Xeljanz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XELJANZ® (XELJANZ)

Composizione:

Principio attivo: tofacitinib;

1 compressa a rilascio prolungato contiene tofacitinib citrato corrispondente a 11 mg di tofacitinib;

Eccipienti: sorbitolo (E 420), idrossietilcellulosa, copovidone, magnesio stearato, acetato di cellulosa, idrossipropilcellulosa, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali rosa con un foro su una delle estremità laterali e con incisa la scritta «JKI 11» su un lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Inibitori della chinasi Janus (JAK). Codice ATC L04A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Tofacitinib è un inibitore potente e selettivo della famiglia delle chinasi Janus (JAK). Nei saggi enzimatici, tofacitinib ha dimostrato di inibire le chinasi JAK1, JAK2, JAK3 e, in misura minore, TyK2. A differenza di altri, tofacitinib presenta un elevato grado di selettività nei confronti di altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib sopprime prevalentemente la trasmissione del segnale mediata dai recettori eterodimerici delle citochine associati a JAK3 e/o JAK1, con selettività funzionale rispetto ai recettori delle citochine che trasmettono il segnale attraverso coppie di chinasi JAK2. L'inibizione di JAK1 e JAK3 da parte di tofacitinib attenua la trasmissione del segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e degli interferoni di tipo I e II, portando a una modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria.

Azione farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR), il trattamento con tofacitinib per un periodo fino a 6 mesi è stato associato a una riduzione dose-dipendente dei linfociti natural killer circolanti CD16/56+, con una riduzione massima attesa di queste cellule circa 8-10 settimane dopo l'inizio della terapia. Questi cambiamenti si sono generalmente risolti entro 2-6 settimane dopo l'interruzione del trattamento. La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento dose-dipendente dei linfociti B. Le variazioni nel numero di linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono state minime e inconsistenti.

Dopo un trattamento a lungo termine (durata media della terapia con tofacitinib di circa 5 anni), il numero di cellule CD4+ e CD8+ è risultato ridotto rispetto ai livelli basali mediamente del 28% e del 27% rispettivamente. A differenza della riduzione osservata dopo un dosaggio a breve termine, il numero di cellule natural killer CD16/56+ è aumentato mediamente del 73% rispetto ai livelli basali. Dopo un trattamento prolungato con tofacitinib non è stato osservato un ulteriore aumento del numero di linfociti B CD19+. Tutti questi parametri nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornati ai livelli basali dopo una sospensione temporanea della terapia. Non ci sono evidenze di un rapporto causale tra il numero delle sottopopolazioni linfocitarie e l'insorgenza di infezioni gravi o opportunistiche o di herpes zoster (per informazioni sul monitoraggio del conteggio assoluto di linfociti, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le variazioni nei livelli sierici totali di immunoglobuline IgG, IgM e IgA durante un periodo di 6 mesi di trattamento con tofacitinib nei pazienti con AR sono state minime, indipendenti dalla dose e simili a quelle osservate con placebo, indicando l'assenza di una soppressione sistemica dell'immunità umorale.

Nei pazienti con AR, l'uso di tofacitinib ha determinato una rapida riduzione dei livelli sierici di proteina C-reattiva (PCR), che si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. I livelli di PCR ridotti durante il trattamento con tofacitinib non sono tornati completamente ai livelli basali entro 2 settimane dall'interruzione della terapia, indicando una durata d'azione farmacodinamica maggiore rispetto al tempo di emivita.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di tofacitinib in forma di compresse a rilascio prolungato da 11 mg, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 4 ore e il tempo di emivita è di circa 6 ore. Le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte entro 48 ore, con una minima cumulazione del farmaco dopo somministrazione una volta al giorno. A stato stazionario, i valori di AUC e Cmax di tofacitinib somministrato una volta al giorno in compresse a rilascio prolungato da 11 mg sono equivalenti a quelli osservati con tofacitinib in compresse rivestite con film da 5 mg somministrate due volte al giorno.

Assorbimento e distribuzione

L'assunzione di tofacitinib in compresse a rilascio prolungato da 11 mg assieme a un pasto ricco di grassi non ha modificato i valori di AUC, mentre i valori di Cmax sono aumentati del 27%.

