Xeljanz

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KSELYANZ (XELJANZ®)

Composición:

Principio activo: tofacitinib;

1 tableta de liberación prolongada contiene citrato de tofacitinib equivalente a 11 mg de tofacitinib;

Excipientes: sorbitol (E 420), hidroxietilcelulosa, copovidona, estearato de magnesio, acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Características fisicoquímicas principales: tabletas ovales de color rosa con un orificio perforado en un extremo de la banda lateral y con la inscripción «JKI 11» impresa en un lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunosupresores. Inhibidores de la quinasa Janus (JAK). Código ATC L04AF01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El tofacitinib es un inhibidor potente y selectivo de la familia de quinasas Janus (JAK). En ensayos enzimáticos, se ha demostrado que el tofacitinib inhibe las quinasas JAK1, JAK2, JAK3 y, en menor medida, TyK2. A diferencia de otros, el tofacitinib presenta un alto grado de selectividad frente a otras quinasas en el genoma humano. En células humanas, el tofacitinib inhibe predominantemente la transmisión de señales a través de receptores heterodiméricos de citoquinas asociados con JAK3 y/o JAK1, con una selectividad funcional frente a receptores de citoquinas que transmiten señales mediante pares de quinasas JAK2. La inhibición de JAK1 y JAK3 por el tofacitinib atenúa la transmisión de señales de interleucinas (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) y de interferones de tipo I y II, lo que conduce a una modulación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria.

Actividad farmacodinámica

En pacientes con artritis reumatoide (AR), el tratamiento con tofacitinib durante hasta 6 meses se asoció con una reducción dependiente de la dosis en el número de células asesinas naturales circulantes CD16/56+. Se observó una reducción máxima esperada en el número de estas células aproximadamente a las 8-10 semanas tras el inicio del tratamiento. Estos cambios generalmente desaparecieron entre 2 y 6 semanas tras la interrupción del tratamiento. La terapia con tofacitinib se asoció con un aumento dependiente de la dosis en el número de linfocitos B. Los cambios en el número de linfocitos T circulantes y sus subgrupos (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron pequeños e inconsistentes.

Tras un tratamiento a largo plazo (duración media del tratamiento con tofacitinib de aproximadamente 5 años), se observó una disminución en el número de células CD4+ y CD8+ respecto al nivel basal, en un 28 % y 27 % respectivamente. A diferencia de la disminución observada tras la administración a corto plazo, el número de células asesinas naturales CD16/56+ aumentó en promedio un 73 % respecto al nivel basal. Tras el tratamiento prolongado con tofacitinib, no se observó un aumento adicional en el número de linfocitos B CD19+. Todos estos parámetros en los subgrupos de linfocitos volvieron a los niveles basales tras la interrupción temporal del tratamiento. No existen evidencias de una relación causal entre el número de subgrupos de linfocitos y la aparición de infecciones graves u oportunistas o herpes zóster (para información sobre el monitoreo del recuento absoluto de linfocitos, véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los cambios en los niveles generales de inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA en suero durante 6 meses de tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR fueron pequeños, independientes de la dosis y similares a los observados con placebo, lo que indica ausencia de supresión sistémica de la inmunidad humoral.

En pacientes con AR, el uso de tofacitinib provocó una reducción rápida de los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR), que se mantuvo durante todo el período de tratamiento. Los niveles de PCR reducidos durante el tratamiento con tofacitinib no volvieron completamente al nivel basal durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento, lo que sugiere una duración de la actividad farmacodinámica mayor que el periodo de semivida.

Farmacocinética.

Tras la administración oral de tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada de 11 mg, la concentración máxima plasmática se alcanza a las 4 horas, y el periodo de semivida es de aproximadamente 6 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan en 48 horas, con una acumulación mínima del fármaco tras la administración una vez al día. En estado de equilibrio, los valores de AUC y Cmax de tofacitinib administrado una vez al día en forma de comprimidos de liberación prolongada de 11 mg son equivalentes a los correspondientes valores tras la administración de tofacitinib en forma de comprimidos recubiertos con película de 5 mg dos veces al día.

Absorción y distribución

La administración de tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada de 11 mg junto con una comida rica en grasas no alteró los valores de AUC, mientras que los valores de Cmax aumentaron un 27 %.

Tras la administración intravenosa del fármaco, el volumen de distribución es de 87 L. Aproximadamente el 40 % del tofacitinib circulante se une a proteínas plasmáticas. El tofacitinib se une principalmente a la albúmina y probablemente no se une a la glicoproteína ácida alfa-1. El tofacitinib se distribuye uniformemente entre eritrocitos y plasma sanguíneo.

Biotransformación y eliminación

Los mecanismos de aclaramiento del tofacitinib son los siguientes: aproximadamente el 70 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado y el 30 % se elimina por los riñones sin cambios. El metabolismo del tofacitinib está mediado principalmente por la isoenzima CYP3A4, con una participación menor de la isoenzima CYP2C19. En un estudio con tofacitinib marcado con isótopo radiactivo en humanos, más del 65 % de la radioactividad circulante total correspondía a la sustancia activa sin cambios, y el 35 % restante correspondía a 8 metabolitos, cada uno de los cuales representaba menos del 8 % de la radioactividad total. Todos los metabolitos se observaron en animales y, según predicciones, tendrán una potencia inferior a 10 veces la del tofacitinib sin cambios respecto a la inhibición de JAK1/3. No se detectaron pruebas de estereoinversión en muestras humanas. La actividad farmacológica del tofacitinib está asociada con la molécula original. In vitro, el tofacitinib es sustrato del gen de resistencia múltiple a fármacos-1 (MDR1), pero no del transportador de resistencia al cáncer de mama, los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1/1B3) ni los transportadores de cationes orgánicos (OCT1/2).

Farmacocinética en pacientes

La actividad enzimática de las isoenzimas del sistema CYP en pacientes con artritis reumatoide (AR) se encuentra reducida debido a la inflamación crónica. En pacientes con AR, el aclaramiento oral del tofacitinib no cambia con el tiempo, lo que indica que el tratamiento con tofacitinib no normaliza la actividad de las isoenzimas del sistema CYP.

Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AR muestra que la exposición sistémica (AUC) del tofacitinib en los extremos del rango de peso corporal (40 kg; 140 kg) fue similar (con desviaciones dentro del 5 %) a la de un paciente con un peso corporal de 70 kg. Se estima que en pacientes ancianos de 80 años, los valores de AUC fueron menos del 5 % más altos que en pacientes con una edad media de 55 años. En mujeres, los valores estimados de AUC fueron un 7 % más bajos que en hombres. Los datos disponibles también indican que no existen diferencias significativas en los valores de AUC del tofacitinib entre pacientes de raza caucásica, negra y asiática. Se observó una relación aproximadamente lineal entre el peso corporal del paciente y el volumen de distribución del tofacitinib, lo que resultó en valores más altos de concentración máxima (Cmax) y valores más bajos de concentración residual (Cmin) en pacientes con bajo peso corporal. Sin embargo, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. La variabilidad interindividual (coeficiente de variación en porcentaje) para los valores de AUC del tofacitinib se determinó en aproximadamente un 27 %.

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con PsA activa o espondilitis anquilosante (EA) fueron consistentes con los observados en pacientes con AR.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), los valores de AUC fueron aproximadamente un 37 %, 43 % y 123 % más altos, respectivamente, que en pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administr inflammación»). En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IR-ET), la contribución de la diálisis al aclaramiento total del tofacitinib fue relativamente pequeña. Tras una dosis única de 10 mg, el valor medio de AUC en pacientes con IR-ET, determinado a partir de concentraciones medidas en un día sin diálisis, fue aproximadamente un 40 % más alto (IC del 90 %: 1,5-95 %) que en pacientes con función renal normal. En estudios clínicos, el tofacitinib no se ha evaluado en pacientes con un aclaramiento de creatinina basal (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) inferior a 40 ml/min (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), los valores de AUC aumentaron un 3 % y un 65 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. En estudios clínicos, el tofacitinib no se ha evaluado en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso») ni en pacientes con resultados positivos en pruebas de tamizaje para hepatitis B o hepatitis C.

Interacciones

El tofacitinib no es un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del sistema CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4), ni un inhibidor de las isoformas de uridina difosfo glucurónido transferasas (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7). El tofacitinib no es un inhibidor de MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ni de la proteína de resistencia múltiple a fármacos (MRP) en concentraciones clínicamente relevantes.

Comparación de la farmacocinética del tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada y comprimidos recubiertos con película

Se ha demostrado la equivalencia farmacocinética (en términos de AUC y Cmax) entre el tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada de 11 mg administrados una vez al día y el tofacitinib en forma de comprimidos recubiertos con película de 5 mg administrados dos veces al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide

Tofacitinib en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de grado moderado a grave en adultos con respuesta inadecuada al tratamiento con uno o varios medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), o en quienes se presenta intolerancia a estos medicamentos. Tofacitinib puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando no es adecuado el tratamiento con metotrexato (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Artritis psoriásica

Tofacitinib en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa (APs) en adultos con respuesta inadecuada al tratamiento previo con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o con intolerancia a estos medicamentos.

Espondilitis anquilosante

Tofacitinib está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa (EA) en quienes no se ha logrado una respuesta adecuada con la terapia estándar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento mencionados en la sección «Composición».

Forma activa de tuberculosis, infecciones graves, incluido sepsis, o infecciones oportunistas (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Insuficiencia hepática grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Embarazo y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Capacidad potencial de otros medicamentos para influir en la farmacocinética (FC) de tofacitinib

Dado que tofacitinib es metabolizado por la isoenzima CYP3A4, es probable la aparición de interacciones con medicamentos que inhiben o inducen CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se administra concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol) o cuando la administración concomitante de uno o varios medicamentos (por ejemplo, fluconazol) provoca tanto una inhibición moderada de CYP3A4 como una inhibición potente de CYP2C19 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La exposición a tofacitinib disminuye cuando se administra concomitantemente con inductores potentes del sistema de isoenzimas CYP (por ejemplo, con rifampicina). Es poco probable que los inhibidores de CYP2C19 o de la glucoproteína P por separado modifiquen significativamente la FC de tofacitinib.

La administración concomitante con ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4), fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4 y potente inhibidor de CYP2C19), tacrolimus (inhibidor leve de CYP3A4) y ciclosporina (inhibidor moderado de CYP3A4) aumentó el valor del AUC de tofacitinib, mientras que rifampicina (inductor potente de las isoenzimas del sistema CYP) redujo el valor del AUC de tofacitinib. La administración concomitante de tofacitinib con inductores potentes de las isoenzimas del sistema CYP (por ejemplo, rifampicina) podría provocar pérdida o disminución de la respuesta clínica (véase la figura). No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 con tofacitinib. La administración concomitante con ketoconazol y fluconazol aumentó los valores de Cmax de tofacitinib, mientras que tacrolimus, ciclosporina y rifampicina redujeron los valores de Cmax de tofacitinib. La administración concomitante con metotrexato en dosis de 15–25 mg una vez por semana no influyó en la FC de tofacitinib en pacientes con AR (véase la figura).

Nota. Por grupo de control se entienden los pacientes que recibieron solo tofacitinib.

a La dosis de tofacitinib debe reducirse a 5 mg (en forma de comprimido recubierto con película) una vez al día a los pacientes que reciben 11 mg (en forma de comprimido de liberación prolongada) una vez al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Fig. Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de tofacitinib

Potencial capacidad de tofacitinib de influir sobre la FC de otros medicamentos

La administración concomitante de tofacitinib no tuvo efecto sobre la FC de los anticonceptivos orales –levonorgestrel y etinilestradiol– en mujeres sanas voluntarias.

En pacientes con AR, la administración concomitante de tofacitinib con metotrexato en dosis de 15–25 mg una vez por semana redujo los valores de AUC y Cmáx del metotrexato en un 10 % y un 13 %, respectivamente. El grado de reducción de la exposición al metotrexato no requiere cambios en la dosis individualmente ajustada de metotrexato.

Características de uso.

A los siguientes grupos de pacientes se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados:

• pacientes de 65 años o más;
• pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas o con otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, tabaquismo actual o tabaquismo prolongado en el pasado);
• pacientes con factores de riesgo de desarrollo de neoplasias malignas (por ejemplo, presencia actual o antecedentes de neoplasia maligna).

Uso en pacientes de 65 años o más

Debido al riesgo aumentado de infecciones graves, infarto de miocardio, neoplasias malignas y muerte por cualquier causa con el uso de tofacitinib en pacientes de 65 años o más, este medicamento debe administrarse a tales pacientes únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados (ver información adicional más adelante).

Uso en combinación con otros medicamentos

No se ha estudiado el uso de tofacitinib en combinación con medicamentos biológicos, como antagonistas del TNF, antagonistas del receptor de interleucina (IL)-1R, antagonistas del receptor de IL-6R, anticuerpos monoclonales anti-CD20, antagonistas de IL-17, antagonistas de IL-12/IL-23, antiintegrinas, moduladores selectivos de la costimulación, ni con inmunosupresores potentes como azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus. Por lo tanto, se deben evitar estas combinaciones debido al riesgo potencial de inmunosupresión adicional y mayor riesgo de infecciones.

