Xenpozyme

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XENPOZYME® (XENPOZYME®)

Composizione:

Principio attivo: olipudasi alfa (olipudase alfa);

1 flaconcino contiene 20 mg di olipudasi alfa;

dopo ricostituzione, 1 ml contiene 4 mg di olipudasi alfa;

Eccipienti: sodio diidrogenofosfato, monoidrato; sodio idrogenofosfato, eptaidrato; saccarosio; L-metionina.

Forma farmaceutica. Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Enzimi. Codice ATC A16AB25.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Olipudase alfa è una sfingomielinasi acida ricombinante umana che riduce l'accumulo di sfingomielina (SM) negli organi dei pazienti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD).

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia del medicinale Xenpozyme è stata studiata in 3 studi clinici (lo studio ASCEND su pazienti adulti, lo studio ASCEND-Peds su bambini e uno studio esteso su pazienti adulti e bambini), per un totale di 61 pazienti con ASMD.

Studio clinico su pazienti adulti

Lo studio ASCEND è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase II/III, con somministrazione ripetuta a pazienti adulti con ASMD di tipo A/B e B. In totale, 36 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Xenpozyme o placebo. Il trattamento è stato somministrato in entrambi i gruppi mediante infusione endovenosa una volta ogni 2 settimane. Nei pazienti trattati con Xenpozyme, la dose è stata titolata da 0,1 mg/kg fino alla dose target di 3 mg/kg. Lo studio è stato suddiviso in due periodi consecutivi: un periodo randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di analisi primaria (PAP), della durata fino alla 52ª settimana, seguito da un periodo di proseguimento del trattamento (PPT) della durata fino a 4 anni.

I pazienti randomizzati al gruppo placebo nel PAP sono passati al trattamento attivo nel PPT, raggiungendo la dose target di 3 mg/kg, mentre i pazienti inizialmente assegnati al gruppo Xenpozyme hanno proseguito il trattamento.

I pazienti inclusi nello studio presentavano una diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLco) ≤ 70% del valore normale previsto, un volume della milza ≥ 6 volte superiore alla norma, misurato mediante risonanza magnetica (RM), e un punteggio splenomegalia ≥ 5. In generale, le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti all'inizio dello studio erano simili nei due gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 30 anni (intervallo 18–66 anni). L'età media (deviazione standard, DS) alla diagnosi di ASMD era di 18 (18,4) anni. All'inizio dello studio, manifestazioni neurologiche erano presenti in 9 su 36 pazienti adulti (25%), corrispondenti alla diagnosi clinico di ASMD di tipo A/B. Negli altri 27 pazienti, la diagnosi clinica corrispondeva all'ASMD di tipo B.

Questo studio aveva due endpoint primari di efficacia distinti: la variazione percentuale dal basale alla 52ª settimana del valore di DLco (in % del valore previsto) e del volume della milza (multipli della norma), misurato mediante RM.

Gli endpoint secondari di efficacia includevano la variazione percentuale del volume del fegato (multipli della norma) e del conteggio delle piastrine dal basale alla 52ª settimana. Sono stati inoltre valutati parametri farmacodinamici (livelli di ceramide e lisosfingomielina (forma deacilata dello SM)).

Un miglioramento significativo della variazione media percentuale (%) del DLco previsto (p = 0,0004) e del volume della milza (p < 0,0001), nonché del volume medio del fegato (p < 0,0001) e del conteggio delle piastrine (p = 0,0185) è stato osservato nel gruppo trattato con Xenpozyme rispetto al gruppo placebo durante il periodo di 52 settimane di analisi primaria. Un miglioramento statisticamente significativo della variazione media percentuale (%) del DLco previsto, del volume della milza, del volume del fegato e del conteggio delle piastrine è stato osservato già alla 26ª settimana di trattamento, al primo tempo di valutazione dell'endpoint dopo l'amministrazione della dose.

I risultati del PAP alla 52ª settimana sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Valori medi (DS) degli endpoint di efficacia al basale e variazione percentuale media (VM) secondo il metodo dei minimi quadrati (MQ) dal basale alla 52ª settimana

Indicatore	Placebo (n = 18)	Xenpozyme (n = 18)	Differenza (IC 95 %)	Valore p*
Endpoint primari
Valore medio (%) di DLco previsto al basale Cambiamento percentuale (%) del DLco previsto dal basale alla settimana 52	48,5 (10,8) 3 (3,4)	49,4 (11,0) 22 (3,3)	N/D 19 (4,8) (9,3; 28,7)	N/D 0,0004
Volume medio della milza (multipli della norma) al basale Cambiamento percentuale del volume della milza dal basale alla settimana 52	11,2 (3,8) 0,5 (2,5)	11,7 (4,9) -39,4 (2,4)	N/D -39,9 (3,5) (-47,1; -32,8)	N/D < 0,0001
Endpoint secondari
Volume medio del fegato (multipli della norma) al basale Cambiamento percentuale del volume del fegato dal basale alla settimana 52	1,6 (0,5) -1,5 (2,5)	1,4 (0,3) -28,1 (2,5)	N/D -26,6 (3,6) (-33,9; -19,3)	N/D < 0,0001
Numero medio di piastrine (109/l) al basale Cambiamento percentuale del numero di piastrine dal basale alla settimana 52	115,6 (36,3) 2,5 (4,2)	107,2 (26,9) 16,8 (4,0)	N/D +14,3 (5,8) (2,6; 26,1)	N/D 0,0185

* Significatività statistica dopo aggiustamento per multiplicità.

N/D – non applicabile.

Inoltre, la lisosfingomielina, il cui livello è marcatamente aumentato nel plasma dei pazienti con ASMD, è notevolmente diminuita, indicando una riduzione del contenuto di sfingomielina nei tessuti. La variazione percentuale media aggiustata tramite modello lineare misto (MLM) dal basale alla settimana 52 (DS) del livello di lisosfingomielina nel plasma prima dell'infusione è stata del -77,7% (3,9) nel gruppo trattato con il medicinale Xenpozyme rispetto al -5,0% (4,2) nel gruppo placebo. Il contenuto di sfingomielina nel fegato, valutato mediante analisi istopatologica, si è ridotto del 92,0% (DS 8,1) dal basale alla settimana 52 nel gruppo trattato con il medicinale Xenpozyme (rispetto a un aumento del +10,3% (DS 7,8) nel gruppo placebo).