Dopo somministrazione endovenosa del farmaco, il volume di distribuzione è di 87 l. Circa il 40% del tofacitinib circolante è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all'albumina e probabilmente non si lega all'α1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce uniformemente tra globuli rossi e plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

I meccanismi di clearance di tofacitinib sono i seguenti: circa il 70% della dose assunta viene metabolizzato nel fegato e il 30% viene escreto immodificato dai reni. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente dall'isoenzima CYP3A4, con un contributo minore dell'isoenzima CYP2C19. In uno studio sull'uomo con tofacitinib marcato con isotopo radioattivo, oltre il 65% della radioattività circolante totale era attribuibile al principio attivo immodificato, mentre il restante 35% era attribuito a 8 metaboliti, ciascuno dei quali rappresentava meno dell'8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati negli animali e si prevede che abbiano un'efficacia inferiore a 10 volte rispetto a tofacitinib immodificato nell'inibizione di JAK1/3. Non sono state riscontrate evidenze di stereoinversione nei campioni umani. L'attività farmacologica di tofacitinib è associata alla molecola originale. In vitro, tofacitinib è un substrato del gene della resistenza multipla ai farmaci-1 (MDR1), ma non del protein resistente al cancro al seno, dei trasportatori polipeptidici organici anionici (OATP1B1/1B3) né dei trasportatori di cationi organici (OCT1/2).

Farmacocinetica nei pazienti

L'attività enzimatica degli isoenzimi del sistema CYP nei pazienti con artrite reumatoide (AR) è ridotta a causa dell'infiammazione cronica. Nei pazienti con AR, la clearance orale di tofacitinib non cambia nel tempo, indicando che la terapia con tofacitinib non normalizza l'attività degli isoenzimi del sistema CYP.

L'analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con AR mostra che l'esposizione sistemica (AUC) di tofacitinib nei valori estremi dell'intervallo di peso corporeo del paziente (40 kg; 140 kg) era analoga (con scostamenti entro il 5%) a quella di un paziente con peso corporeo di 70 kg. Si stima che negli anziani di 80 anni i valori di AUC siano meno del 5% più elevati rispetto a quelli dei pazienti con età media di 55 anni. Nelle donne, i valori stimati di AUC erano del 7% inferiori rispetto agli uomini. I dati disponibili indicano inoltre che non ci sono differenze significative nei valori di AUC di tofacitinib tra pazienti di razza caucasica, afroamericana e asiatica. È stata osservata una relazione approssimativamente lineare tra il peso corporeo del paziente e il volume di distribuzione di tofacitinib, che ha portato a valori più elevati di concentrazione massima (Cmax) e a valori più bassi di concentrazione residua (Cmin) nei pazienti con peso corporeo ridotto. Tuttavia, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) dei valori di AUC di tofacitinib è stata stimata intorno al 27%.

I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con PsA attivo o spondilite anchilosante (AS) sono coerenti con quelli nei pazienti con AR.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), i valori di AUC sono risultati rispettivamente del 37%, 43% e 123% superiori rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRST), il contributo della dialisi alla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente modesto. Dopo una singola dose da 10 mg, il valore medio di AUC nei pazienti con IRST, calcolato in base alle concentrazioni misurate nel giorno senza dialisi, è risultato circa il 40% superiore (IC 90%: 1,5-95%) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valore basale di clearance della creatinina (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) inferiore a 40 ml/min (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori di AUC sono aumentati rispettivamente del 3% e del 65% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso») né in pazienti con risultato positivo ai test per epatite B o epatite C durante lo screening.

Interazioni

Tofacitinib non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del sistema CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle isoforme dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 né della proteina della resistenza multipla ai farmaci (MRP) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Confronto della farmacocinetica di tofacitinib in compresse a rilascio prolungato e compresse rivestite con film

È stata dimostrata l'equivalenza farmacocinetica (in base ai valori di AUC e Cmax) tra tofacitinib in compresse a rilascio prolungato da 11 mg somministrate una volta al giorno e tofacitinib in compresse rivestite con film da 5 mg somministrate due volte al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide

Il tofacitinib in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva di grado moderato o grave negli adulti con risposta inadeguata al trattamento con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o con intolleranza a tali farmaci. Il tofacitinib può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento con metotrexato non è consigliabile (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Artrite psoriasica

Il tofacitinib in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (APs) negli adulti con risposta inadeguata a precedenti terapie con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o con intolleranza a tali farmaci.

Spondilite anchilosante

Il tofacitinib è indicato per il trattamento di adulti con spondilite anchilosante attiva (SA) in cui non è stata raggiunta una risposta adeguata alla terapia standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».

Tubercolosi in forma attiva, infezioni gravi, inclusi sepsi, o infezioni opportunistiche (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica grave (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Potenziale capacità di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (FK) del tofacitinib

Poiché il tofacitinib è metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4, è probabile che si verifichino interazioni con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione al tofacitinib aumenta quando somministrato contemporaneamente a inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo) oppure quando la somministrazione contemporanea di uno o più medicinali (ad esempio fluconazolo) determina sia un’inibizione moderata del CYP3A4 sia un’inibizione potente del CYP2C19 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’esposizione al tofacitinib diminuisce quando somministrato contemporaneamente a potenti induttori degli enzimi del sistema CYP (ad esempio rifampicina). È improbabile che inibitori isolati del CYP2C19 o della glicoproteina-P modifichino in modo significativo la FK del tofacitinib.