En estudios clínicos sobre artritis reumatoide (AR), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas con la combinación de tofacitinib y metotrexato en comparación con la monoterapia con tofacitinib.

No se ha estudiado clínicamente el uso de tofacitinib en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

Tromboembolia venosa (TEV)

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado complicaciones graves por tromboembolia venosa, incluyendo tromboembolismo pulmonar (TEP), algunos de los cuales fueron fatales, y trombosis venosa profunda (TVP). En un estudio aleatorizado de seguridad poscomercialización con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un riesgo aumentado dependiente de la dosis de TEV con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

En un análisis pos hoc exploratorio realizado en este estudio con pacientes con factores de riesgo conocidos de TEV, los eventos de TEV ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron tofacitinib y que tenían niveles de D-dímero ≥ 2 × límite superior normal (LSN) a los 12 meses de tratamiento, en comparación con pacientes con niveles de D-dímero < 2 × LSN; esta tendencia no se observó en pacientes que recibieron inhibidores del TNF. La interpretación se ve limitada por el bajo número de eventos de TEV y resultados limitados de análisis de D-dímero (que se evaluó únicamente en línea base, a los 12 meses y al final del estudio). En pacientes sin TEV durante el estudio, los niveles medios de D-dímero disminuyeron significativamente a los 12 meses en comparación con el nivel basal en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, niveles de D-dímero ≥ 2 × LSN a los 12 meses se observaron en aproximadamente el 30 % de los pacientes sin eventos posteriores de TEV, lo que indica una especificidad limitada del análisis de D-dímero en este estudio.

A los pacientes con eventos cardiovasculares adversos graves o factores de riesgo de neoplasias malignas (ver también más adelante «Eventos cardiovasculares adversos graves (incluyendo infarto de miocardio)» y «Neoplasias malignas y enfermedades linfoproliferativas») se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados.

A los pacientes con factores de riesgo de TEV distintos de eventos cardiovasculares adversos graves o factores de riesgo de neoplasias malignas se debe administrar tofacitinib con precaución.

Los factores de riesgo de TEV distintos de eventos cardiovasculares adversos graves o factores de riesgo de neoplasias malignas incluyen antecedentes de eventos de TEV; los grupos de riesgo incluyen pacientes que han sufrido cirugías mayores, inmovilización; pacientes que utilizan anticoncepción hormonal combinada o terapia de reemplazo hormonal; pacientes con trastornos hereditarios de coagulación. Durante el tratamiento con tofacitinib, se debe realizar evaluación periódica de los pacientes para valorar el riesgo de TEV.

A los pacientes con AR y factores de riesgo conocidos de TEV se debe realizar un análisis para determinar el nivel de D-dímero aproximadamente a los 12 meses después del inicio del tratamiento. Si el resultado de la prueba de D-dímero es ≥ 2 × LSN, se debe confirmar que el beneficio clínico del tratamiento supere los riesgos asociados antes de decidir continuar con la terapia con tofacitinib.

A los pacientes con signos y síntomas de TEV se debe realizar evaluación inmediata y, si se sospecha TEV, se debe interrumpir el uso de tofacitinib independientemente de la dosis o indicación.

Trombosis de venas retinianas

Se han notificado casos de trombosis de venas retinianas en pacientes que recibieron tofacitinib (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si presentan síntomas que puedan indicar trombosis de venas retinianas.

Infecciones graves

Se han notificado infecciones graves y a veces fatales causadas por microorganismos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales u otros microorganismos oportunistas en pacientes que recibieron tratamiento con tofacitinib (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de infecciones oportunistas es mayor en la región geográfica asiática (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con artritis reumatoide que reciben corticosteroides pueden ser más propensos a desarrollar infecciones.

No se debe iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones localizadas.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios en pacientes:

• con infecciones recurrentes;
• con antecedentes de infecciones graves u oportunistas;
• que han vivido o viajado a regiones endémicas de micosis;
• con enfermedades concomitantes que puedan predisponerlos a infecciones.

Durante y después del tratamiento con tofacitinib, se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar tempranamente signos y síntomas de infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportuna o sepsis, se debe suspender temporalmente el tratamiento con este medicamento. A un paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con tofacitinib se le debe realizar inmediatamente un examen diagnóstico completo adecuado para pacientes inmunodeprimidos, iniciar terapia antimicrobiana apropiada y observar cuidadosamente su estado.

Dado que la frecuencia de infecciones es mayor en personas de edad avanzada y en la población con diabetes, se debe usar el medicamento con precaución en el tratamiento de personas mayores y pacientes con diabetes (ver sección «Reacciones adversas»). La posibilidad de usar tofacitinib en pacientes de 65 años o más debe considerarse únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados.

El riesgo de infección puede aumentar con el grado de linfopenia, por lo tanto, al evaluar el riesgo individual de infección en un paciente, se deben considerar los datos sobre el recuento de linfocitos. Los criterios para suspensión del tratamiento y monitoreo en caso de linfopenia se describen en la sección «Posología y forma de administración».

Tuberculosis

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios en pacientes:

• que han estado en contacto con personas con tuberculosis;
• que han vivido o viajado a regiones endémicas de tuberculosis.

Antes y durante el uso de tofacitinib, se deben realizar pruebas y análisis para detectar infección latente o activa.

Los pacientes con tuberculosis latente y resultados positivos en pruebas deben recibir tratamiento antimicrobiano estándar antes de iniciar tofacitinib.

La conveniencia de tratamiento antituberculoso antes del uso de tofacitinib también debe considerarse en pacientes con resultados negativos en pruebas de tuberculosis, pero con antecedentes de tuberculosis latente o activa sin confirmación de tratamiento adecuado, o en pacientes con resultados negativos pero con factores de riesgo de infección por tuberculosis. Se recomienda consultar con un profesional médico con experiencia en el tratamiento de tuberculosis para ayudar a decidir sobre la conveniencia del tratamiento antituberculoso en cada paciente. Se debe monitorear cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de tuberculosis, especialmente en pacientes con resultados negativos en pruebas de infección latente por tuberculosis antes del inicio del tratamiento.