17 su 18 pazienti precedentemente trattati con placebo e 18 su 18 pazienti precedentemente trattati con Xenpozyme per 52 settimane (analisi per protocollo, PPA) hanno iniziato o proseguito rispettivamente il trattamento con il medicinale Xenpozyme durante il periodo fino a 4 anni. L'effetto prolungato del medicinale Xenpozyme sugli endpoint di efficacia fino alla settimana 104 è riportato nelle Figure 1 e 2 e nella Tabella 2.

Fig. 1. Grafico dei valori medi aggiustati tramite modello lineare misto (MLM) (95% IC) della variazione percentuale della DLco (% previsto) dal basale alla settimana 104, popolazione mITT (modified intent-to-treat, popolazione modificata per intenzione di trattamento: pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno un'infusione, parzialmente o completamente)

Le barre verticali rappresentano l'IC al 95% per i valori medi aggiustati tramite modello lineare misto (MLM).

I valori medi aggiustati tramite modello lineare misto (MLM) e l'IC al 95% si basano su un modello misto per l'analisi di misure ripetute, utilizzando dati fino alla settimana 104.

I pazienti nel gruppo placebo/Xenpozyme hanno ricevuto placebo fino alla settimana 52, dopodiché sono passati a Xenpozyme.

Fig. 2. Grafico dei valori medi aggiustati tramite modello lineare misto (MLM) (95% IC) della variazione percentuale del volume della milza (multiplo della norma) dal basale alla settimana 104, popolazione mITT (modified intent-to-treat, popolazione modificata per intenzione di trattamento: pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno un'infusione, parzialmente o completamente)

Le barre verticali rappresentano l'IC al 95% per i valori medi aggiustati tramite modello lineare misto (MLM).

I valori medi aggiustati tramite modello lineare misto (MLM) e l'IC al 95% si basano su un modello misto per l'analisi di misure ripetute, utilizzando dati fino alla settimana 104.

I pazienti nel gruppo placebo/Xenpozyme hanno ricevuto placebo fino alla settimana 52, dopodiché sono passati a Xenpozyme.

Tabella 2

Variazione percentuale media aggiustata tramite modello lineare misto (MLM) (DS) del volume del fegato (multiplo della norma) e del conteggio delle piastrine (10⁹/L) dal basale alla settimana 104 nei pazienti trattati con Xenpozyme per 104 settimane

Indice	Gruppo con precedente trattamento con olipudasi alfa
	Settimana 52 (inizio terapia di mantenimento)	Settimana 104
N Variazione percentuale del volume epatico (SE)	17 -27,8 (2,5)	14 -33,4 (2,2)
N Variazione percentuale della conta piastrinica (SE)	18 16,6 (4,0)	13 24,9 (6,9)

N – numero di pazienti

Studio esteso con partecipazione di pazienti adulti

Cinque pazienti adulti con MPS tipo B, che avevano partecipato allo studio in aperto con aumento della dose, hanno proseguito il trattamento nello studio esteso in aperto ricevendo Xenpozyme per un periodo superiore a 7 anni.

Durante lo studio, nei pazienti adulti si è osservato un miglioramento sostenuto nei valori percentuali previsti di DLco, nei volumi di milza e fegato e nel conteggio delle piastrine rispetto ai valori basali (vedere tabella 3).

Tabella 3

Cambiamento percentuale medio (SE) dai valori basali al mese 78 per i parametri di efficacia

Indicatore	Mese 78 (N = 5)
Variazione percentuale prevista del DLco (%) (SV)	55,3 % (48,1)
Variazione percentuale del volume della milza (%) (SV)	-59,5 % (4,7)
Variazione percentuale del volume del fegato (%) (SV)	-43,7 % (16,7)
Variazione percentuale del numero di piastrine (%) (SV)	38,5 % (14,7)

N – numero di pazienti

Bambini

Lo studio ASCEND-Peds (studio clinico di Fase 1/2) è uno studio aperto, multicentrico, con somministrazione ripetuta, volto a valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco Xenpozyme per 64 settimane in bambini (età < 18 anni) con MPS II (tipi A/B e B). Inoltre, al 52° settimana sono stati valutati endpoint esplorativi di efficacia relativi all'organomegalia, alla funzionalità polmonare e epatica e alla crescita lineare.

In totale, 20 pazienti (4 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 9 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e 7 bambini di età < 6 anni) hanno ricevuto Xenpozyme con un regime di aumento della dose da 0,03 mg/kg fino alla dose target di 3 mg/kg. Il trattamento è stato somministrato come infusione endovenosa una volta ogni 2 settimane per un periodo fino a 64 settimane. I pazienti inclusi nello studio presentavano un volume della milza ≥ 5 volte superiore al normale, misurato mediante risonanza magnetica (RM). I pazienti sono stati arruolati con un'età compresa tra 1,5 e 17,5 anni, con rappresentanza equilibrata di entrambi i sessi. L'età media (DS) al momento della diagnosi di MPS II era di 2,5 (2,5) anni. Al basale, manifestazioni neurologiche erano presenti in 8 dei 20 pazienti pediatrici (40%), corrispondenti alla diagnosi clinica di MPS II di tipo A/B. Negli altri 12 pazienti, la diagnosi clinica corrispondeva a MPS II di tipo B.

Il trattamento con Xenpozyme ha determinato un miglioramento nella variazione percentuale media nei valori di DLco previsto %, nei volumi di milza e fegato, nel conteggio delle piastrine e nella crescita lineare (misurata tramite il punteggio Z dell'altezza) alla settimana 52 rispetto al basale (vedere Tabella 4).

