Ксельянз

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСЕЛЬЯНЗ (XELJANZ®)

Состав:

действующее вещество: тофацитиниб;

1 таблетка пролонгированного действия содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитиниб 11 мг;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), гидроксиэтилцеллюлоза, коповидон, стеарат магния, ацетат целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки с просверленным отверстием на одном конце боковой кромки таблетки и напечатанной надписью «JKI 11» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы янус-киназы (JAK). Код АТХ L04AF01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK). В ферментных анализах было показано, что тофацитиниб ингибирует киназы JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени TyK2. В отличие от других, тофацитиниб обладает высокой степенью селективности по отношению к другим киназам в геноме человека. В клетках человека тофацитиниб преимущественно подавляет передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, ассоциированными с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью по отношению к рецепторам цитокинов, передающим сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинами (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонами I и II типа, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа.

Фармакодинамическое действие

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) лечение тофацитинибом продолжительностью до 6 месяцев ассоциировалось с дозозависимым снижением количества циркулирующих естественных клеток-киллеров CD16/56+ с ожидаемым максимальным снижением числа этих клеток примерно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2–6 недель после прекращения терапии. Терапия тофацитинибом ассоциировалась с дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и подгрупп Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непоследовательными.

После длительной терапии (средняя продолжительность лечения тофацитинибом составляет около 5 лет) количество CD4+ и CD8+ клеток, как было показано, снижалось от исходного уровня в среднем на 28 % и 27 % соответственно. В отличие от наблюдаемого снижения после кратковременного дозирования, количество естественных клеток-киллеров CD16/56+ в среднем увеличивалось на 73 % от исходного уровня. После длительного лечения тофацитинибом дальнейшего увеличения количества CD19+ В-клеток не отмечалось. Все эти показатели в подгруппах лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временного прекращения терапии. Нет никаких доказательств причинно-следственной связи между количеством подгрупп лимфоцитов и возникновением серьезных или оппортунистических инфекций или опоясывающего герпеса (информацию о мониторинге абсолютного количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Изменения общих уровней иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного применения тофацитиниба у пациентов с РА были незначительными, не зависели от дозы и были схожими с теми, что наблюдались при применении плацебо, что указывает на отсутствие системного подавления гуморального иммунитета.

В результате применения тофацитиниба у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения. Показатели уровня СРБ, снижавшиеся во время лечения тофацитинибом, не возвращались полностью к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения терапии, что указывает на более продолжительную фармакодинамическую активность по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

После перорального применения тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 часа, а период полувыведения составляет около 6 часов. Равновесные концентрации достигаются в течение 48 часов с незначительной кумуляцией препарата после применения один раз в сутки. В равновесном состоянии значения AUC и Cmax тофацитиниба, применяемого один раз в сутки ежедневно в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг, эквивалентны соответствующим показателям при применении тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки ежедневно.

Всасывание и распределение

Применение тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жира не приводило к изменениям значений AUC, тогда как значения Cmax увеличивались на 27 %.

После внутривенного введения препарата объем распределения составляет 87 л. Приблизительно 40 % циркулирующего тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Биотрансформация и выведение

Механизмы клиренса тофацитиниба следующие: приблизительно 70 % принятой дозы препарата метаболизируется в печени и 30 % выводится почками в неизмененном виде. Метаболизм тофацитиниба опосредуется в основном изоферментом CYP3A4 с незначительным участием изофермента CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивным изотопом, у человека более чем 65 % общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененное действующее вещество, а остальные 35 % были отнесены на счет 8 метаболитов, на каждый из которых приходилось менее 8 % общей радиоактивности. Все метаболиты наблюдались у животных и, по прогнозам, будут иметь менее чем 10-кратную эффективность по сравнению с неизмененным тофацитинибом в отношении ингибирования JAK1/3. Никаких доказательств стереоконверсии в образцах у человека выявлено не было. Фармакологическая активность тофацитиниба связана с исходной молекулой. In vitro тофацитиниб является субстратом для гена множественной лекарственной резистентности-1 (MDR1), но не для белка резистентности рака молочной железы, транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1/1B3) или транспортеров органических катионов (OCT1/2).