Reactivación de infección viral

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado casos de reactivación de infecciones virales, incluyendo reactivación del virus del herpes (especialmente herpes zóster) (ver sección «Reacciones adversas»). La incidencia de herpes zóster aumenta en los siguientes subgrupos de pacientes que reciben tofacitinib:

• pacientes de Japón o Corea;
• pacientes con recuento absoluto de leucocitos inferior a 1000 células/mm³ (ver sección «Posología y forma de administración»);
• pacientes con artritis reumatoide de larga evolución que previamente han recibido dos o más fármacos biológicos modificadores de la enfermedad;
• pacientes que reciben este fármaco a una dosis de 10 mg dos veces al día.

El efecto de tofacitinib sobre la reactivación de hepatitis viral crónica es desconocido. Los pacientes con resultados positivos en pruebas de cribado para hepatitis B o C no fueron incluidos en estudios clínicos. Antes y durante el tratamiento con tofacitinib, se debe realizar cribado para hepatitis viral de acuerdo con recomendaciones clínicas.

Se ha notificado al menos un caso confirmado de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tofacitinib en el período poscomercialización. La LMP puede ser fatal, por lo que debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de síntomas neurológicos preexistentes.

Eventos cardiovasculares adversos graves (incluyendo infarto de miocardio)

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado eventos cardiovasculares adversos graves.

En un estudio aleatorizado de seguridad poscomercialización con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en la frecuencia de infarto de miocardio con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes de 65 años o más, pacientes que actualmente fuman o que han fumado durante mucho tiempo en el pasado, y pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas u otros factores de riesgo de complicaciones cardiovasculares, se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados.

Neoplasias malignas y enfermedades linfoproliferativas

Tofacitinib puede afectar la capacidad del organismo para prevenir el desarrollo de neoplasias malignas.

En un estudio aleatorizado de seguridad poscomercialización con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en la frecuencia de neoplasias malignas, especialmente carcinoma no melanoma de piel (CNMP), cáncer de pulmón y linfoma, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver sección «Reacciones adversas»).

CNMP, cáncer de pulmón y linfoma en pacientes que recibieron tofacitinib también se han observado en otros estudios clínicos y en el período poscomercialización.

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el período poscomercialización, incluyendo cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.

A los pacientes de 65 años o más, pacientes que actualmente fuman o que han fumado durante mucho tiempo en el pasado, y pacientes con otros factores de riesgo de neoplasias malignas (por ejemplo, neoplasias actuales o antecedentes de neoplasias, excepto CNMP curado con éxito), se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados. Se recomienda realizar exámenes cutáneos periódicos a todos los pacientes, especialmente a aquellos con riesgo aumentado de cáncer de piel (ver sección «Reacciones adversas»).

Enfermedad pulmonar intersticial

También se recomienda usar este medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades pulmonares crónicas, ya que pueden ser más propensos a infecciones. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron tofacitinib en estudios clínicos para la indicación de AR y en el período poscomercialización, aunque el papel de la inhibición de las quinasas JAK en estos casos es desconocido. Se sabe que los pacientes asiáticos con AR tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar intersticial, por lo que se debe usar este fármaco con precaución en tales pacientes.

Perforación gastrointestinal

En estudios clínicos se han notificado casos de perforación gastrointestinal, aunque el papel de la inhibición de JAK en estos casos es desconocido. Tofacitinib debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de perforación gastrointestinal (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diverticulitis; pacientes que reciben corticosteroides y/o antiinflamatorios no esteroideos concomitantemente). A los pacientes con nuevos signos y síntomas gastrointestinales se debe realizar evaluación inmediata para detectar tempranamente perforación gastrointestinal.

Fracturas

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado fracturas. Tofacitinib debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como personas mayores, mujeres y pacientes que reciben corticosteroides, independientemente de la indicación y dosis del fármaco.

Enzimas hepáticas

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en la frecuencia de elevación de enzimas hepáticas en algunos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar con precaución iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), especialmente si se usan concomitantemente medicamentos potencialmente hepatotóxicos como metotrexato. Después del inicio del tratamiento, se recomienda realizar monitoreo rutinario de los parámetros bioquímicos de función hepática y determinar rápidamente la causa de cualquier elevación observada en enzimas hepáticas para detectar posibles casos de hepatotoxicidad medicamentosa. Si se sospecha hepatotoxicidad medicamentosa, se debe suspender el uso de tofacitinib hasta que se excluya este diagnóstico.

Hipersensibilidad

En el período poscomercialización se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de tofacitinib. Las reacciones alérgicas incluyeron angioedema y urticaria; ocurrieron reacciones graves. En caso de cualquier reacción alérgica grave o anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente el uso de tofacitinib.

Parámetros de laboratorio

Linfocitos

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en la frecuencia de linfopenia en comparación con placebo. Un recuento de linfocitos inferior a 750 células/mm³ se asoció con una mayor frecuencia de infecciones graves. Se recomienda no iniciar ni continuar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos confirmado inferior a 750 células/mm³. El recuento de linfocitos debe controlarse en línea base y cada 3 meses posteriormente. Las recomendaciones para ajuste de dosis según el recuento de linfocitos se describen en la sección «Posología y forma de administración».

Neutrófilos

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en la frecuencia de neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 2000 células/mm³) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1000 células/mm³. El RAN debe controlarse en línea base, después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses posteriormente. Las recomendaciones para ajuste de dosis según el RAN se describen en la sección «Posología y forma de administración».

Hemoglobina

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con una disminución en los niveles de hemoglobina. No se recomienda iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con niveles de hemoglobina inferiores a 9 g/dL. El nivel de hemoglobina debe controlarse en línea base, después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses posteriormente. Las recomendaciones para ajuste de dosis según el nivel de hemoglobina se describen en la sección «Posología y forma de administración».

Monitoreo de lípidos

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en los niveles de lípidos, como colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). El efecto máximo generalmente se observa dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento. El perfil lipídico debe evaluarse a las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento con tofacitinib. El tratamiento de la hiperlipidemia debe realizarse de acuerdo con recomendaciones clínicas. Los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL asociados con tofacitinib pueden reducirse a niveles previos al tratamiento mediante el uso de estatinas.

Hipoglucemia en pacientes que reciben tratamiento para diabetes

Se han notificado casos de hipoglucemia tras el inicio del tratamiento con tofacitinib en pacientes que reciben medicamentos para el tratamiento de la diabetes. En caso de hipoglucemia, puede ser necesaria la corrección de la dosis del fármaco antidiabético.

Vacunación

Antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib, se recomienda que todos los pacientes reciban todas las vacunas según las recomendaciones vigentes de inmunización. Se recomienda no administrar vacunas vivas simultáneamente con tofacitinib. Al tomar decisiones sobre el uso de vacunas vivas antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, se debe considerar la inmunosupresión previa del paciente.