Tabella 4

Variazione percentuale media aggiustata tramite MNL (SP) o variazione (DS) dal basale alla settimana 52 (tutte le fasce d'età) dei parametri di efficacia

Indicatore	Valore iniziale (n = 20)	Settimana 52 (n = 20)
Valore medio % del DLco predetto (DS) Cambiamento percentuale nel % del DLco predetto* IC 95%	54,8 (14,2)	71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4; 52,5
Volume medio della milza (multiplo della norma) (DS) Cambiamento percentuale del volume della milza (multiplo della norma) IC 95%	19,0 (8,8)	9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4; -45,0
Volume medio del fegato (multiplo della norma) (DS) Cambiamento percentuale del volume del fegato (multiplo della norma) IC 95%	2,7 (0,7)	1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1; -37,1
Numero medio di piastrine (109/l) (DS) Cambiamento percentuale del numero di piastrine IC 95%	137,7 (62,3)	173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9; 50,1
Valore medio dello score Z dell'altezza (DS) Cambiamento dello score Z dell'altezza* IC 95%	-2,1 (0,8)	-1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38; 0,73)

* DLco è stato valutato in 9 bambini di età ≥ 5 anni in grado di eseguire il test; la variazione del valore dello score Z dell'altezza è stata valutata in 19 bambini.

Inoltre, i livelli medi ottenuti con il metodo dei minimi quadrati (MMQ) di ceramide e lisosfingomielina nel plasma prima dell'infusione sono diminuiti rispettivamente del 57 % (SE: 5,1) e dell'87,2 % (SE: 1,3) rispetto ai livelli basali dopo 52 settimane di trattamento.

L'effetto del medicinale Xenpozyme sul volume della milza e del fegato, sul numero di piastrine e sullo score Z dell'altezza è stato osservato in tutte le fasce d'età pediatrica incluse nello studio.

Studio esteso con partecipazione di pazienti pediatrici

Venti pazienti pediatrici che avevano partecipato allo studio ASCEND-Peds hanno proseguito il trattamento nello studio esteso in aperto ricevendo Xenpozyme per un periodo fino a > 5 anni.

Nei bambini è stato osservato un miglioramento costante dei parametri di efficacia (% DLco previsto, volume della milza e del fegato, numero di piastrine, score Z dell'altezza e età ossea) fino al mese 48 dello studio (vedere tabella 5).

Tabella 5

Variazione percentuale media o variazione (SV) dal basale al mese 48 (tutte le fasce d'età) dei parametri di efficacia

Indicatore	Mese 48
N Variazione percentuale % del DLco previsto (CV)	5 60,3 (58,5)
N Variazione percentuale del volume della milza (CV)	7 -69,1 (4,1)
N Variazione percentuale del volume del fegato (CV)	7 -55,4 (11,0)
N Variazione percentuale del numero di piastrine (CV)	5 35,8 (42,4)
N Variazione del valore dello score Z dell'altezza (CV)	5 2,3 (0,8)
N Variazione dell'età ossea (mesi) (CV)	7 18,5 (19,0)

N – numero di pazienti.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso del medicinale Xenpozyme in una o più sottopopolazioni pediatriche nel trattamento della carenza di acida sfingomielinasi (si veda la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull’uso in pediatria).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica (PK) di olipudasi alfa è stata valutata in 49 pazienti adulti con DCSM che hanno partecipato a tutti gli studi clinici con somministrazione singola o multipla. Alla dose di 3 mg/kg somministrata ogni 2 settimane, i valori medi (coefficiente di variazione percentuale, CV%) della concentrazione massima (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo nell’intervallo di dosaggio (AUC0-τ) a stato stazionario sono stati rispettivamente di 30,2 µg/ml (17%) e 607 µg·ora/ml (20%).

Assorbimento

L’assorbimento è assente poiché Xenpozyme viene somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio calcolato (CV%) di olipudasi alfa è di 13,1 l (18%).

Metabolismo

Olipudasi alfa è un enzima ricombinante umano e, come previsto, viene eliminato tramite degradazione proteolitica in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

La clearance media (CV%) di olipudasi alfa è di 0,331 l/ora (22%). L’emivita terminale media (t1/2) varia da 31,9 a 37,6 ore.

Linearità/non linearità

Olipudasi alfa ha mostrato una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 0,03 a 3 mg/kg. Dopo la somministrazione di un regime di aumento della dose da 0,1 a una dose di mantenimento di 3 mg/kg ogni 2 settimane, si è osservato un accumulo minimo di olipudasi alfa nel plasma.

Categorie speciali di pazienti

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olipudasi alfa in base al sesso.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’esposizione nei soggetti di razza mongoloide (n = 2) e nei pazienti di altre razze (n = 2) rientrava negli intervalli di esposizione osservati nei pazienti di razza caucasica.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze nell’esposizione nei pazienti anziani (solo 2 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni sono stati inclusi negli studi clinici con Xenpozyme).

Bambini

La PK di olipudasi alfa è stata valutata in 20 pazienti pediatrici, inclusi 4 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 9 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e 7 bambini di età < 6 anni (tabella 6). L’esposizione a olipudasi alfa è risultata inferiore nella popolazione pediatrica rispetto ai pazienti adulti. Tuttavia, tali differenze non sono state considerate clinicamente significative.

Tabella 6

Valore medio (CV%) dei parametri di PK di olipudasi alfa dopo somministrazione di 3 mg/kg ogni 2 settimane in bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e bambini di età < 6 anni con DCSM

Grouppo di età	Età (anni)	Cmax (mcg/ml)	AUC0-τ (mcg·h/ml)
Bambini (n = 4)	da 12 a < 18	27,5 (8)	529 (7)
Bambini (n = 9)	da 6 a < 12	24,0 (10)	450 (15)
Bambini (n = 7)	< 6	22,8 (8)	403 (11)

La statistica descrittiva è una valutazione post hoc dell'esposizione allo steady-state mediante analisi farmacocinetica di popolazione.