La somministrazione concomitante con chetocanazolo (inibitore potente del CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4 e inibitore potente del CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve del CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato del CYP3A4) ha aumentato l’AUC del tofacitinib, mentre la rifampicina (induttore potente degli enzimi del sistema CYP) ha ridotto l’AUC del tofacitinib. La somministrazione concomitante di tofacitinib con potenti induttori degli enzimi del sistema CYP (ad esempio rifampicina) può portare a perdita o riduzione della risposta clinica (vedere figura). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con tofacitinib. La somministrazione concomitante con chetocanazolo e fluconazolo ha determinato un aumento della Cmax del tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax del tofacitinib. La somministrazione concomitante con metotrexato alla dose di 15–25 mg una volta alla settimana non ha influenzato la FK del tofacitinib nei pazienti con AR (vedere figura).

Nota. Per gruppo di controllo si intendono i pazienti che assumevano solo tofacitinib.

a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg (in forma di compressa rivestita con film) una volta al giorno per i pazienti che ricevono 11 mg (in forma di compressa a rilascio prolungato) una volta al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Fig. Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di tofacitinib

Potenziale capacità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali

La somministrazione concomitante di tofacitinib non ha influenzato la PK dei contraccettivi orali – levonorgestrel ed etinilestradiolo – in donne sane volontarie.

In pazienti con AR, la somministrazione concomitante di tofacitinib con metotrexato alla dose di 15–25 mg una volta alla settimana ha ridotto l'AUC e la Cmax di metotrexato rispettivamente del 10% e del 13%. Il grado di riduzione dell'esposizione al metotrexato non richiede modifiche della dose individuale di metotrexato precedentemente stabilita.

Caratteristiche di impiego.

Il tofacitinib deve essere utilizzato nei seguenti gruppi di pazienti solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche:

• pazienti di età pari o superiore a 65 anni;
• pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio, fumo attuale o anamnesi di fumo prolungato);
• pazienti con fattori di rischio di sviluppo di neoplasie maligne (ad esempio, presenza di neoplasia maligna attuale o in anamnesi).

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Considerato il rischio aumentato di infezioni gravi, infarto miocardico, neoplasie maligne e mortalità per qualsiasi causa con l’uso del tofacitinib nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, il tofacitinib deve essere utilizzato in questi pazienti solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche (vedere informazioni aggiuntive di seguito).

Uso in combinazione con altri medicinali

L’uso del tofacitinib in combinazione con farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’IL-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della costimolazione e potenti immunosoppressori come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, non è stato studiato; pertanto, tali combinazioni devono essere evitate a causa della possibile intensificazione dell’immunosoppressione e del rischio aumentato di infezioni.

Negli studi clinici sulla RA è stata osservata una frequenza più elevata di reazioni avverse con la combinazione di tofacitinib e metotrexato rispetto alla monoterapia con tofacitinib.

L’uso del tofacitinib in combinazione con inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato studiato negli studi clinici.

Tromboembolia venosa (TEV)

Nei pazienti che assumevano tofacitinib sono state osservate gravi complicanze da TEV, inclusa l’embolia polmonare (EP), alcune delle quali sono state letali, e trombosi venosa profonda (TVP). In uno studio randomizzato post-marketing di sicurezza su pazienti con RA di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato osservato un aumento dose-dipendente del rischio di TEV con il tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

In un’analisi retrospettiva esplorativa condotta all’interno di questo studio su pazienti con noti fattori di rischio di TEV, gli eventi di TEV sono stati più frequenti nei pazienti trattati con tofacitinib con livelli di D-dimero ≥ 2 × limite superiore della norma (LSN) a 12 mesi di terapia rispetto ai pazienti con livelli di D-dimero < 2 × LSN; questa tendenza non è stata osservata nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi TEV e dai risultati limitati degli esami per D-dimero (valutati solo al basale, a 12 mesi e alla fine dello studio). Nei pazienti senza TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero sono risultati significativamente ridotti a 12 mesi rispetto al basale in tutti i gruppi di trattamento. Tuttavia, livelli di D-dimero ≥ 2 × LSN a 12 mesi sono stati osservati in circa il 30% dei pazienti senza eventi TEV successivi, indicando una specificità limitata del test per D-dimero in questo studio.