Фармакокинетика у пациентов

Ферментативная активность изоферментов системы CYP у пациентов с ревматоидным артритом (РА) снижается из-за хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба при пероральном применении не изменяется со временем, что указывает на то, что терапия тофацитинибом не нормализует активность изоферментов системы CYP.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с РА показывает, что системная экспозиция (AUC) тофацитиниба при крайних значениях диапазона массы тела пациента (40 кг; 140 кг) была аналогичной (с отклонениями в пределах 5 %) таковой у пациента с массой тела 70 кг. По оценкам, у пожилых пациентов в возрасте 80 лет значения AUC были менее чем на 5 % выше по сравнению с такими значениями у пациентов в среднем 55 лет. У женщин оценочные значения AUC были на 7 % ниже по сравнению с мужчинами. Имеющиеся данные также указывают на то, что нет существенных различий в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной расы. Наблюдалась приблизительно линейная связь между массой тела пациента и объемом распределения тофацитиниба, что приводило к более высоким значениям максимальной концентрации (Cmax) и более низким значениям остаточной концентрации (Cmin) у пациентов с небольшой массой тела. Однако такая разница не считается клинически значимой. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в процентах) для значений AUC тофацитиниба определялась приблизительно как 27 %.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с активным ПсА или анкилозирующим спондилитом (АС) согласовывались с таковыми у пациентов с РА.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) значения AUC были соответственно на 37 %, 43 % и 123 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба был относительно небольшим. После однократного применения дозы 10 мг среднее значение AUC у пациентов с ТСПН, определенное на основе концентраций, измеренных в день без диализа, было приблизительно на 40 % (90 % ДИ: 1,5–95 %) выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивался у пациентов с исходным значением клиренса креатинина (рассчитанного по формуле Кокрофта – Гольта) менее 40 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс A по классификации Child–Pugh) и умеренной степени (класс B по классификации Child–Pugh) значения AUC увеличивались на 3 % и 65 % соответственно по сравнению с этими значениями у пациентов с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Child–Pugh) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») и у пациентов с положительным результатом теста на гепатит B или гепатит C во время скрининга.

Взаимодействия

Тофацитиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не является ингибитором изоформ уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или белка множественной лекарственной резистентности (MRP) в клинически значимых концентрациях.

Сравнение фармакокинетики тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия и таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Была продемонстрирована эквивалентность фармакокинетики (по значениям AUC и Cmax) тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг, применяемого один раз в сутки, и тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг, применяемого два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ревматоидного артрита умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов с недостаточным ответом на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами, либо при непереносимости этих препаратов. Тофацитиниб может применяться в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или нецелесообразности лечения метотрексатом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псориатический артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых пациентов с недостаточным ответом на предыдущую терапию базисными противоревматическими препаратами или при непереносимости этих препаратов.

Анкилозирующий спондилит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых не была достигнута адекватная ответная реакция на стандартную терапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций препарата, указанных в разделе «Состав».

Активная форма туберкулеза, тяжелые инфекции, включая сепсис, или оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и лактация (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику (ФК) тофацитиниба

Поскольку тофацитиниб метаболизируется изоферментом CYP3A4, возможно возникновение взаимодействий с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) или когда одновременное применение одного или нескольких лекарственных средств (например, флуконазола) приводит как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к сильному ингибированию CYP2C19 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Экспозиция тофацитиниба уменьшается при одновременном применении с сильными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином). Маловероятно, что изолированные ингибиторы CYP2C19 или Р-гликопротеина будут существенно изменять ФК тофацитиниба.

Одновременное применение с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4), флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4 и сильный ингибитор CYP2C19), такролимусом (слабый ингибитор CYP3A4) и циклоспорином (умеренный ингибитор CYP3A4) повышало значения AUC тофацитиниба, тогда как рифампицин (сильный индуктор изоферментов системы CYP) снижал значения AUC тофацитиниба. Одновременное применение тофацитиниба с сильными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином) может привести к потере или снижению клинической эффективности (см. рисунок). Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендуется. Одновременное применение с кетоконазолом и флуконазолом приводило к повышению значений Cmax тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижали значения Cmax тофацитиниба. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на ФК тофацитиниба у пациентов с РА (см. рисунок).

Примечание. Под контрольной группой понимаются пациенты, которые получали только тофацитиниб.

а Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) один раз в сутки пациентам, которые получают дозу 11 мг (в форме таблеток пролонгированного действия) один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рис. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тофацитиниба

Потенциальная способность тофацитиниба влиять на ФК других лекарственных средств

Одновременное применение тофацитиниба не влияло на ФК пероральных контрацептивов — левоноргестрела и этинилэстрадиола — у здоровых женщин-добровольцев.

У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало значения AUC и Cmax метотрексата на 10 % и 13 % соответственно. Степень снижения экспозиции метотрексата не требует изменения индивидуально подобранной дозы метотрексата.

Особенности применения.

Нижеуказанным группам пациентов тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения:

• пациентам в возрасте от 65 лет;
• пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, текущее курение или длительное курение в анамнезе);
• пациентам с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

Применение пациентам в возрасте от 65 лет

С учетом повышенного риска развития серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти от любой причины при применении тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет, тофацитиниб следует применять таким пациентам только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения (см. дополнительную информацию ниже).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Применение тофацитиниба в комбинации с биологическими препаратами, такими как антагонисты ФНП, антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты IL‑17, антагонисты IL‑12/IL‑23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции, а также с мощными иммуносупрессивными средствами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, не изучалось, поэтому следует избегать таких комбинаций из-за возможного усиления иммуносупрессии и повышенного риска развития инфекций.