La conveniencia de la vacunación profiláctica contra herpes zóster debe considerarse según recomendaciones de vacunación. Se debe prestar especial atención a pacientes con AR de larga evolución que previamente hayan recibido dos o más fármacos biológicos modificadores de la enfermedad. Si se decide administrar la vacuna viva contra herpes zóster, solo debe administrarse a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a pacientes seropositivos para el virus de la varicela. Si el antecedente de varicela se considera dudoso o no confiable, se recomienda realizar una prueba de anticuerpos contra el virus de la varicela.

La vacunación con vacunas vivas debe realizarse al menos 2 semanas, pero preferiblemente 4 semanas antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, o según recomendaciones vigentes de vacunación y compatibilidad de vacunas con medicamentos inmunomoduladores. Actualmente no hay datos sobre la transmisión secundaria de infección mediante vacunas vivas a pacientes que reciben tofacitinib.

Obstrucción gastrointestinal con la forma de liberación prolongada no deformable

Se debe usar tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada con precaución en pacientes con estenosis gastrointestinal severa conocida (debida a enfermedad o iatrogénica). Se han notificado casos aislados de síntomas de obstrucción en pacientes con estricciones conocidas relacionadas con el uso de otros medicamentos en forma de liberación prolongada no deformable.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene sorbitol. Se debe considerar el efecto aditivo del uso concomitante de medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) y el consumo de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

El contenido de sorbitol en medicamentos orales puede afectar la biodisponibilidad de otros medicamentos orales administrados simultáneamente.

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 152,23 mg de sorbitol. Si usted tiene intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y controlados sobre el uso de tofacitinib en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que tofacitinib causa efectos teratogénicos en ratas y conejos y afecta el parto y el desarrollo peri/postnatal de la descendencia.

Como medida de precaución, el uso de tofacitinib durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil / anticoncepción femenina

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con tofacitinib y durante al menos 4 semanas después de la última dosis.

Lactancia

No se sabe si tofacitinib se excreta en la leche materna humana. No puede excluirse el riesgo para el lactante. Tofacitinib se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. Como medida de precaución, el uso de tofacitinib durante la lactancia está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Función reproductiva

No se han realizado estudios formales sobre el efecto de este medicamento en la fertilidad humana. En ratas, tofacitinib causó alteraciones en la fertilidad de las hembras, pero no en los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Tofacitinib no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis

La iniciación y el tratamiento deben realizarse bajo supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades que requieran la administración de tofacitinib.

Dosis

Artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs) y espondilitis anquilosante (EA)

La dosis recomendada es un comprimido de liberación prolongada de 11 mg, que se toma una vez al día de forma diaria; no se debe exceder esta dosis.

No se requiere ajuste de dosis cuando se utiliza en combinación con metotrexato.

Se permite la transición entre tofacitinib en forma farmacéutica de comprimidos recubiertos con película de 5 mg administrados dos veces al día y tofacitinib en forma farmacéutica de comprimidos de liberación prolongada de 11 mg administrados una vez al día, y viceversa, a partir del día siguiente a la última dosis del fármaco correspondiente. Para la comparación de la farmacocinética de tofacitinib en las formas farmacéuticas de comprimidos de liberación prolongada y comprimidos recubiertos con película, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Suspensión temporal e interrupción definitiva del tratamiento

Si un paciente desarrolla una infección grave, el tratamiento con tofacitinib debe suspenderse temporalmente hasta que se controle la infección.

Puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con tofacitinib para tratar alteraciones dependientes de la dosis en los resultados de análisis de laboratorio, como linfopenia, neutropenia y anemia. Tal como se muestra en las tablas 1, 2 y 3 a continuación, las recomendaciones sobre la suspensión temporal o la interrupción definitiva del tratamiento dependen del grado de gravedad de las alteraciones detectadas en los análisis de laboratorio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda no iniciar el tratamiento con este medicamento en pacientes cuyo recuento absoluto de linfocitos (RAL) sea inferior a 750 células/mm³.

Tabla 1

Recuento bajo de linfocitos absolutos (véase la sección «Precauciones de uso»)

Se recomienda no iniciar la terapia en pacientes cuyo recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea inferior a 1000 células/mm³.

Tabla 2

Recuento absoluto bajo de neutrófilos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»)

Se recomienda no iniciar la terapia en pacientes cuyos niveles de hemoglobina sean inferiores a 9 g/dl.

Tabla 3

Nivel bajo de hemoglobina (sección «Precauciones de uso»)

Interacciones

La dosis diaria total de tofacitinib debe reducirse a la mitad en pacientes que reciben inhibidores potentes del isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) (por ejemplo, ketoconazol), así como en pacientes que reciben simultáneamente uno o más medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), es decir:

• La dosis de tofacitinib debe reducirse a un comprimido recubierto con película de 5 mg una vez al día en pacientes que reciben un comprimido de liberación prolongada de 11 mg una vez al día.

Interrupción del tratamiento en AS

Los datos disponibles indican que la mejoría clínica en la AS se observa dentro de las 16 semanas posteriores al inicio del tratamiento con tofacitinib. En pacientes que no presentan mejoría clínica durante este período, se debe considerar la conveniencia de continuar el tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más. Actualmente, los datos sobre el uso del medicamento en pacientes mayores de 75 años son limitados. Para recomendaciones sobre su uso en pacientes mayores de 65 años, véase la sección «Características de uso».

Insuficiencia hepática

En caso de alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de dosis.

En caso de alteración hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis debe reducirse a un comprimido recubierto con película de 5 mg una vez al día si la dosis recomendada con función hepática normal es un comprimido de liberación prolongada de 11 mg una vez al día (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), el uso de tofacitinib está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal

En caso de alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min), no se requiere ajuste de dosis.

En caso de alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), incluidos los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis debe reducirse a un comprimido recubierto con película de 5 mg una vez al día si la dosis recomendada con función renal normal es un comprimido de liberación prolongada de 11 mg una vez al día (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes con alteración renal grave deben recibir la dosis reducida incluso después de finalizar la hemodiálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

Para administración oral.

Tofacitinib se administra por vía oral durante las comidas o independientemente de la ingestión de alimentos.

Los comprimidos de liberación prolongada de tofacitinib de 11 mg deben tragarse enteros para asegurar la liberación adecuada de la dosis completa. No deben triturarse, partirse ni masticarse.

Pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada en niños (de 0 a 18 años de edad) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas. No existe antídoto específico para la sobredosificación con tofacitinib. Se indica tratamiento sintomático y de soporte.