Il tofacitinib deve essere utilizzato solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche nei pazienti con eventi avversi cardiovascolari gravi o fattori di rischio di neoplasie maligne (vedere anche più avanti «Eventi avversi cardiovascolari gravi (incluso infarto miocardico)» e «Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative»).

Il tofacitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV diversi dagli eventi avversi cardiovascolari gravi o dai fattori di rischio di neoplasie maligne.

I fattori di rischio di TEV diversi dagli eventi avversi cardiovascolari gravi o dai fattori di rischio di neoplasie maligne comprendono eventi precedenti di TEV; i gruppi a rischio includono pazienti sottoposti a interventi chirurgici gravi, immobilizzazione; pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva; pazienti con disturbi ereditari della coagulazione. Durante la terapia con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti a controlli periodici per valutare il rischio di TEV.

Nei pazienti con RA e noti fattori di rischio di TEV, deve essere eseguito un esame per determinare il livello di D-dimero circa 12 mesi dopo l’inizio della terapia. Se il risultato del test per D-dimero è ≥ 2 × LSN, si deve verificare che il beneficio clinico della terapia superi i rischi associati prima di decidere se continuare il trattamento con tofacitinib.

Nei pazienti con segni e sintomi di TEV, deve essere effettuato immediatamente un esame diagnostico e, in caso di sospetto di TEV, il tofacitinib deve essere interrotto indipendentemente dalla dose o dall’indicazione per cui viene utilizzato.

Trombosi della vena della retina

Sono stati riportati casi di trombosi della vena della retina in pazienti che assumevano tofacitinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi che potrebbero indicare una trombosi della vena della retina.

Infezioni gravi

Sono state riportate infezioni gravi e talvolta letali causate da microrganismi batterici, micobatterici, fungini invasivi, virali o altri patogeni opportunisti in pazienti in terapia con tofacitinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di infezioni opportuniste è più elevato nelle regioni geografiche asiatiche (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con artrite reumatoide in trattamento con corticosteroidi possono essere più suscettibili allo sviluppo di infezioni.

La terapia con tofacitinib non deve essere iniziata in pazienti con infezioni attive, in particolare localizzate.

Prima dell’inizio della terapia, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio nei pazienti:

• con infezioni ricorrenti;
• con anamnesi di infezioni gravi o opportuniste;
• che hanno vissuto o viaggiato in aree endemiche per micosi;
• con malattie concomitanti che possono predisporre all’infezione.

Durante e dopo la terapia con tofacitinib, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare precocemente segni e sintomi di infezione. Se si sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o una sepsi, la terapia con questo farmaco deve essere temporaneamente sospesa. In caso di nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib, si deve immediatamente effettuare un esame diagnostico completo appropriato per pazienti immunocompromessi, iniziare un’appropriata terapia antimicrobica e monitorare attentamente il paziente.

Poiché l’incidenza delle infezioni è aumentata negli anziani e nei pazienti con diabete mellito, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti con diabete (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’opportunità di utilizzare tofacitinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni deve essere considerata solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche.

Il rischio di infezione può aumentare con il grado di linfopenia, pertanto i dati sul conteggio dei linfociti devono essere considerati nella valutazione del rischio individuale di infezione. I criteri per l’interruzione della terapia e il monitoraggio della linfopenia sono riportati nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Tubercolosi

Prima dell’inizio della terapia, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio nei pazienti:

• che sono stati esposti a un caso di tubercolosi;
• che hanno vissuto o viaggiato in aree endemiche per tubercolosi.

Prima e durante il trattamento con tofacitinib, ai pazienti devono essere effettuati esami per escludere infezioni latenti o attive.

I pazienti con tubercolosi latente e test positivo devono ricevere un trattamento antimiobatterico standard prima di iniziare il tofacitinib.

La necessità di un trattamento antitubercolare prima dell’uso di tofacitinib deve essere considerata anche nei pazienti con test negativo ma con anamnesi di tubercolosi latente o attiva senza conferma di un trattamento adeguato, o nei pazienti con test negativo ma con fattori di rischio di infezione da tubercolosi. Si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi per aiutare a decidere se iniziare un trattamento antitubercolare per ogni singolo paziente. Devono essere attentamente monitorati i segni e i sintomi di tubercolosi, in particolare nei pazienti con test negativo per infezione tubercolare latente prima del trattamento.

Reattivazione di infezioni virali

Sono stati osservati casi di reattivazione di infezioni virali, inclusa la reattivazione del virus dell’herpes (in particolare l’herpes zoster), in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’incidenza di herpes zoster è aumentata nei seguenti sottogruppi di pazienti in trattamento con tofacitinib:

• pazienti del Giappone o della Corea;
• pazienti con conteggio assoluto di leucociti inferiore a 1000 cellule/mm³ (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»);
• pazienti con artrite reumatoide cronica che hanno precedentemente ricevuto due o più farmaci biologici modificanti la malattia;
• pazienti che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg due volte al giorno.