В клинических исследованиях при ревматоидном артрите (РА) наблюдалась более высокая частота побочных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с монотерапией тофацитинибом.

Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 не изучалось в клинических исследованиях.

Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные осложнения в виде ВТЕ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), некоторые из которых были летальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ). В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдался дозозависимый повышенный риск развития ВТЕ при применении тофацитиниба по сравнению с применением ингибиторов ФНП (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В поисковом постмаркетинговом анализе в рамках этого исследования, проведенном с участием пациентов с известными факторами риска ВТЕ, случаи развития ВТЕ наблюдались чаще у пациентов, получавших тофацитиниб, у которых через 12 месяцев терапии уровень D-димера составлял ≥ 2 × верхней границы нормы (ВГН), по сравнению с пациентами с уровнем D-димера < 2 × ВГН; эта тенденция не наблюдалась у пациентов, получавших ингибиторы ФНП. Интерпретация ограничена низким числом событий ВТЕ и ограниченными результатами анализов на D-димер (который оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, у которых не было ВТЕ во время исследования, средние уровни D-димера значимо снижались на 12-м месяце по сравнению с исходным уровнем во всех группах терапии. Однако уровни D-димера ≥ 2 × ВГН на 12-м месяце наблюдались примерно у 30 % пациентов без последующих событий ВТЕ, что указывает на ограниченную специфичность анализа на D-димер в этом исследовании.

Пациентам с серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями или факторами риска развития злокачественных новообразований (см. также ниже «Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)» и «Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания») тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Пациентам с факторами риска ВТЕ, отличными от серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, тофацитиниб следует применять с осторожностью.

Факторы риска ВТЕ, отличные от серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, включают предшествующие события ВТЕ; к группам риска относятся пациенты, перенесшие серьезную операцию, иммобилизацию; пациенты, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; пациенты с наследственными нарушениями свертывания крови. Во время терапии тофацитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки риска ВТЕ.

Пациентам с РА и известными факторами риска ВТЕ следует выполнить анализ на определение уровня D-димера примерно через 12 месяцев после начала терапии. Если результат теста на D-димер составляет ≥ 2 × ВГН, то перед принятием решения о продолжении терапии тофацитинибом следует убедиться, что клиническая польза от такой терапии превышает связанные с ней риски.

Пациентам с признаками и симптомами ВТЕ следует немедленно провести обследование и при подозрении на ВТЕ прекратить применение тофацитиниба независимо от дозы или показания, по которому он применялся.

Тромбоз вен сетчатки

Сообщалось о тромбозе вен сетчатки у пациентов, получавших тофацитиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении симптомов, которые могут указывать на тромбоз вен сетчатки.

Серьезные инфекции

Сообщалось о серьезных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно патогенными (оппортунистическими) микроорганизмами, у пациентов, получавших терапию тофацитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск оппортунистических инфекций выше в азиатском географическом регионе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с ревматоидным артритом, получающие кортикостероиды, могут быть склонны к развитию инфекций.

Не следует начинать терапию тофацитинибом пациентам с активными инфекциями, включая локализованные.

Перед началом терапии следует тщательно оценить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• с рецидивирующими инфекциями;
• с наличием в анамнезе серьезных или оппортунистических инфекций;
• которые проживали в районах, эндемичных по микозам, или путешествовали в них;
• которые имеют сопутствующие заболевания, которые могут делать пациентов более склонными к развитию инфекций.

Во время и после терапии тофацитинибом следует тщательно наблюдать за состоянием пациента для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, терапию этим препаратом следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии тофацитинибом развивается новая инфекция, необходимо немедленно провести полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента.

Поскольку у пожилых людей и в популяции больных сахарным диабетом в целом частота случаев развития инфекций повышается, следует с осторожностью применять препарат при лечении пожилых людей и пациентов с диабетом (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность применения тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет следует рассматривать только в случае отсутствия соответствующих альтернативных методов терапии.

Риск инфицирования может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска развития инфекции у пациента следует учитывать данные о количестве лимфоцитов. Критерии прекращения терапии и проведения мониторинга при лимфопении приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулез

Перед началом терапии следует тщательно оценить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• которые имели контакт с больным туберкулезом;
• которые проживали в районах, эндемичных по туберкулезу, или путешествовали в них.

Перед началом применения тофацитиниба и во время его применения пациентам следует проводить обследование и анализы для выявления латентной или активной инфекции.

Пациенты с латентным туберкулезом, у которых был получен положительный результат анализа, перед началом применения тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.

Целесообразность противотуберкулезной терапии перед применением тофацитиниба также следует рассмотреть для пациентов с отрицательным результатом теста на туберкулез, но с анамнезом латентного или активного туберкулеза и без подтверждения того, что пациент прошел соответствующий курс лечения, или для пациентов, у которых результат теста отрицательный, но присутствуют факторы риска инфицирования туберкулезом. Рекомендуется проконсультироваться с медицинским работником, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы помочь принять решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента. Необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы развития туберкулеза, особенно у пациентов, у которых до начала терапии был получен отрицательный результат теста на латентную туберкулезную инфекцию.