AUC0-τ – area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo durante l'intervallo di dosaggio; Cmax – concentrazione massima nel plasma; n – numero totale di pazienti.

Alterazioni epatiche

L'olipudasi alfa è una proteina ricombinante e si prevede che venga eliminata tramite degradazione proteolitica. Pertanto, si prevede che le alterazioni della funzione epatica non influiscano sulla farmacocinetica dell'olipudasi alfa.

Alterazioni renali

Quattro pazienti (11,1%) con lieve compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e < 90 ml/min) sono stati inclusi nello studio ASCEND. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'olipudasi alfa nei pazienti con lieve compromissione renale. L'impatto di un danno renale moderato o grave sulla farmacocinetica dell'olipudasi alfa non è noto. Si prevede che l'olipudasi alfa non venga escreta dai reni. Pertanto, si prevede che le alterazioni della funzione renale non influiscano sulla farmacocinetica dell'olipudasi alfa.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo sulla base degli studi di sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola e tossicità da dosi ripetute condotti su animali selvatici (topi, ratti, conigli, cani e scimmie) a dosi 10 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo (DMRU). Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno e cancerogeno dell'olipudasi alfa.

Nei topi con knock-out della sfingomielinasi acida (ASMKO) (modello della malattia per la SMD) si è osservata mortalità dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi singole di olipudasi alfa pari o superiori a 3,3 volte la DMRU. Tuttavia, gli studi con somministrazione ripetuta hanno dimostrato che l'amministrazione di olipudasi alfa secondo uno schema di aumento graduale della dose non ha causato mortalità correlata al farmaco e ha ridotto la gravità di altri segni di tossicità fino alla dose più alta testata, pari a 10 volte la DMRU.

Un aumento dell'incidenza di esencefalia è stato osservato in femmine di topo gravide a cui veniva somministrata olipudasi alfa quotidianamente, con un'esposizione inferiore all'esposizione umana alla dose terapeutica di mantenimento raccomandata e alla frequenza di somministrazione. Tale incidenza era leggermente superiore ai dati storici di controllo. L'importanza di questa osservazione per l'uomo non è nota. La somministrazione endovenosa quotidiana di olipudasi alfa a femmine di coniglio gravide non ha causato malformazioni o anomalie fetali a un'esposizione significativamente superiore a quella umana alla dose terapeutica di mantenimento raccomandata e alla frequenza di somministrazione.

Nei topi a cui è stata somministrata olipudasi alfa a 3 mg/kg il 7° giorno dopo il parto, l'olipudasi alfa è stata rilevata nel latte materno 2 giorni dopo la somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Xenpozyme è indicato come terapia sostitutiva enzimatica nei bambini e negli adulti per il trattamento delle manifestazioni della carenza di acida sfingomielinasi (CSMA) di tipo A/B o B, escludendo le manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale (SNC).

Controindicazioni.

Ipersensibilità potenzialmente letale (sviluppo di reazione anafilattica) all'olipudasi alfa o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedi sezione «Composizione», «Informazioni particolari sull’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni farmacologiche. Poiché l'olipudasi alfa è una proteina ricombinante umana, non sono attese interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per facilitare la tracciabilità dei medicinali biologici, si raccomanda di registrare nei documenti del paziente il nome completo e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Assenza di attraversamento della barriera ematoencefalica

Si prevede che Xenpozyme non attraversi la barriera ematoencefalica né moduli le manifestazioni della malattia nel sistema nervoso centrale.

Reazioni da infusione (RI)

Negli studi clinici, le RI sono state osservate in circa il 58% dei pazienti trattati con Xenpozyme. Tali RI comprendevano reazioni di ipersensibilità e reazioni da fase acuta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le RI più comuni furono cefalea, orticaria, piressia, nausea e vomito (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le RI si verificavano generalmente entro un periodo compreso tra l'inizio dell'infusione e le 24 ore successive al termine dell'infusione stessa.

Ipersensibilità/anafilassi

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, in pazienti trattati con Xenpozyme (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, reazioni di ipersensibilità sono state riportate in 7 (17,5%) pazienti adulti e in 9 (45%) bambini, compresa un'anafilassi in un bambino.

Gestione del paziente

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante l'infusione e per un periodo di tempo appropriato successivamente, in base alla valutazione clinica. I pazienti devono essere informati sui potenziali sintomi di ipersensibilità/anafilassi e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi. La gestione dei pazienti con RI deve basarsi sulla gravità dei segni e dei sintomi e può includere la sospensione temporanea dell'infusione di Xenpozyme, la riduzione della velocità di infusione e/o un trattamento medico appropriato.

In caso di ipersensibilità grave o anafilassi, l'uso di Xenpozyme deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento farmacologico adeguato. A un paziente che ha sviluppato anafilassi durante uno studio clinico è stato applicato un regime individuale di desensibilizzazione che ha permesso al paziente di riprendere il trattamento a lungo termine con Xenpozyme alla dose di mantenimento raccomandata. Il medico prescrittore deve valutare i rischi e i benefici della ripresa del trattamento con Xenpozyme dopo un episodio di anafilassi o di una grave reazione di ipersensibilità. Se si considera la possibilità di riprendere il trattamento con Xenpozyme dopo un'anafilassi, il medico prescrittore deve contattare il rappresentante locale di Sanofi per ricevere consulenza riguardo alla ripresa del trattamento. In caso di ripresa del trattamento con Xenpozyme, si deve procedere con la massima cautela e garantire la disponibilità di misure di rianimazione adeguate.

In caso di RI lievi o moderate, si può ridurre la velocità di infusione o sospendere temporaneamente l'infusione, aumentare la durata di ciascun passaggio dell'infusione individuale e/o ridurre la dose di Xenpozyme. Se necessario ridurre la dose, il successivo aumento della dose deve seguire il regime di aumento descritto nella Tabella 7 e nella Tabella 8 rispettivamente per pazienti adulti e pediatrici (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ai pazienti può essere prescritta una terapia premedicante con antistaminici, antipiretici e/o glucocorticoidi per prevenire o ridurre le reazioni allergiche.