L’effetto del tofacitinib sulla reattivazione dell’epatite virale cronica è sconosciuto. I pazienti con test di screening positivo per epatite B o C non sono stati inclusi negli studi clinici. Prima e durante il trattamento con tofacitinib, si devono effettuare test di screening per epatite virale secondo le raccomandazioni cliniche.

È stato riportato almeno un caso confermato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib nel periodo post-marketing. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi esistenti.

Eventi avversi cardiovascolari gravi (incluso infarto miocardico)

Sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari gravi nei pazienti in trattamento con tofacitinib.

In uno studio randomizzato post-marketing di sicurezza su pazienti con RA di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata un’incidenza aumentata di infarto miocardico con il tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il tofacitinib deve essere utilizzato solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti che fumano attualmente o hanno fumato a lungo in passato e nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio cardiovascolari.

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

Il tofacitinib può influenzare la capacità dell’organismo di prevenire lo sviluppo di neoplasie maligne.

In uno studio randomizzato post-marketing di sicurezza su pazienti con RA di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata un’incidenza aumentata di neoplasie maligne, in particolare carcinoma a cellule non melanocitiche (NMSC), cancro del polmone e linfoma, con il tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

NMSC, cancro del polmone e linfoma sono stati osservati anche in altri studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti trattati con tofacitinib.

Altre neoplasie maligne sono state osservate negli studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti trattati con tofacitinib, inclusi cancro al seno, melanoma, cancro alla prostata e cancro al pancreas.

Il tofacitinib deve essere utilizzato solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti che fumano attualmente o hanno fumato a lungo in passato e nei pazienti con altri fattori di rischio di neoplasie maligne (ad esempio, neoplasie maligne attuali o in anamnesi, eccetto il NMSC curato con successo). A tutti i pazienti, specialmente a quelli con rischio aumentato di cancro della pelle, si raccomanda di effettuare controlli cutanei periodici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Malattia interstiziale polmonare

Si raccomanda di utilizzare questo medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie croniche polmonari, poiché possono essere più suscettibili allo sviluppo di infezioni. Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (alcuni con esito fatale) in pazienti trattati con tofacitinib negli studi clinici per RA e nel periodo post-marketing, sebbene il ruolo dell’inibizione delle chinasi JAK in questi casi sia sconosciuto. È noto che i pazienti asiatici con RA hanno un rischio maggiore di sviluppare malattia interstiziale polmonare; pertanto, questo farmaco deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’inibizione delle JAK in questi casi sia sconosciuto. Il tofacitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con anamnesi di diverticolite; pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi e/o farmaci antiinfiammatori non steroidei). Nei pazienti con nuovi segni e sintomi gastrointestinali, deve essere effettuato immediatamente un esame diagnostico per rilevare precocemente una perforazione gastrointestinale.

Fratture

Sono state osservate fratture nei pazienti in trattamento con tofacitinib. Il tofacitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di fratture, come anziani, donne e pazienti che assumono corticosteroidi, indipendentemente dall’indicazione e dalla dose del farmaco.

Enzimi epatici

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento della frequenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare con cautela l’inizio della terapia con tofacitinib in pazienti con livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci potenzialmente epatotossici come il metotrexato. Dopo l’inizio della terapia, si raccomanda un monitoraggio routinario dei parametri biochimici di funzionalità epatica e una rapida indagine delle cause di qualsiasi aumento osservato degli enzimi epatici per identificare possibili casi di epatotossicità da farmaci. Se si sospetta un danno epatico da farmaci, l’uso di tofacitinib deve essere interrotto finché tale diagnosi non viene esclusa.

Ipersensibilità

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità associate all’uso di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. In caso di qualsiasi reazione allergica grave o anafilattica, l’uso di tofacitinib deve essere immediatamente interrotto.