Los datos de farmacocinética tras la administración única de dosis de hasta 100 mg, incluido, en voluntarios sanos indican que se espera que más del 95 % de la dosis administrada se elimine en un plazo de 24 horas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Artritis reumatoide

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones graves (véase la sección «Precauciones de uso»). En un estudio de seguridad a largo plazo en toda la población de pacientes indicados para este medicamento, las infecciones graves más frecuentes notificadas durante el tratamiento con tofacitinib fueron neumonía (1,7 %), herpes zóster (0,6 %), infecciones del tracto urinario (0,4 %), celulitis (0,4 %), diverticulitis (0,3 %) y apendicitis (0,2 %). Entre las infecciones oportunistas registradas durante el tratamiento con tofacitinib se incluyen tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococosis, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster multidermático, infecciones por citomegalovirus, infecciones por virus BK y listeriosis. Algunos pacientes presentaron formas diseminadas, no localizadas, de la enfermedad. También pueden ocurrir otras infecciones graves que no se han notificado en estudios clínicos (por ejemplo, coccidioidomicosis).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los primeros 3 meses de tratamiento en estudios doble ciego controlados con placebo o metotrexato fueron cefalea (3,9 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (3,8 %), infección vírica de las vías respiratorias superiores (3,3 %), diarrea (2,9 %), náuseas (2,7 %) e hipertensión arterial (2,2 %).

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento con tofacitinib debido a reacciones adversas durante los primeros 3 meses en estudios doble ciego controlados con placebo o metotrexato fue del 3,8 %. Las infecciones más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento durante los primeros 3 meses en estudios clínicos controlados fueron herpes zóster (0,19 %) y neumonía (0,15 %).

Artritis psoriásica

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con ApA activa que recibieron tofacitinib fue coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR que recibieron tofacitinib.

Espondilitis anquilosante

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con EA activa que recibieron tofacitinib fue coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR que recibieron tofacitinib.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han registrado en estudios clínicos en pacientes con AR, ApA, EA y colitis ulcerosa (CU). Las reacciones se clasifican por clases orgánicas y sistémicas

y según categorías de frecuencia generalmente aceptadas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) o frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones y parasitosis: frecuentes: neumonía, gripe, herpes zóster, infecciones del tracto urinario, sinusitis, bronquitis, nasofaringitis, faringitis; poco frecuentes: tuberculosis, diverticulitis, pielonefritis, celulitis, herpes simple, gastroenteritis vírica, infección vírica; raras: sepsis, urosepsis, tuberculosis diseminada, bacteriemia, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía neumocócica, neumonía bacteriana, infección por citomegalovirus, artritis bacteriana; muy raras: tuberculosis del sistema nervioso central, meningitis criptocócica, fascitis necrotizante, encefalitis, bacteriemia estafilocócica, infección por el complejo Mycobacterium avium, infección micobacteriana atípica.

Neoplasias benignas, malignas y de localización incierta (incluidas quistes y pólipos): poco frecuentes: cáncer de pulmón, cáncer de piel no melanoma; raras: linfoma.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: linfopenia, anemia; poco frecuentes: leucopenia, neutropenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida: hipersensibilidad*, angioedema*, urticaria*.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: dislipidemia, hiperlipidemia, deshidratación.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: parestesia.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes: infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: frecuentes: hipertensión arterial; poco frecuentes: tromboembolismo venoso**.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes: tos; poco frecuentes: disnea, edema de senos paranasales.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal, vómitos, diarrea, náuseas, gastritis, dispepsia.

Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: esteatosis hepática, aumento de enzimas hepáticas, aumento de transaminasas, aumento de la gamma-glutamil transferasa; raras: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea, acné; poco frecuentes: eritema, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes: artralgia; poco frecuentes: hinchazón articular, tendinitis; raras: dolor musculoesquelético.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes: edema periférico; poco frecuentes: fiebre, fatiga.

Exámenes: frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre; poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre, aumento del colesterol en sangre, aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, aumento de peso.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: poco frecuentes: esguince de ligamentos, esguince muscular.

* Datos procedentes de notificaciones espontáneas.

** El término «tromboembolismo venoso» incluye ETE, TEP y trombosis de venas de la retina.

Descripción de reacciones adversas individuales

Tromboembolismo venoso (TEV)

Artritis reumatoide

En un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más, con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, el TEV se observó con mayor frecuencia y de forma dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con pacientes tratados con inhibidores del TNF. La mayoría de estos eventos fueron graves, y algunos tuvieron consecuencias fatales. La frecuencia de aparición (con IC del 95 %) de ETE en los grupos tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) y 0,06 (0,01–0,17) casos por 100 pacientes-año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, la razón de riesgo (HR) para ETE fue de 2,93 (0,79–10,83) y 8,26 (2,49–27,43) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente. La mayoría (97 %) de los pacientes que desarrollaron ETE durante el tratamiento con tofacitinib tenían factores de riesgo de TEV.

Espondilitis anquilosante

Según datos combinados de estudios clínicos aleatorizados controlados de fase 2 y fase 3, no se observaron casos de TEV en 420 pacientes (233 pacientes-año de seguimiento) que recibieron tofacitinib durante hasta 48 semanas.

Infecciones en general

Artritis reumatoide

En estudios clínicos controlados de fase 3, la frecuencia de infecciones entre 0 y 3 meses tras el inicio del tratamiento en los grupos de monoterapia con tofacitinib 5 mg dos veces al día (616 pacientes en total) y 10 mg dos veces al día (642 pacientes en total) fue del 16,2 % (100 pacientes) y 17,9 % (115 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,9 % (23 pacientes) en el grupo placebo (122 pacientes en total). En estudios clínicos controlados de fase 3 con terapia concomitante con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), la frecuencia de infecciones entre 0 y 3 meses tras el inicio del tratamiento en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día (973 pacientes en total) o 10 mg dos veces al día (969 pacientes en total) más FAME fue del 21,3 % (207 pacientes) y 21,8 % (211 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,4 % (103 pacientes) en el grupo placebo más FAME (559 pacientes en total).

Las infecciones más frecuentes fueron infecciones de las vías respiratorias superiores y nasofaringitis (3,7 % y 3,2 %, respectivamente).