Immunogenicità

Negli studi clinici condotti su pazienti adulti e pediatrici sono stati riportati anticorpi contro il farmaco (ACD) sviluppati durante il trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le RI e le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dalla comparsa di ACD. La maggior parte delle RI e delle reazioni di ipersensibilità sono state di lieve o moderata gravità e trattabili con misure cliniche standard.

Può essere opportuno considerare il test per IgE ACD in pazienti che presentano una grave reazione di ipersensibilità all'olipudasi alfa.

Sebbene negli studi clinici non siano stati riportati casi di perdita di efficacia, si può considerare l'opportunità di effettuare il test per IgE ACD in caso di perdita di risposta al trattamento.

Aumento transitorio degli enzimi transaminasi

Durante la fase di aumento della dose di Xenpozyme negli studi clinici, è stato riportato un aumento transitorio dei livelli delle transaminasi (alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST)) entro 24-48 ore dopo l'infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai successivi cicli di infusione pianificati, questi livelli elevati di transaminasi tornavano generalmente ai livelli osservati prima dell'infusione di Xenpozyme.

I livelli delle transaminasi (ALT e AST) devono essere determinati entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento con Xenpozyme (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Durante la fase di aumento della dose o al ripristino del trattamento dopo dosi omesse, i livelli delle transaminasi devono essere determinati entro 72 ore prima della successiva infusione pianificata di Xenpozyme. Se il livello basale delle transaminasi o il livello prima dell'infusione supera il LSN più di 2 volte durante la fase di aumento della dose, i livelli delle transaminasi devono essere ulteriormente determinati entro 72 ore dal termine dell'infusione. Se i livelli delle transaminasi prima dell'infusione superano il valore basale e sono superiori al LSN di oltre 2 volte, si può considerare un aggiustamento della dose di Xenpozyme (ripetere la dose precedente o ridurla) o una sospensione temporanea del trattamento, a seconda del grado di aumento delle transaminasi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Una volta raggiunta la dose di mantenimento raccomandata, la determinazione dei livelli delle transaminasi può essere effettuata nell'ambito della gestione clinica routinaria dei pazienti con ASMD.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 3,02 mg di sodio per flaconcino, corrispondente allo 0,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per gli adulti e ≤ 0,38% della dose giornaliera massima tollerabile di sodio per bambini di età fino a 16 anni.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose, qualora il trattamento con Xenpozyme venga interrotto.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di olipudasi alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). L'uso di Xenpozyme non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace, a meno che il beneficio atteso per la madre non superi i potenziali rischi, compresi quelli per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull'escrezione di olipudasi alfa nel latte materno umano. Olipudasi alfa è stata rilevata nel latte di topi durante l'allattamento (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non può essere escluso un rischio per il neonato/il lattante. Deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione del trattamento con Xenpozyme, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di olipudasi alfa sulla fertilità negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché negli studi clinici è stata riportata ipotensione arteriosa, Xenpozyme può avere un effetto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia.

Il trattamento con Xenpozyme deve essere effettuato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento della carenza di acidocerebrosidasi acida (ACD) o di altri disturbi ereditari del metabolismo. L'infusione del medicinale Xenpozyme deve essere somministrata esclusivamente da un operatore sanitario che disponga delle attrezzature mediche e dei dispositivi di supporto vitale necessari per trattare eventuali reazioni gravi, come reazioni sistemiche di ipersensibilità.

Posologia

Il rapido metabolismo della sfingomielina (SM) accumulata, mediato dall'olipudasi alfa, determina la formazione di prodotti di degradazione pro-infiammatori che possono causare reazioni da infusione e/o un aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici. Uno schema di aumento graduale della dose può ridurre al minimo la maggior parte di questi effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»).

La dose di Xenpozyme è basata sul peso corporeo effettivo per i pazienti con un indice di massa corporea (IMC) ≤ 30 oppure sul peso corporeo ideale per i pazienti con IMC > 30 (vedere di seguito «Pazienti con IMC > 30»).

Pazienti adulti

Fase di aumento della dose

La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme è di 0,1 mg/kg* per i pazienti adulti (ulteriori istruzioni sono riportate nel paragrafo relativo alle dosi omesse); successivamente la dose deve essere aumentata secondo lo schema indicato nella tabella 7.

Tabella 7

Schema di aumento della dose per i pazienti adulti

Pazienti adulti (≥ 18 anni)
Prima dose (giorno 1/settimana 0)	0,1 mg/kg*
Seconda dose (settimana 2)	0,3 mg/kg*
Terza dose (settimana 4)	0,3 mg/kg*
Quarta dose (settimana 6)	0,6 mg/kg*
Quinta dose (settimana 8)	0,6 mg/kg*
Sesta dose (settimana 10)	1 mg/kg*
Settima dose (settimana 12)	2 mg/kg*
Ottava dose (settimana 14)	3 mg/kg* (dose raccomandata di mantenimento)

* Il peso corporeo effettivo viene utilizzato per i pazienti con IMC ≤ 30. Per i pazienti con IMC > 30 viene utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.

Fase di mantenimento

La dose raccomandata di mantenimento del medicinale Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.

* Il peso corporeo effettivo viene utilizzato per i pazienti con IMC ≤ 30. Per i pazienti con IMC > 30 viene utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.

Bambini

Fase di aumento del dosaggio

La dose iniziale raccomandata del medicinale Xenpozyme è di 0,03 mg/kg* per i pazienti in età pediatrica, dopodiché la dose deve essere aumentata secondo lo schema riportato nella Tabella 8.