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций и случаи реактивации вируса герпеса (в частности, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших терапию тофацитинибом, заболеваемость опоясывающим герпесом повышается в следующих подгруппах:

• пациенты из Японии или Кореи;
• пациенты с абсолютным количеством лейкоцитов менее 1000 клеток/мм³ (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания;
• пациенты, получавшие этот препарат в дозе 10 мг два раза в сутки.

Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным результатом скринингового теста на гепатит B или C не допускались к участию в клинических исследованиях. Перед началом и во время терапии тофацитинибом следует проводить скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями.

Сообщался как минимум один подтвержденный случай прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб в постмаркетинговый период. ПМЛ может быть летальной, что следует учитывать при дифференциальной диагностике у иммуносупрессивных пациентов при появлении новых или ухудшении уже имеющихся неврологических симптомов.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение частоты развития инфаркта миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНП (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят в настоящее время или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Тофацитиниб может влиять на способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований.

В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение частоты развития злокачественных новообразований, особенно немеланомного рака кожи (НМРШ), рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНП (см. раздел «Побочные реакции»).

НМРШ, рак легких и лимфома у пациентов, получавших тофацитиниб, также наблюдались в других клинических исследованиях и в постмаркетинговый период.

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались другие злокачественные новообразования в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период, включая рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят в настоящее время или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, с наличием злокачественных новообразований в настоящее время или в анамнезе, кроме успешно вылеченного немеланомного рака кожи) тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Всем пациентам, особенно тем, кто имеет повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проводить осмотр кожи (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких

Также рекомендуется с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к развитию инфекций. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (некоторые из них имели летальные исходы) у пациентов, получавших тофацитиниб в клинических исследованиях по показанию РА и в постмаркетинговый период, хотя роль ингибирования янус-киназ (JAK) в этих случаях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА имеют повышенный риск развития интерстициального заболевания легких, поэтому применять этот препарат таким пациентам следует с осторожностью.

Перфорация стенок желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях сообщалось о случаях перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, у которых может быть повышен риск перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе; пациентам, которые одновременно получают кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентам, у которых появились новые признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует немедленно провести обследование для раннего выявления перфорации стенок желудочно-кишечного тракта.

Переломы

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска переломов, такими как пожилые люди, женщины и пациенты, которые применяют кортикостероиды, независимо от показания к применению и дозы препарата.

Печеночные ферменты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью рассматривать вопрос о начале терапии тофацитинибом у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно на фоне одновременного применения потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, таких как метотрексат. После начала терапии рекомендуется осуществлять рутинный мониторинг биохимических показателей функции печени и как можно быстрее выяснить причины любого наблюдаемого повышения уровня печеночных ферментов для выявления возможных случаев медикаментозного поражения печени. Если есть подозрение на медикаментозное поражение печени, применение тофацитиниба следует прекратить, пока этот диагноз не будет исключен.

Гиперчувствительность

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; возникали серьезные реакции. При возникновении любой серьезной аллергической или анафилактической реакции применение тофацитиниба следует немедленно прекратить.

Лабораторные параметры

Лимфоциты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм³ было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций. Рекомендуется не начинать и не продолжать терапию тофацитинибом пациентам, у которых подтверждена абсолютная численность лимфоцитов составляет менее 750 клеток/мм³. Количество лимфоцитов следует контролировать на исходном уровне и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтрофилы

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения нейтропении (количество нейтрофилов менее 2000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом пациентам с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм³. АКН следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от АКН см. в разделе «Способ применения и дозы».

Гемоглобин

Терапия тофацитинибом была ассоциирована со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом пациентам с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы».

Мониторинг уровня липидов

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением уровней липидов, например, общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 недель после начала терапии. Оценку липидного профиля необходимо выполнить через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Лечение гиперлипидемии следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, ассоциированные с тофацитинибом, можно уменьшить до уровня, который был до начала терапии, с помощью применения статинов.

Гипогликемия у пациентов, получающих лечение сахарного диабета

Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии тофацитинибом у пациентов, получавших препараты для лечения сахарного диабета. При развитии гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Вакцинация

Перед началом терапии тофацитинибом всем пациентам рекомендуется выполнить все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Существуют рекомендации не применять живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения о применении живых вакцин перед началом терапии тофацитинибом следует учитывать наличие ранее иммуносупрессии у пациента.

Целесообразность профилактической вакцинации против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительным РА, которые ранее получали два или более биологических противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания. Если принято решение о применении живой вакцины против опоясывающего герпеса, ее следует назначать только пациентам с достоверным анамнезом ветряной оспы или пациентам, которые являются серопозитивными к вирусу ветряной оспы. Если анамнез ветряной оспы считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется выполнить тест на антитела к вирусу ветряной оспы.