La frecuencia general de infecciones en la población de evaluación de seguridad a largo plazo, que incluyó pacientes que recibieron tofacitinib para todas las indicaciones aprobadas (4867 pacientes en total), fue de 46,1 pacientes con reacciones adversas correspondientes por 100 pacientes-año (43,8 y 47,2 pacientes con reacciones adversas para los regímenes de dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente). En pacientes (1750 en total) que recibieron el fármaco como monoterapia, las tasas de frecuencia de infecciones fueron de 48,9 y 41,9 pacientes con reacciones correspondientes por 100 pacientes-año para los regímenes de dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Para pacientes (3117 en total) que recibieron terapia concomitante con FAME, las tasas de frecuencia de infecciones fueron de 41,0 y 50,3 pacientes con reacciones correspondientes por 100 pacientes-año para los regímenes de dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Espondilitis anquilosante

Según datos combinados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3, durante el período controlado con placebo de hasta 16 semanas, la frecuencia de infecciones en el grupo que recibió tofacitinib 5 mg dos veces al día (185 pacientes) fue del 27,6 %, y en el grupo placebo (187 pacientes) fue del 23,0 %. Según datos combinados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3, entre 316 pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día durante 48 semanas, la frecuencia de infecciones fue del 35,1 %.

Infecciones graves

Artritis reumatoide

En estudios clínicos controlados de 6 y 24 meses, la frecuencia de infecciones graves en el grupo de monoterapia con tofacitinib 5 mg dos veces al día fue de 1,7 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año. En el grupo de monoterapia con tofacitinib 10 mg dos veces al día, la frecuencia de eventos correspondientes fue de 1,6 pacientes por 100 pacientes-año; en el grupo placebo, la frecuencia fue de 0 eventos por 100 pacientes-año, y en el grupo metotrexato, de 1,9 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año.

En estudios de 6, 12 o 24 meses de duración, la frecuencia de infecciones graves en los grupos que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día o 10 mg dos veces al día más FAME fue de 3,6 y 3,4 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año, respectivamente, en comparación con 1,7 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año en el grupo placebo más FAME.

En la población de evaluación de seguridad a largo plazo, que incluyó pacientes que recibieron tofacitinib para todas las indicaciones aprobadas, la frecuencia general de infecciones graves fue de 2,4 y 3,0 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año para los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Las infecciones graves más frecuentes incluyeron neumonía, herpes zóster, infecciones del tracto urinario, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se notificaron casos de infecciones oportunistas (véase la sección «Precauciones de uso»).

En un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento dependiente de la dosis de infecciones graves con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (véase la sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de aparición (con IC del 95 %) de infecciones graves en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) y 2,44 (2,02; 2,92) casos por 100 pacientes-año, respectivamente. La razón de riesgo de infecciones graves con tofacitinib 10 mg dos veces al día y tofacitinib 5 mg dos veces al día en comparación con inhibidores del TNF fue de 1,17 (0,92; 1,50) y 1,48 (1,17; 1,87), respectivamente.

Espondilitis anquilosante

Según datos combinados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3, entre 316 pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día durante hasta 48 semanas, se registró un caso de infección grave (meningitis aséptica), con una tasa de frecuencia de 0,43 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año.

Infecciones graves en pacientes de edad avanzada

De los 4271 pacientes que participaron en los estudios I-VI de AR, un total de 608 pacientes con AR tenían 65 años o más, incluyendo 85 pacientes de 75 años o más. La frecuencia de infecciones graves en pacientes de 65 años o más que recibieron tofacitinib fue mayor que en pacientes menores de 65 años (4,8 frente a 2,4 por 100 pacientes-año, respectivamente).

En un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, se observó un aumento de infecciones graves en pacientes de 65 años o más tratados con tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con inhibidores del TNF o tofacitinib 5 mg dos veces al día (véase la sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de aparición (con IC del 95 %) de infecciones graves en pacientes de 65 años o más en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) y 3,73 (2,81; 4,85) casos por 100 pacientes-año, respectivamente.

La razón de riesgo de infecciones graves en pacientes de 65 años o más con tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con inhibidores del TNF fue de 1,08 (0,74; 1,58) y 1,55 (1,10; 2,19), respectivamente.

Infecciones graves observadas en estudios poscomercialización no intervencionistas

Los datos de un estudio poscomercialización no intervencionista sobre seguridad, que evaluó tofacitinib en pacientes con AR de un registro (US Corrona), indican que cuantitativamente se observó una mayor frecuencia de infecciones graves con el régimen de 11 mg de comprimidos de liberación prolongada una vez al día en comparación con 5 mg de comprimidos recubiertos con película dos veces al día. La tasa aproximada de incidencia (IC del 95 %) (es decir, sin ajustar por edad o sexo) según la forma farmacéutica utilizada, a los 12 meses tras el inicio del tratamiento, fue de 3,45 (1,93; 5,69) y 2,78 (1,74; 4,21), y a los 36 meses fue de 4,71 (3,08; 6,91) y 2,79 (2,01; 3,77) casos por 100 pacientes-año en los grupos que recibieron 11 mg de tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada una vez al día o 5 mg de tofacitinib en forma de comprimidos recubiertos con película dos veces al día, respectivamente. La razón de riesgo no ajustada fue de 1,30 (IC del 95 %: 0,67; 2,50) a los 12 meses y 1,93 (IC del 95 %: 1,15; 3,24) a los 36 meses con 11 mg de tofacitinib en forma de comprimidos de liberación prolongada una vez al día en comparación con 5 mg de tofacitinib en forma de comprimidos recubiertos con película dos veces al día. Estas afirmaciones se basan en datos de un número reducido de pacientes con eventos notificados con intervalos de confianza relativamente amplios y durante un período de observación limitado.

Reactivación de infección vírica

Los pacientes de origen japonés o coreano que reciben tofacitinib, o pacientes con artritis reumatoide de larga evolución que han recibido previamente dos o más fármacos biológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, o pacientes con recuento absoluto de linfocitos (RAL) inferior a 1000 células/mm³, o pacientes que reciben tofacitinib 10 mg dos veces al día, pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar herpes zóster (véase la sección «Precauciones de uso»).

En un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, se observó un aumento en el número de casos de herpes zóster en el grupo tratado con tofacitinib en comparación con el grupo tratado con inhibidores del TNF. La frecuencia de aparición (IC del 95 %) de herpes zóster en los grupos tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) y 1,18 (0,90; 1,52) casos por 100 pacientes-año, respectivamente.

Análisis de laboratorio

Linfocitos

En estudios clínicos controlados de AR, una disminución confirmada del RAL por debajo de 500 células/mm³ se observó en el 0,3 % de los pacientes, y un RAL entre 500 y 750 células/mm³ en el 1,9 % de los pacientes de la población combinada que recibieron dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día.

En la población de evaluación de seguridad a largo plazo en pacientes con AR, una disminución confirmada del RAL por debajo de 500 células/mm³ se observó en el 1,3 % de los pacientes, y un RAL entre 500 y 750 células/mm³ en el 8,4 % de los pacientes de la población combinada que recibieron dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día.