Tabella 8

Schema di aumento del dosaggio nei pazienti in età pediatrica

Bambini (da 0 a < 18 anni)
Prima dose (giorno 1/settimana 0)	0,03 mg/kg*
Seconda dose (settimana 2)	0,1 mg/kg*
Terza dose (settimana 4)	0,3 mg/kg*
Quarta dose (settimana 6)	0,3 mg/kg*
Quinta dose (settimana 8)	0,6 mg/kg*
Sesta dose (settimana 10)	0,6 mg/kg*
Settima dose (settimana 12)	1 mg/kg*
Ottava dose (settimana 14)	2 mg/kg*
Nona dose (settimana 16)	3 mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata)

* Il peso corporeo effettivo viene utilizzato per i pazienti con IMC ≤ 30. Per i pazienti con IMC > 30 viene utilizzato il peso corporeo ideale, come descritto di seguito.

Fase di mantenimento

La dose raccomandata di mantenimento del medicinale Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.

* Il peso corporeo effettivo viene utilizzato per i pazienti con IMC ≤ 30. Per i pazienti con IMC > 30 viene utilizzato il peso corporeo ideale, come descritto di seguito.

Pazienti con IMC > 30

Il valore del peso corporeo da utilizzare per il calcolo della dose di Xenpozyme nei pazienti adulti e pediatrici con indice di massa corporea (IMC) > 30 è determinato mediante il metodo descritto di seguito (per le fasi di aumento della dose e di mantenimento della dose).

Peso corporeo (kg) da utilizzare per il calcolo della dose = 30 × (altezza effettiva in metri)².

Esempio:

Per un paziente con:

IMC 38

peso corporeo 110 kg

altezza 1,7 m.

La dose da somministrare deve essere calcolata utilizzando il valore di peso corporeo pari a 30 × 1,7² = 86,7 kg.

Dosi mancate

Una dose è considerata mancata se non viene somministrata entro 3 giorni dalla data prevista. Se una dose di Xenpozyme viene omessa, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile, come descritto di seguito. Successivamente, il medicinale deve essere somministrato ogni 2 settimane a partire dalla data dell’ultima somministrazione.

Durante la fase di aumento della dose

• Se viene omessa 1 infusione, somministrare l’ultima dose tollerata prima di riprendere l’aumento della dose secondo lo schema per adulti (tabella 7) o per bambini (tabella 8).
• Se vengono omesse 2 infusioni consecutive, somministrare una dose pari a un livello inferiore rispetto all’ultima dose tollerata (utilizzando una dose minima di 0,3 mg/kg), prima di riprendere l’aumento della dose secondo la tabella 7 o la tabella 8.
• Se vengono omesse 3 infusioni consecutive o più, riprendere l’aumento della dose a partire dal livello di 0,3 mg/kg secondo la tabella 7 o la tabella 8.

Durante la successiva infusione programmata dopo una dose omessa, se la dose da somministrare è di 0,3 o 0,6 mg/kg, tale dose deve essere somministrata due volte di seguito secondo la tabella 7 e la tabella 8.

Durante la dose di mantenimento

• Se viene omessa 1 infusione di mantenimento, somministrare la dose di mantenimento e adeguare di conseguenza il programma di trattamento.
• Se vengono omesse 2 infusioni di mantenimento consecutive, somministrare 1 dose inferiore alla dose di mantenimento (cioè 2 mg/kg). Successivamente, durante le infusioni successive, somministrare la dose di mantenimento (3 mg/kg) ogni 2 settimane.
• Se vengono omesse 3 infusioni di mantenimento consecutive o più, riprendere l’aumento della dose a partire dal livello di 0,3 mg/kg secondo la tabella 7 o la tabella 8.

Monitoraggio delle transaminasi

I livelli delle transaminasi (alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)) devono essere determinati prima dell’inizio del trattamento e controllati ad ogni fase di aumento della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Se i livelli delle transaminasi prima dell’infusione superano il valore basale e sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma (LSN), è possibile aggiustare la dose di Xenpozyme (ripetere la dose precedente o ridurla) o sospendere temporaneamente il trattamento, a seconda del grado di aumento delle transaminasi. Se il paziente necessita di aggiustamento della dose o di sospensione del trattamento, la ripresa del trattamento deve avvenire secondo lo schema di aumento della dose descritto nella tabella 7 e nella tabella 8 per adulti e bambini rispettivamente, e in conformità con le raccomandazioni relative alle dosi omesse (vedere il paragrafo sulle dosi omesse).

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Disfunzione epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Disfunzione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Xenpozyme è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa. I flaconcini sono destinati all’uso monouso. Le infusioni devono essere somministrate in modo graduale, preferibilmente mediante pompa per infusione.

Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione

Preparazione della soluzione dosata

Il medicinale in polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni, prima di essere somministrato per infusione endovenosa.

Le fasi di ricostituzione e diluizione devono essere eseguite in condizioni asettiche. Durante la preparazione della soluzione per infusione non devono essere utilizzati dispositivi filtranti. È necessario evitare la formazione di schiuma durante le fasi di ricostituzione e diluizione.

1. Determinare il numero di flaconcini da ricostituire in base al peso corporeo del paziente e alla dose prescritta.

Peso corporeo del paziente (kg) × dose (mg/kg) = dose per il paziente (in mg). Dose per il paziente (in mg), diviso per 20 mg/flaconcino = numero di flaconcini da ricostituire. Se il numero di flaconcini include una frazione, arrotondare al numero intero successivo.

1. Togliere dal frigorifero il numero necessario di flaconcini e lasciarli a temperatura ambiente per circa 20-30 minuti.
2. Ricostituire ciascun flaconcino aggiungendo 5,1 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al flaconcino, utilizzando una tecnica di aggiunta lenta lungo la parete interna del flaconcino.
3. Inclinare delicatamente e ruotare il flaconcino. Ogni flaconcino conterrà una soluzione limpida e incolore da 4 mg/ml.
4. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita nei flaconcini per verificare la presenza di particelle solide o di colorazione. La soluzione di Xenpozyme deve essere limpida e incolore. Non utilizzare flaconcini contenenti particelle opache o con variazioni di colore.
5. Prelevare il volume di soluzione ricostituita corrispondente alla dose prescritta da un numero appropriato di flaconcini e diluire con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni in una siringa o in un sacchetto per infusione, a seconda del volume dell’infusione (vedere tabella 9 per il volume raccomandato dell’infusione in base all’età e/o al peso corporeo del paziente).