Вакцинацию живыми вакцинами следует выполнять не менее чем за 2 недели, но желательно за 4 недели до начала терапии тофацитинибом или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации и совместимости вакцин с иммуномодулирующими лекарственными средствами. В настоящее время нет данных о вторичной передаче инфекции через живые вакцины пациентам, получающим тофацитиниб.

Желудочно-кишечная непроходимость при применении лекарственной формы пролонгированного действия, не деформирующейся

Следует с осторожностью применять тофацитиниб в форме таблеток пролонгированного действия пациентам с наличием тяжелого сужения желудочно-кишечного тракта (обусловленного заболеваниями или ятрогенным). Поступали отдельные сообщения о симптомах обструкции у пациентов с известными стриктурами в связи с применением других лекарственных средств в лекарственной форме пролонгированного действия, не деформирующейся.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит сорбит. Следует учитывать аддитивный эффект от одновременного применения препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и потребления сорбита (или фруктозы) с пищей.

Содержание сорбита в лекарственных препаратах для перорального применения может влиять на биодоступность других препаратов для перорального применения, которые применяются одновременно.

Каждая таблетка пролонгированного действия содержит 152,23 мг сорбита. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Стандартных и надлежащим образом контролируемых исследований применения тофацитиниба беременным женщинам не проводилось. Было показано, что тофацитиниб вызывает тератогенные эффекты у крыс и кроликов и влияет на роды, а также пери/постнатальное развитие потомства.

В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать надлежащие средства контрацепции во время терапии тофацитинибом и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тофацитиниб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Тофацитиниб выделялся с молоком у крыс в период лактации. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Формальных исследований влияния этого лекарственного средства на фертильность человека не проводилось. У крыс тофацитиниб вызывал нарушения фертильности у самок, но не у самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тофацитиниб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Начинать и проводить терапию следует под контролем медицинского работника, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показано назначение тофацитиниба.

Дозы

Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПсА) и анкилозирующий спондилит (АС)

Рекомендуемая доза — одна таблетка пролонгированного действия дозировкой 11 мг, принимаемая один раз в сутки ежедневно; превышать эту дозу нельзя.

При применении в сочетании с метотрексатом коррекция дозы не требуется.

Допускается переход с тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг с применением два раза в сутки на тофацитиниб в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг с применением один раз в сутки и обратно — на следующий день после последней дозы того или иного лекарственного средства. Сравнение фармакокинетики тофацитиниба в лекарственных формах таблеток пролонгированного действия и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, см. в разделе «Фармакологические свойства».

Временное приостановление и полное прекращение применения препарата

Если у пациента развилась серьезная инфекция, терапию тофацитинибом следует временно приостановить до достижения контроля над инфекцией.

Приостановление применения тофацитиниба может потребоваться при лечении дозозависимых отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов, в частности лимфопении, нейтропении и анемии. Как показано в таблицах 1, 2 и 3 ниже, рекомендации по временному приостановлению применения препарата или окончательному прекращению терапии зависят от степени тяжести отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется не начинать лечение препаратом пациентов, у которых абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) составляет менее 750 клеток/мм³.

Таблица 1

Низкое абсолютное количество лимфоцитов (см. раздел «Особенности применения»)

Рекомендуется не начинать терапию пациентам, у которых абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет менее 1000 клеток/мм3.

Таблица 2

Низкое абсолютное количество нейтрофилов (см. раздел «Особенности применения»)

Рекомендуется не начинать терапию пациентам, у которых уровень гемоглобина ниже 9 г/дл.

Таблица 3

Низкий уровень гемоглобина (раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия

Общую суточную дозу тофацитиниба следует уменьшить вдвое пациентам, которые получают мощные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP) (например, кетоконазол), а также пациентам, которые одновременно получают один или несколько лекарственных средств, вызывающих умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а именно:

• дозу тофацитиниба следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно пациентам, которые получают таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки.

Прекращение терапии при АС

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала терапии тофацитинибом. Пациентам, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата пациентам в возрасте старше 75 лет в настоящее время ограничены. Рекомендации по применению пациентам в возрасте старше 65 лет см. в разделе «Особенности применения».

Печеночная недостаточность

При легком нарушении функции печени (класс A по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется.

При умеренном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью) дозу следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно, если при нормальной функции печени рекомендованная доза составляет одну таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При тяжелом нарушении функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью) применение тофацитиниба противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

При легком (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или умеренном (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При тяжелом (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушении функции почек (включая пациентов, находящихся на гемодиализе) дозу следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно, если при нормальной функции почек рекомендованная доза составляет одну таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с тяжелым нарушением функции почек должны получать уменьшенную дозу даже после завершения гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Для перорального применения.