Parametri di laboratorio

Linfociti

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento della frequenza di linfopenia rispetto al placebo. Un conteggio di linfociti inferiore a 750 cellule/mm³ è stato associato a un’incidenza aumentata di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare né continuare la terapia con tofacitinib in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti confermato inferiore a 750 cellule/mm³. Il conteggio dei linfociti deve essere controllato al basale e ogni 3 mesi successivamente. Per le raccomandazioni sulle modifiche della dose in base al conteggio dei linfociti, vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Neutrofili

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento della frequenza di neutropenia (conteggio di neutrofili inferiore a 2000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Non si raccomanda di iniziare la terapia con tofacitinib in pazienti con un conteggio assoluto di neutrofili (CAN) inferiore a 1000 cellule/mm³. Il CAN deve essere controllato al basale, dopo 4-8 settimane di terapia e ogni 3 mesi successivamente. Per le raccomandazioni sulle modifiche della dose in base al CAN, vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Emoglobina

La terapia con tofacitinib è stata associata a una riduzione dei livelli di emoglobina. Non si raccomanda di iniziare la terapia con tofacitinib in pazienti con livelli di emoglobina inferiori a 9 g/dl. Il livello di emoglobina deve essere controllato al basale, dopo 4-8 settimane di terapia e ogni 3 mesi successivamente. Per le raccomandazioni sulle modifiche della dose in base al livello di emoglobina, vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Monitoraggio dei livelli lipidici

La terapia con tofacitinib è stata associata ad aumenti dei livelli lipidici, ad esempio colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). L’effetto massimo si osserva generalmente entro 6 settimane dall’inizio della terapia. Il profilo lipidico deve essere valutato 8 settimane dopo l’inizio della terapia con tofacitinib. Il trattamento dell’iperlipidemia deve essere effettuato secondo le raccomandazioni cliniche. Gli aumenti di colesterolo totale e LDL associati al tofacitinib possono essere ridotti ai livelli precedenti l’inizio della terapia con l’uso di statine.

Ipopoglicemia in pazienti in trattamento per diabete mellito

Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo l’inizio della terapia con tofacitinib in pazienti in trattamento con farmaci per il diabete mellito. In caso di ipoglicemia, può essere necessaria una modifica della dose del farmaco antidiabetico.

Vaccinazione

Prima dell’inizio della terapia con tofacitinib, si raccomanda a tutti i pazienti di completare tutte le vaccinazioni secondo le raccomandazioni vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi contemporaneamente al tofacitinib. Nella decisione di somministrare vaccini vivi prima dell’inizio della terapia con tofacitinib, si deve considerare l’immunosoppressione preesistente nel paziente.

L’opportunità di una vaccinazione profilattica contro l’herpes zoster deve essere valutata secondo le raccomandazioni vaccinali. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con RA cronica che hanno precedentemente ricevuto due o più farmaci biologici modificanti la malattia. Se si decide di somministrare un vaccino vivo contro l’herpes zoster, questo deve essere somministrato solo a pazienti con anamnesi confermata di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella. Se l’anamnesi di varicella è considerata dubbia o non affidabile, si raccomanda di eseguire un test per gli anticorpi contro il virus della varicella.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere effettuata almeno 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, prima dell’inizio della terapia con tofacitinib o in conformità con le raccomandazioni vigenti sulla vaccinazione e sulla compatibilità dei vaccini con i farmaci immunomodulanti. Attualmente non ci sono dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi a pazienti in trattamento con tofacitinib.

Ostruzione gastrointestinale con la formulazione a rilascio prolungato non deformabile

Il tofacitinib in forma di compresse a rilascio prolungato deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ostruzione gastrointestinale grave nota (dovuta a malattia o iatrogena). Sono stati riportati singoli casi di sintomi di ostruzione in pazienti con note stenosi in relazione all’uso di altri farmaci in formulazione a rilascio prolungato non deformabile.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene sorbitolo. Si deve considerare l’effetto additivo dell’uso concomitante di farmaci contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con l’alimentazione.

Il contenuto di sorbitolo nei farmaci per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri farmaci per uso orale assunti contemporaneamente.

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 152,23 mg di sorbitolo. Se è stata diagnosticata un’intolleranza a certi zuccheri, si consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che il tofacitinib provoca effetti teratogeni nei ratti e nei conigli e influenza il parto e lo sviluppo peri/postnatale della prole.

Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante la gravidanza è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Donne in età fertile / contraccezione per le donne

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante la terapia con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Allattamento

Non è noto se il tofacitinib sia escreto nel latte materno nell’uomo. Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato al seno. Il tofacitinib è stato escreto nel latte di ratti durante l’allattamento. Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzione riproduttiva

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto di questo medicinale sulla fertilità umana. Nei ratti, il tofacitinib ha causato alterazioni della fertilità nelle femmine, ma non nei maschi.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull’uso di macchinari.

Il tofacitinib non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

La terapia deve essere iniziata e condotta sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie che richiedono la prescrizione di tofacitinib.

Posologia

Artrite reumatoide (AR), artrite psoriasica (AP) e spondilite anchilosante (SA)

La dose raccomandata è di una compressa a rilascio prolungato da 11 mg, assunta una volta al giorno in modo regolare; questa dose non deve essere superata.

