyendo reacciones de hipersensibilidad/ reacciones anafilácticas

Las RI se registraron en el 55 % de los pacientes adultos y en el 65 % de los niños. Los síntomas más frecuentes de RI en pacientes adultos fueron cefalea (22,5 %), náuseas (15 %), urticaria (12,5 %), artralgia (10 %), mialgia (10 %), fiebre (10 %), prurito (7,5 %), vómitos (7,5 %) y dolor abdominal (7,5 %). Los síntomas más frecuentes de RI en niños fueron fiebre (40 %), urticaria (35 %), vómitos (30 %), cefalea (20 %), náuseas (20 %) y erupción cutánea (15 %). Las RI generalmente ocurrieron entre el inicio de la infusión y las 24 horas posteriores a la finalización de la infusión.

En estudios clínicos, las RI relacionadas con hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, se observaron en el 26,7 % de los pacientes, en el 17,5 % de los pacientes adultos y en el 45 % de los niños. Los síntomas más frecuentes de RI relacionados con hipersensibilidad fueron urticaria (20 %), prurito (6,7 %), eritema (6,7 %) y erupción cutánea (5 %).

En un niño que participó en estudios clínicos se desarrolló una reacción anafiláctica grave. Además, independientemente del programa de estudio clínico, en un niño de 16 meses con deficiencia de esfingomielina tipo A que recibía XENPOZYME, se observaron dos reacciones anafilácticas. En ambos pacientes se detectaron anticuerpos IgE contra olipudasa alfa.

En 2 pacientes adultos y 3 niños, los síntomas de RI se asociaron con cambios en los parámetros de laboratorio (especialmente proteína C reactiva y ferritina), lo que indica una reacción de fase aguda.

Aumento de los niveles de transaminasas

Un aumento transitorio de los niveles de transaminasas (ALT o AST) durante las 24-48 horas posteriores a la infusión se observó en algunos pacientes que recibieron XENPOZYME durante la fase de incremento de la dosis en estudios clínicos. Los niveles elevados de transaminasas generalmente regresaron a los valores previos a la infusión antes de la siguiente infusión programada.

En general, tras 52 semanas de tratamiento con XENPOZYME, el nivel medio de ALT disminuyó un 45,9 % y el nivel medio de AST disminuyó un 40,2 % en comparación con los niveles basales. En cuanto a los pacientes adultos, en los 16 pacientes con niveles basales elevados de ALT, el nivel de ALT se normalizó, y en 10 de los 12 pacientes con niveles basales elevados de AST, el nivel de AST se normalizó.

Inmunogenicidad

En general, se desarrollaron anticuerpos contra el medicamento (ACM) durante el tratamiento en 16 de 40 (40 %) pacientes adultos y en 13 de 20 (65 %) niños que recibieron XENPOZYME. La mediana del tiempo desde la primera infusión de XENPOZYME hasta la seroconversión fue de aproximadamente 33 semanas en adultos y 10 semanas en niños. La mayoría de los pacientes ACM-positivos (11 de 16 adultos y 8 de 13 niños) tuvieron una respuesta de ACM baja (≤ 400) o regresaron a un estado ACM-negativo. En cuatro de los 16 pacientes adultos ACM-positivos y en cinco de los 13 niños ACM-positivos se detectaron anticuerpos neutralizantes (AN), que inhibieron la actividad de la olipudasa alfa. En seis pacientes, los AN se observaron en un único momento, y en tres pacientes la respuesta fue intermitente. En un niño, el tratamiento intensificó la respuesta ACM. En un niño se desarrolló una reacción anafiláctica y se detectaron ACM IgE y ACM IgG con un título pico de 1600.

No se observó ningún efecto de los ACM sobre la farmacocinética y la eficacia de XENPOZYME en pacientes adultos y niños. Se observó un mayor porcentaje de pacientes con RI (incluyendo reacciones de hipersensibilidad) durante el tratamiento entre aquellos que desarrollaron ACM en comparación con aquellos que no los desarrollaron (75,9 % frente a 41,9 %).

Niños

Excepto por una mayor frecuencia de RI relacionadas con hipersensibilidad en niños en comparación con adultos, el perfil de seguridad de XENPOZYME en niños y adultos fue similar.

Uso a largo plazo

En general, la naturaleza de los eventos adversos en pacientes adultos y niños con uso prolongado fue coherente con la observada durante el primer año de tratamiento.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez.

Frascos no abiertos

60 meses.

Medicamento reconstituido

Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, se ha demostrado estabilidad química, física y microbiológica durante un período de hasta 24 horas a una temperatura de 2-8 °C o 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente para dilución, la responsabilidad del tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de la dilución recae en el usuario, y generalmente no debe exceder de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

Medicamento diluido

Tras la dilución con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, se ha demostrado estabilidad química, física y microbiológica para soluciones entre 0,1 mg/ml y 3,5 mg/ml durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C y hasta 12 horas (incluyendo el tiempo de infusión) a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente tras la dilución, la responsabilidad del tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso recae en el usuario, y generalmente no debe exceder de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, seguidas de 12 horas (incluyendo el tiempo de infusión) a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera (a una temperatura de 2-8 °C). Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidad.

Dado que no existen estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

Nº 1: 20 mg de polvo para concentrado para solución para infusión en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Genzyme Ireland Limited.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

Titular del registro.

Sanofi B.V.

Ubicación del titular y/o representante del titular.

Paasheuvelweg 25, 1105 BP Ámsterdam, Países Bajos.