Тофацитиниб применяют перорально во время еды или независимо от приема пищи.

Тофацитиниб, таблетки пролонгированного действия по 11 мг, следует глотать целиком, чтобы обеспечить правильную доставку в организм полной дозы. Нельзя давить, разламывать или жевать таблетки.

Дети

Безопасность и эффективность применения тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия детям (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов побочных реакций. Специфического антидота на случай передозировки тофацитиниба не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение.

Данные фармакокинетики при однократном применении доз до 100 мг включительно у здоровых добровольцев указывают на то, что следует ожидать, что более 95 % введенной дозы будет выведено в течение 24 часов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Ревматоидный артрит

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании долгосрочной безопасности у всей популяции пациентов, которым показан этот препарат, наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении тофацитиниба, были пневмония (1,7 %), опоясывающий герпес (0,6 %), инфекции мочевыводящих путей (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикулит (0,3 %) и аппендицит (0,2 %). Среди оппортунистических инфекций, зарегистрированных при применении тофацитиниба, были туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, мультидерматомный опоясывающий герпес, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусные инфекции и листериоз. У некоторых пациентов наблюдались диссеминированные, а не локализованные формы заболеваний. Также могут возникать и другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых плацебо или метотрексатом, были головная боль (3,9 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,8 %), вирусная инфекция верхних дыхательных путей (3,3 %), диарея (2,9 %), тошнота (2,7 %) и артериальная гипертензия (2,2 %).

Доля пациентов, у которых терапия тофацитинибом была прекращена из-за побочных реакций в течение первых 3 месяцев, в двойных слепых исследованиях, контролируемых плацебо или метотрексатом, составила 3,8 %. Наиболее частыми инфекциями, приведшими к прекращению терапии в течение первых 3 месяцев, в контролируемых клинических исследованиях были опоясывающий герпес (0,19 %) и пневмония (0,15 %).

Псориатический артрит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным ПсА, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Анкилозирующий спондилит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным АС, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Список побочных реакций

Побочные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и язвенным колитом (ЯК). Реакции классифицированы по системно-органным классам и таким общепринятым категориям частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) или частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: пневмония, грипп, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, назофарингит, фарингит; нечасто: туберкулез, дивертикулит, пиелонефрит, флегмона, простой герпес, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция; редко: сепсис, уросепсис, диссеминированный туберкулез, бактериемия, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмококковая пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная инфекция, бактериальный артрит; очень редко: туберкулез центральной нервной системы, криптококковый менингит, некротизирующий фасциит, энцефалит, стафилококковая бактериемия, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, атипичная микобактериальная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: рак легких, немеланомный рак кожи; редко: лимфома.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: часто: лимфопения, анемия; нечасто: лейкопения, нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность*, ангионевротический отек*, крапивница*.

Расстройства питания и нарушения обмена веществ: нечасто: дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание.

Психические расстройства: нечасто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия.

Расстройства со стороны сердца: нечасто: инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: часто: артериальная гипертензия; нечасто: венозная тромбоэмболия**.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: одышка, отек придаточных пазух носа.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы: нечасто: стеатоз печени, повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровней трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; редко: отклонение от нормы результатов функциональной пробы печени.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, акне; нечасто: эритема, зуд.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: артралгия; нечасто: отек суставов, тендинит; редко: мышечно-скелетная боль.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: периферический отек; нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость.

Обследования: часто: повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови; нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто: растяжение связок, растяжение мышц.

* Данные, полученные из спонтанных сообщений.

** Термин «венозная тромбоэмболия» охватывает ТЭЛА, ТГВ и тромбоз вен сетчатки.

Описание отдельных побочных реакций

Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)

Ревматоидный артрит

В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет, имевших по крайней мере один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, ВТЕ наблюдалась с повышенной частотой и дозозависимым образом у пациентов, получавших терапию тофацитинибом, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНП. Большинство этих явлений были серьезными, и некоторые имели летальные последствия. Частота возникновения (с 95 % ДИ) ТЭЛА в группах применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) и 0,06 (0,01–0,17) случая на 100 пациенто-лет соответственно. По сравнению с ингибиторами ФНП коэффициент риска (HR) для ТЭЛА составил 2,93 (0,79–10,83) и 8,26 (2,49–27,43) для тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки соответственно. Большинство (97 %) пациентов, у которых при лечении тофацитинибом наблюдалась ТЭЛА, имели факторы риска ВТЕ.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 2 и фазы 3, не было зарегистрировано случаев ВТЕ у 420 пациентов (233 пациенто-года наблюдения), получавших тофацитиниб в течение периода до 48 недель.