Non è necessaria alcuna modifica posologica quando il farmaco viene utilizzato in associazione con metotrexato.

È consentito passare da tofacitinib in forma farmaceutica di compresse rivestite con film da 5 mg assunti due volte al giorno a tofacitinib in forma farmaceutica di compresse a rilascio prolungato da 11 mg assunte una volta al giorno, e viceversa, a partire dal giorno successivo all’ultima dose del precedente medicinale. Per il confronto della farmacocinetica di tofacitinib nelle forme farmaceutiche a rilascio prolungato e compresse rivestite con film, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Sospensione temporanea e interruzione definitiva del trattamento

Se si verifica un’infezione grave in un paziente, il trattamento con tofacitinib deve essere temporaneamente sospeso fino al controllo dell’infezione.

Può essere necessaria la sospensione di tofacitinib per il trattamento di anomalie dipendenti dalla dose riscontrate nei test di laboratorio, in particolare linfopenia, neutropenia e anemia. Come mostrato nelle tabelle 1, 2 e 3 di seguito, le raccomandazioni per la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento dipendono dal grado di gravità delle anomalie nei risultati dei test di laboratorio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di non iniziare il trattamento con il medicinale in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti (CAL) inferiore a 750 cellule/mm³.

Tabella 1

Basso conteggio assoluto di linfociti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)

Si raccomanda di non iniziare la terapia in pazienti con un conteggio assoluto di neutrofili (ANC) inferiore a 1000 cellule/mm³.

Tabella 2

Basso conteggio assoluto di neutrofili (vedere sezione «Dati di impiego»)

Si raccomanda di non iniziare il trattamento in pazienti con livelli di emoglobina inferiori a 9 g/dl.

Tabella 3

Bassi livelli di emoglobina (sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»)

Interazioni

La dose giornaliera totale di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che assumono inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo), nonché nei pazienti che assumono contemporaneamente uno o più medicinali che determinano un inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»), ossia:

• la dose di tofacitinib deve essere ridotta a una compressa rivestita con film da 5 mg una volta al giorno nei pazienti che assumono una compressa a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno.

Sospensione della terapia nell’AS

I dati disponibili indicano che il miglioramento clinico nell’AS si verifica entro 16 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. Nei pazienti nei quali non si verifica un miglioramento clinico entro questo periodo, si dovrà considerare l’opportunità di continuare la terapia.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesta alcuna modifica della dose. I dati sull’uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 75 anni sono attualmente limitati. Per le raccomandazioni sull’uso nei pazienti di età superiore a 65 anni, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Insufficienza epatica

In caso di compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), non è richiesta alcuna modifica della dose.

In caso di compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta a una compressa rivestita con film da 5 mg una volta al giorno nei pazienti nei quali, in caso di funzionalità epatica normale, la dose raccomandata è una compressa a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

L’uso di tofacitinib è controindicato in caso di compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Insufficienza renale

In caso di compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min), non è richiesta alcuna modifica della dose.

In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), inclusi i pazienti in emodialisi, la dose deve essere ridotta a una compressa rivestita con film da 5 mg una volta al giorno nei pazienti nei quali, in caso di funzionalità renale normale, la dose raccomandata è una compressa a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con compromissione renale grave devono ricevere la dose ridotta anche dopo la fine dell’emodialisi (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Tofacitinib deve essere assunto per via orale durante o indipendentemente dai pasti.

Le compresse di tofacitinib a rilascio prolungato da 11 mg devono essere ingerite intere per garantire il corretto rilascio dell’intera dose nell’organismo. Le compresse non devono essere schiacciate, spezzate o masticate.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tofacitinib in forma di compresse a rilascio prolungato nei bambini (età da 0 a 18 anni) non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di tofacitinib. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto.

I dati di farmacocinetica ottenuti dopo somministrazione singola di dosi fino a 100 mg inclusi in volontari sani indicano che oltre il 95 % della dose somministrata dovrebbe essere eliminato entro 24 ore.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Artrite reumatoide

Gli effetti indesiderati seri più comuni sono state infezioni gravi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»). Nello studio di sicurezza a lungo termine, nell'intera popolazione di pazienti per i quali il medicinale è indicato, le infezioni gravi più comuni riportate durante il trattamento con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezioni delle vie urinarie (0,4%), flemmone (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche registrate durante il trattamento con tofacitinib sono state osservate tubercolosi e altre infezioni micobatteriche, criptococcosi, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomico, infezioni da citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato forme disseminate anziché localizzate della malattia. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi non riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi).