Tabella 9

Volumi raccomandati per l’infusione

Dose (mg/kg)	Peso corporeo da ≥ 3 kg a < 10 kg	Peso corporeo da ≥ 10 kg a < 20 kg	Peso corporeo ≥ 20 kg (bambini di età < 18 anni)	Pazienti adulti (≥ 18 anni)
	Volume totale dell'infusione (ml)
0,03	Volume variabile, variabile in base al peso corporeo del paziente	Volume variabile, variabile in base al peso corporeo del paziente	5	N/D
0,1	Volume variabile, variabile in base al peso corporeo del paziente	5	10	20
0,3	5	10	20	100
0,6	10	20	50	100
1	20	50	100	100
2	50	75	200	100
3	50	100	250	100

• Per volumi di infusione finali variabili in base al peso corporeo nei bambini (vedere tabella 9):
  • Preparare una soluzione per infusione da 0,1 mg/ml, aspirando 0,25 ml (1 mg) della soluzione ricostituita preparata al passaggio 3 e 9,75 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione in una siringa vuota da 10 ml.
  • Calcolare il volume (ml) necessario per ottenere la dose richiesta per il paziente (mg).

Esempio: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

• Istruzioni per la diluizione per un volume totale compreso tra ≥ 5 ml e ≤ 20 ml utilizzando una siringa.
  • Introdurre lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita lungo la parete interna di una siringa vuota.
  • Aggiungere lentamente una quantità sufficiente di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per ottenere il volume totale richiesto dell'infusione (evitare la formazione di schiuma all'interno della siringa).
• Istruzioni per la diluizione per un volume totale ≥ 50 ml utilizzando un sacca per infusione.
  • Sacca per infusione vuota:
    • Introdurre lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita, preparata al passaggio 3, in una sacca per infusione sterile di dimensioni adeguate.
    • Aggiungere lentamente una quantità sufficiente di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per ottenere il volume totale richiesto dell'infusione (evitare la formazione di schiuma all'interno della sacca).
  • Sacca per infusione pre-riempita:
    • Rimuovere dalla sacca per infusione pre-riempita con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione un volume di soluzione fisiologica pari a quello necessario per ottenere il volume finale indicato nella tabella 9.
    • Aggiungere lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita, preparata al passaggio 3, alla sacca per infusione (evitare la formazione di schiuma all'interno della sacca).
      1. Ruotare delicatamente la siringa o la sacca per infusione per mescolare. Non agitare. Poiché si tratta di una soluzione proteica, dopo la diluizione può occasionalmente verificarsi una leggera flocculazione (descritta come fini fibre semitrasparenti).
      2. Durante la somministrazione, la soluzione diluita deve essere filtrata attraverso un filtro in linea con basso legame proteico da 0,2 μm.
      3. Al termine dell'infusione, la linea di infusione deve essere risciacquata con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione, utilizzando la stessa velocità di infusione impiegata per l'ultima parte dell'infusione.

Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto derivato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata come infusione endovenosa. La velocità di infusione deve essere aumentata gradualmente durante l'infusione solo in assenza di reazioni da infusione (le raccomandazioni in caso di comparsa di reazioni da infusione sono riportate nella sezione «Dati importanti sull’uso»). La velocità di infusione e la durata dell'infusione (+/- 5 minuti) per ciascun passaggio dell'infusione sono descritte dettagliatamente nella tabella 10 e nella tabella 11.

Tabella 10

Velocità di infusione e durata dell'infusione per pazienti adulti

Dosis (mg/kg)	Velocità di infusione Durata dell'infusione				Durata approssimativa dell'infusione
	Passo 1	Passo 2	Passo 3	Passo 4
0,1	20 ml/ora per 20 minuti	60 ml/ora per 15 minuti	N/D	N/D	35 minuti
da 0,3 a 3	3,33 ml/ora per 20 minuti	10 ml/ora per 20 minuti	20 ml/ora per 20 minuti	33,33 ml/ora per 160 minuti	220 minuti

N/Z – non applicabile.

Tabella 11

Velocità di infusione e durata dell'infusione per i pazienti pediatrici

Dose (mg/kg)	Velocità di infusione Durata dell'infusione				Durata approssimativa dell'infusione
	Passo 1	Passo 2	Passo 3	Passo 4
0,03	0,1 mg/kg/ora per tutta la durata dell'infusione	N/D	N/D	N/D	18 minuti
0,1	0,1 mg/kg/ora per 20 minuti	0,3 mg/kg/ora successivamente	N/D	N/D	35 minuti
0,3	0,1 mg/kg/ora per 20 minuti	0,3 mg/kg/ora per 20 minuti	0,6 mg/kg/ora successivamente	N/D	60 minuti
0,6	0,1 mg/kg/ora per 20 minuti	0,3 mg/kg/ora per 20 minuti	0,6 mg/kg/ora per 20 minuti	1 mg/kg/ora successivamente	80 minuti
1					100 minuti
2					160 minuti
3					220 minuti

N/D – non applicabile.

Durante l’infusione, devono essere monitorati i segni e i sintomi delle reazioni da infusione (IR), come cefalea, orticaria, piressia, nausea e vomito, nonché altri segni o sintomi di ipersensibilità. A seconda della gravità dei sintomi, l’infusione può essere rallentata, sospesa o interrotta e, se necessario, deve essere iniziato un appropriato trattamento medico.

In caso di ipersensibilità grave e/o reazione anafilattica, il trattamento con il medicinale Xenpozyme deve essere immediatamente interrotto (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alla fine dell’infusione (non appena la siringa o la sacca per infusione si svuotano), la linea di infusione deve essere risciacquata con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per iniezione, utilizzando la stessa velocità di infusione dell’ultima parte dell’infusione.