Инфекции в целом

Ревматоидный артрит

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 частота возникновения инфекций через 0–3 месяца после начала терапии в группах монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 616 пациентов) и 10 мг два раза в сутки (всего 642 пациента) составила 16,2 % (100 пациентов) и 17,9 % (115 пациентов) соответственно, по сравнению с 18,9 % (23 пациента) в группе плацебо (всего 122 пациента). В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 с применением сопутствующей терапии противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, частота возникновения инфекций в течение 0–3 месяцев после начала терапии в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 973 пациента) или 10 мг два раза в сутки (всего 969 пациентов) плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания, составила 21,3 % (207 пациентов) и 21,8 % (211 пациентов) соответственно, по сравнению с 18,4 % (103 пациента) в группе плацебо плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания (всего 559 пациентов).

Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7 % и 3,2 % соответственно).

Общая частота возникновения инфекций в популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем утвержденным показаниям (всего 4867 пациентов), составила 46,1 пациента с соответствующими побочными реакциями на 100 пациенто-лет (43,8 и 47,2 пациента с соответствующими побочными реакциями для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно). У пациентов (всего 1750), получавших препарат как монотерапию, показатели частоты возникновения инфекций составили 48,9 и 41,9 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (всего 3117), получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, показатели частоты возникновения инфекций составили 41,0 и 50,3 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в течение плацебо-контролируемого периода продолжительностью до 16 недель частота возникновения инфекций в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (185 пациентов), составила 27,6 %, а в группе плацебо (187 пациентов) этот показатель составил 23,0 %. Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, среди 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 48 недель, частота возникновения инфекций составила 35,1 %.

Серьезные инфекции

Ревматоидный артрит

В 6-месячных и 24-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьезных инфекций в группе монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки составила 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В группе монотерапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки частота возникновения соответствующих явлений составила 1,6 пациента на 100 пациенто-лет; в группе плацебо эта частота составила 0 явлений на 100 пациенто-лет, а в группе метотрексата — 1,9 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

В исследованиях продолжительностью 6, 12 или 24 месяца частота возникновения серьезных инфекций в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания, составила 3,6 и 3,4 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно по сравнению с 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет в группе плацебо плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем утвержденным показаниям, общая частота возникновения серьезных инфекций составила 2,4 и 3,0 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет для групп тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. К наиболее частым серьезным инфекциям относились пневмония, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, флегмона, гастроэнтерит и дивертикулит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось дозозависимое увеличение серьезных инфекций при применении тофацитиниба по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНП (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95 % ДИ) серьезных инфекций в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьезных инфекций при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и тофацитиниба 5 мг два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНП составило 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, среди 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение до 48 недель, был зарегистрирован один случай серьезной инфекции (асептический менингит), то есть показатель частоты составил 0,43 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

Серьезные инфекции у пациентов пожилого возраста

Из 4271 пациента, участвовавшего в исследованиях РА I–VI, всего 608 пациентов с РА были в возрасте от 65 лет, включая 85 пациентов в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших тофацитиниб, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно).

В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНП или тофацитиниба 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95 % ДИ) серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) и 3,73 (2,81; 4,85) случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Отношение рисков серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНП составило 1,08 (0,74; 1,58) и 1,55 (1,10; 2,19) соответственно.

Серьезные инфекции, наблюдавшиеся в пострегистрационных неинтервенционных исследованиях безопасности

Данные пострегистрационного неинтервенционного исследования безопасности, в котором оценивали тофацитиниб у пациентов с РА из регистра (US Corrona), указывают, что количественно более высокая частота возникновения серьезных инфекций наблюдалась для схемы 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, по сравнению с 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки. Приблизительный показатель заболеваемости (95 % ДИ) (то есть без поправки на возраст или пол) в зависимости от применяемой лекарственной формы препарата через 12 месяцев после начала терапии составил 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 месяцев — 4,71 (3,08; 6,91) и 2,79 (2,01; 3,77) случая на 100 пациенто-лет в группах, получавших 11 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия один раз в сутки или 5 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, два раза в сутки соответственно. Нескорректированный коэффициент риска составил 1,30 (95 % ДИ: 0,67; 2,50) через 12 месяцев и 1,93 (95 % ДИ: 1,15; 3,24) через 36 месяцев при применении 11 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия один раз в сутки по сравнению с 5 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, два раза в сутки. Эти утверждения основаны на данных, полученных у небольшого числа пациентов с явлениями, которые отмечались с относительно большими доверительными интервалами и в течение ограниченного времени наблюдения.

Реактивация вирусной инфекции

Пациенты японского или корейского происхождения, получающие тофацитиниб, или пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания, или пациенты с АКЛ менее 1000 клеток/мм³, или пациенты, получающие тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, могут иметь повышенный риск развития опоясывающего герпеса (см. раздел «Особенности применения»).