Un RAL confirmado por debajo de 750 células/mm³ se asoció con una mayor frecuencia de infecciones graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

Neutrófilos

En estudios clínicos controlados de AR, una disminución confirmada del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 1000 células/mm³ se observó en el 0,08 % de los pacientes de la población combinada que recibieron dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día. No se observó disminución confirmada del RAN por debajo de 500 células/mm³ en ningún grupo de tratamiento. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves.

En la población de evaluación de seguridad a largo plazo en pacientes con AR, la naturaleza y frecuencia de la disminución confirmada del RAN permanecieron en el mismo nivel observado en estudios clínicos controlados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trombocitos

Solo se admitieron en estudios clínicos controlados de fase 3 (indicaciones de AR, ApA, EA) pacientes con recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm³, por lo que actualmente no hay información sobre el uso de tofacitinib en pacientes con recuento de plaquetas inferior a 100 000 células/mm³ antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

Enzimas hepáticas

Casos confirmados de aumento de enzimas hepáticas por encima de tres veces el límite superior normal (3 × LSN) en pacientes con AR se observaron con frecuencia poco frecuente. En pacientes con aumento de enzimas hepáticas, cambios en el régimen de tratamiento (por ejemplo, reducción de la dosis del fármaco concomitante FAME, suspensión del tratamiento con tofacitinib o reducción de la dosis de tofacitinib) ayudaron a reducir o normalizar los niveles de enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio de fase 3 sobre monoterapia en AR (0–3 meses) (estudio I), el aumento de alanina aminotransferasa (ALT) por encima de 3 × LSN se observó en el 1,65 %, 0,41 % y 0 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, el aumento de aspartato aminotransferasa (AST) por encima de 3 × LSN se observó en el 1,65 %, 0,41 % y 0 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de fase 3 sobre monoterapia en AR (0–24 meses) (estudio VI), el aumento de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 7,1 %, 3,0 % y 3,0 % de los pacientes que recibieron metotrexato, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, el aumento de AST por encima de 3 × LSN se observó en el 3,3 %, 1,6 % y 1,5 % de los pacientes que recibieron metotrexato, tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de estudios de fase 3 en pacientes con AR que recibieron terapia concomitante con FAME (0–3 meses) (estudios II–V), el aumento de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 0,9 %, 1,24 % y 1,14 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, el aumento de AST por encima de 3 × LSN se observó en el 0,72 %, 0,5 % y 0,31 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En estudios prolongados a largo plazo en pacientes con AR con monoterapia, el aumento de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 1,1 % y 1,4 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg o 10 mg dos veces al día, respectivamente. El aumento de AST por encima de 3 × LSN se observó en < 1,0 % de los pacientes en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En estudios prolongados a largo plazo en pacientes con AR que recibieron terapia concomitante con FAME, el aumento de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 1,8 % y 1,6 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg o 10 mg dos veces al día, respectivamente. El aumento de AST por encima de 3 × LSN se observó en < 1,0 % de los pacientes en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, el aumento de actividad de ALT a 3 × LSN o superior se observó en el 6,01 %, 6,54 % y 3,77 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF, respectivamente. El aumento de actividad de AST a 3 × LSN o superior se observó en el 3,21 %, 4,57 % y 2,38 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF, respectivamente.

Lípidos

En estudios clínicos doble ciego controlados de AR, el primer monitoreo del aumento de niveles de lípidos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) se realizó a los 1 mes tras el inicio del tratamiento con tofacitinib. El aumento se observó en este punto temporal y permaneció estable posteriormente.

Los cambios en el perfil lipídico desde el valor basal hasta el final del estudio (6–24 meses) en estudios clínicos controlados en pacientes con AR se resumen a continuación.

• El nivel medio de colesterol LDL aumentó un 15 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día durante 12 meses de tratamiento, y aumentó un 16 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 19 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día tras 24 meses de tratamiento.
• El nivel medio de colesterol HDL aumentó un 17 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 18 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día durante 12 meses de tratamiento, y aumentó un 19 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día tras 24 meses de tratamiento.

Tras la interrupción del tratamiento con tofacitinib, los niveles de lípidos regresaron a los valores basales.

La relación media colesterol LDL / colesterol HDL y la relación apolipoproteína B (ApoB) / apolipoproteína A1 (ApoA1) prácticamente no cambiaron en pacientes que recibieron tofacitinib.

En un estudio clínico controlado de AR, los niveles elevados de colesterol LDL y ApoB disminuyeron a niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas.

En poblaciones de evaluación de seguridad a largo plazo en pacientes con AR, el aumento de niveles de lípidos permaneció en el mismo nivel observado en estudios clínicos controlados.

A continuación se resumen los cambios en el perfil lipídico desde el valor basal hasta el final de 24 meses observados en un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares.

• El nivel medio de colesterol LDL en el mes 12 aumentó un 13,80 %, 17,04 % y 5,50 % en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente. En el mes 24, el aumento fue del 12,71 %, 18,14 % y 3,64 %, respectivamente.
• El nivel medio de colesterol HDL en el mes 12 aumentó un 11,71 %, 13,63 % y 2,82 % en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente. En el mes 24, el aumento fue del 11,58 %, 13,54 % y 1,42 %, respectivamente.

Infarto de miocardio

Artritis reumatoide

En un gran estudio (N = 4362) aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, la frecuencia de aparición (IC del 95 %) de infarto de miocardio no fatal en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) y 0,16 (0,07; 0,31) casos por 100 pacientes-año, respectivamente. Se notificaron varios casos de infarto de miocardio con consecuencias fatales, con una frecuencia similar en pacientes que recibieron tofacitinib y en pacientes que recibieron inhibidores del TNF (véase la sección «Precauciones de uso»). El estudio requirió observación de al menos 1500 pacientes durante 3 años.

Neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma

Artritis reumatoide

En un gran estudio poscomercialización aleatorizado (N = 4362) sobre seguridad en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, la frecuencia de aparición (IC del 95 %) de cáncer de pulmón en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) y 0,13 (0,05; 0,26) casos por 100 pacientes-año, respectivamente (véase la sección «Precauciones de uso»). El estudio requirió observación de al menos 1500 pacientes durante 3 años.

La frecuencia de aparición (IC del 95 %) de linfoma durante el tratamiento con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) y 0,02 (0,00; 0,10) casos por 100 pacientes-año, respectivamente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original para proteger del agua. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

7 comprimidos de liberación prolongada por blíster, 4 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Alemania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.