Infusione a domicilio durante la fase di dose di mantenimento

Per i pazienti in trattamento con dose di mantenimento che tollerano bene le infusioni, può essere presa in considerazione l’infusione a domicilio sotto la supervisione di un operatore sanitario. La decisione di passare alle infusioni a domicilio deve essere presa dal medico prescrittore dopo una valutazione dello stato del paziente, tenendo conto delle raccomandazioni fornite.

Durante la somministrazione del medicinale Xenpozyme, devono essere disponibili idonei strumenti e dispositivi per il supporto vitale; il personale deve essere adeguatamente addestrato al trattamento delle emergenze mediche. In caso di reazioni anafilattiche o di altre reazioni acute, l’infusione del medicinale Xenpozyme deve essere immediatamente interrotta, deve essere iniziato un appropriato trattamento medico e deve essere richiesto l’intervento del medico. In caso di reazioni gravi di ipersensibilità, le infusioni successive devono essere effettuate solo in presenza di dispositivi per la rianimazione. La dose e la velocità di infusione devono rimanere costanti durante l’uso a domicilio e non devono essere modificate senza l’intervento del medico prescrittore. In caso di dosi saltate o di infusione rimandata, è necessario consultare il medico prescrittore.

Popolazione pediatrica.

Utilizzare nei bambini secondo le informazioni riportate nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio con il medicinale Xenpozyme. Per informazioni sulla gestione dei pazienti con reazioni avverse associate all’uso del medicinale Xenpozyme, vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Effetti indesiderati».

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati gravi riportati nei pazienti trattati con Xenpozyme sono stati extrasistoli in un paziente adulto (2,5%) con anamnesi di cardiomiopatia, nonché reazione anafilattica, orticaria, eruzione cutanea, ipersensibilità e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi in un bambino (5%). La frequenza delle reazioni infusionali gravi correlate all’ipersensibilità è risultata maggiore nei bambini rispetto ai pazienti adulti.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con Xenpozyme sono stati cefalea (31,7%), piressia (25%), orticaria (21,7%), nausea (20%), vomito (16,7%), dolore addominale (15%), mialgia (11,7%), prurito (10%) e aumento dei livelli di proteina C reattiva (10%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

L’analisi combinata della sicurezza, basata sui risultati di 4 studi clinici (studio di tollerabilità in adulti, ASCEND, ASCEND-Peds e lo studio allargato in adulti e bambini), ha coinvolto complessivamente 60 pazienti (40 adulti e 20 bambini) trattati con Xenpozyme a dosi fino a 3 mg/kg ogni 2 settimane.

Gli effetti indesiderati riportati nell’analisi combinata della sicurezza proveniente dagli studi clinici sono elencati nella Tabella 12 per ciascuna categoria di organi e sistemi e classificati secondo le categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (frequenza non determinabile sulla base dei dati disponibili).

Tabella 12

Effetti indesiderati del medicinale nei pazienti trattati con Xenpozyme, in base all’analisi combinata dei risultati degli studi clinici

Sistema degli organi	Frequenza
	Molto frequente	Frequente
Disturbi del sistema immunitario		Anafilassi e ipersensibilità
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea
Disturbi della vista		Emorragia oculare, fastidio oculare, prurito oculare
Disturbi cardiaci		Palpitazioni, tachicardia
Disturbi vascolari		Ipotensione arteriosa, vampate, emorragia
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino		Edema della faringe, gonfiore della faringe, sensazione di costrizione alla gola, respiro sibilante, irritazione della laringe, dispnea, irritazione della gola
Disturbi gastrointestinali	Nausea, dolore addominale, vomito	Diarrea, dolore nell'area superiore dell'addome, malessere addominale, dolore gastrointestinale
Disturbi del fegato e delle vie biliari		Dolore epatico
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria, prurito	Angioedema, eruzione fissa, eruzione cutanea, eruzione papulosa, eruzione maculosa, eruzione maculopapulare, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione esantematica, papula, macula, eritema
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Dolore osseo, artralgia, dolore alla schiena
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Piressia	Dolore, brividi, dolore nel sito di inserzione del catetere, reazione legata al sito di inserzione del catetere, prurito nel sito di inserzione del catetere, gonfiore nel sito di inserzione del catetere, affaticamento aumentato, astenia
Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio	Aumento dei livelli di proteina C reattiva	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di ferritina sierica, livelli di proteina C reattiva fuori dalla norma, aumento della temperatura corporea

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni da infusione (RI), comprese reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Le RI sono state osservate nel 55% dei pazienti adulti e nel 65% dei bambini. I sintomi RI più comuni nei pazienti adulti sono stati cefalea (22,5%), nausea (15%), orticaria (12,5%), artralgia (10%), mialgia (10%), piressia (10%), prurito (7,5%), vomito (7,5%) e dolore addominale (7,5%). I sintomi RI più comuni nei bambini sono stati piressia (40%), orticaria (35%), vomito (30%), cefalea (20%), nausea (20%) ed eruzione cutanea (15%). Le RI si sono verificate generalmente entro un periodo compreso tra l'inizio dell'infusione e le 24 ore successive al completamento dell'infusione.

Negli studi clinici, le RI correlate ad ipersensibilità, compresa anafilassi, sono state osservate nel 26,7% dei pazienti, nel 17,5% dei pazienti adulti e nel 45% dei bambini. I sintomi più comuni di RI correlati ad ipersensibilità sono stati orticaria (20%), prurito (6,7%), eritema (6,7%) ed eruzione cutanea (5%).

In un bambino arruolato negli studi clinici si è verificata una grave reazione anafilattica. Inoltre, al di fuori del programma di studio clinico, in un bambino di 16 mesi con MPS tipo A in trattamento con Xenpozyme sono state osservate due reazioni anafilattiche. In entrambi i pazienti sono stati rilevati anticorpi IgE diretti contro olipudasi alfa.

In 2 pazienti adulti e 3 bambini, i sintomi di RI erano associati a modifiche di parametri di laboratorio (