В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение количества случаев опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба по сравнению с таковыми в группе применения ингибиторов ФНП. Частота возникновения (95 % ДИ) опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составила 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Лабораторные анализы

Лимфоциты

В контролируемых клинических исследованиях РА подтвержденное снижение АКЛ менее 500 клеток/мм³ наблюдалось у 0,3 % пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм³ — у 1,9 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА подтвержденное снижение АКЛ до уровня менее 500 клеток/мм³ наблюдалось у 1,3 % пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм³ — у 8,4 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки.

Подтвержденное снижение АКЛ менее 750 клеток/мм³ было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы

В контролируемых клинических исследованиях РА подтвержденное снижение АКН до значений менее 1000 клеток/мм³ наблюдалось у 0,08 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтвержденного снижения АКН до уровня менее 500 клеток/мм³ не отмечалось ни в одной группе терапии. Четкой связи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций не было.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА характер и частота возникновения подтвержденного снижения АКН оставались на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоциты

К участию в контролируемых клинических исследованиях фазы 3 (изучение показаний РА, ПсА, АС) допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм³, поэтому на данный момент нет информации о применении тофацитиниба пациентам с количеством тромбоцитов менее 100 000 клеток/мм³ до начала терапии тофацитинибом.

Печеночные ферменты

Подтвержденные случаи повышения уровня печеночных ферментов в три раза выше верхней границы нормы (3 × ВГН) у пациентов с РА наблюдались нечасто. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов, изменение схемы терапии (например, уменьшение дозы сопутствующего противоревматического препарата, модифицирующего течение заболевания, приостановление применения тофацитиниба или снижение дозы тофацитиниба) помогало уменьшить или нормализовать уровни печеночных ферментов.

В контролируемой части исследования фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–3 месяца) (исследование I) повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В исследовании фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–24 месяца) (исследование VI) повышение уровня АЛТ до значений свыше 3 × ВГН отмечалось у 7,1 %, 3,0 % и 3,0 % пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у 3,3 %, 1,6 % и 1,5 % пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

В контролируемой части исследований фазы 3 у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (0–3 месяца) (исследования II–V), повышение уровня АЛТ до значений свыше 3 × ВГН отмечалось у 0,9 %, 1,24 % и 1,14 % пациентов, принимавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этих исследованиях повышение уровня АСТ до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у 0,72 %, 0,5 % и 0,31 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В долгосрочных расширенных исследованиях у пациентов с РА при монотерапии повышение уровня АЛТ до значений свыше 3 × ВГН отмечалось у 1,1 % и 1,4 % пациентов, получавших тофацитиниб 5 мг или 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки.

В долгосрочных расширенных исследованиях у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, повышение уровня АЛТ до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у 1,8 % и 1,6 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 мг или 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений свыше 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки.

В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений повышение активности АЛТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 6,01 %, 6,54 % и 3,77 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНП соответственно. Повышение активности АСТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 3,21 %, 4,57 % и 2,38 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНП соответственно.

Липиды

В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях РА первый мониторинг повышения уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов) проводили через 1 месяц после начала терапии тофацитинибом. Повышение уровней наблюдалось в этой временной точке и оставалось стабильным после этого.

Изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения исследования (6–24 месяца) в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА подытожены ниже.

• Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 16 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 19 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки.
• Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 18 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 19 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки.

После прекращения терапии тофацитинибом уровни липидов возвращались к исходному уровню.

Среднее соотношение холестерина ЛПНП / холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина B (ApoB) / аполипопротеина A1 (ApoA1) практически не изменялось у пациентов, получавших тофацитиниб.

В контролируемом клиническом исследовании РА повышенные уровни холестерина ЛПНП и ApoB снизились до уровней, имевшихся до начала лечения, в ответ на терапию статинами.

В популяциях для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА повышение уровней липидов оставалось на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях.

Ниже подытожены изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения 24 месяцев, наблюдавшиеся в крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.

• Средний уровень холестерина ЛПНП на 12-й месяц увеличился на 13,80 %, 17,04 % и 5,50 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНП соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 12,71 %, 18,14 % и 3,64 % соответственно.
• Средний уровень холестерина ЛПВП на 12-й месяц увеличился на 11,71 %, 13,63 % и 2,82 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНП соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 11,58 %, 13,54 % и 1,42 % соответственно.

Инфаркт миокарда

Ревматоидный артрит

В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95 % ДИ) нелетального инфаркта миокарда у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНП, составила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) и 0,16 (0,07; 0,31) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда со смертельным исходом, причем частота их возникновения была аналогичной у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших ингибиторы ФНП (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее 1500 пациентов в течение 3 лет.

Злокачественные новообразования, за исключением НМРШ

Ревматоидный артрит

В крупном (N = 4362) пострегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по крайней мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95 % ДИ) рака легких у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНП, составила 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) и 0,13 (0,05; 0,26) случая на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее 1500 пациентов в течение 3 лет.

Частота возникновения (95 % ДИ) лимфомы при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) и 0,02 (0,00; 0,10) случая на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток пролонгированного действия в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.