Gli effetti indesiderati più comuni riportati nei primi 3 mesi di terapia negli studi in doppio cieco controllati con placebo o metotrexato sono stati cefalea (3,9%), infezioni delle vie respiratorie superiori (3,8%), infezione virale delle vie respiratorie superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione arteriosa (2,2%).

La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento con tofacitinib a causa di effetti indesiderati nei primi 3 mesi negli studi in doppio cieco controllati con placebo o metotrexato è stata del 3,8%. Le infezioni più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento nei primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%).

Artrite psoriasica

In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite psoriasica attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib.

Spondilite anchilosante

In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con spondilite anchilosante attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati negli studi clinici nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e colite ulcerosa (CU). Gli effetti sono classificati per sistemi e organi e secondo le seguenti categorie di frequenza generalmente accettate: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune: polmonite, influenza, herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, sinusite, bronchite, nasofaringite, faringite; non comune: tubercolosi, diverticolite, pielonefrite, flemmone, herpes semplice, gastroenterite virale, infezione virale; raro: setticemia, urosepsi, tubercolosi disseminata, batteriemia, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite pneumococcica, polmonite batterica, infezione da citomegalovirus, artrite batterica; molto raro: tubercolosi del sistema nervoso centrale, meningite criptococcica, fascite necrotizzante, encefalite, batteriemia da stafilococco, infezione da complesso Mycobacterium avium, infezione micobatterica atipica.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): non comune: cancro del polmone, cancro della pelle non melanoma; raro: linfoma.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune: linfopenia, anemia; non comune: leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota: ipersensibilità*, angioedema*, orticaria*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: dislipidemia, iperlipidemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici: non comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: parestesia.

Disturbi cardiaci: non comune: infarto del miocardio.

Disturbi vascolari: comune: ipertensione arteriosa; non comune: tromboembolia venosa**.

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: comune: tosse; non comune: dispnea, edema dei seni paranasali.

Disturbi gastrointestinali: comune: dolore addominale, vomito, diarrea, nausea, gastrite, dispepsia.

Disturbi epatobiliari: non comune: steatosi epatica, aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento dei livelli delle transaminasi, aumento del livello della gamma-glutamiltransferasi; raro: alterazione dei risultati del test di funzionalità epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: eruzione cutanea, acne; non comune: eritema, prurito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: artralgia; non comune: gonfiore articolare, tendinite; raro: dolore muscoloscheletrico.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune: edema periferico; non comune: febbre, affaticamento aumentato.

Esami diagnostici: comune: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue; non comune: aumento della creatinina nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, aumento del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, aumento del peso corporeo.

Infortuni, avvelenamenti e complicazioni procedurali: non comune: distorsione legamentosa, stiramento muscolare.

* Dati provenienti da segnalazioni spontanee.

** Il termine «tromboembolia venosa» comprende embolia polmonare (EP), trombosi venosa profonda (TVP) e trombosi venosa retinica.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Tromboembolia venosa (TEV)

Artrite reumatoide

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, la TEV si è verificata con una frequenza maggiore e in modo dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi è stata grave e alcuni sono stati letali. L'incidenza (con intervallo di confidenza al 95%) di EP nei gruppi trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) e 0,06 (0,01–0,17) casi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, il rapporto di rischio (HR) per EP è stato di 2,93 (0,79–10,83) e 8,26 (2,49–27,43) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispettivamente. La maggior parte (97%) dei pazienti nei quali si è verificata EP durante il trattamento con tofacitinib aveva fattori di rischio per TEV.

Spondilite anchilosante

Secondo i dati combinati degli studi clinici randomizzati controllati di Fase 2 e Fase 3, non sono stati osservati casi di TEV in 420 pazienti (233 pazienti-anno di osservazione) che hanno ricevuto tofacitinib per un periodo fino a 48 settimane.

Infezioni in generale

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati di Fase 3, l'incidenza di infezioni nei periodi 0–3 mesi dopo l'inizio del trattamento nei gruppi di monoterapia con tofacitinib 5 mg due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) è stata rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), rispetto al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). Negli studi clinici controllati di Fase 3 con terapia concomitante con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), l'incidenza di infezioni nei periodi 0–3 mesi dopo l'inizio del trattamento nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) o 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) più DMARD è stata rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), rispetto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali).

Le infezioni più comuni sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2% rispettivamente).

L'incidenza complessiva di infezioni nella popolazione per la valutazione della sicurezza a lungo termine, comprendente pazienti trattati con tofacitinib per tutte le indicazioni approvate (4867 pazienti totali), è stata di 46,1 pazienti con effetti indesiderati correlati per 100 pazienti-anno (43,8 e 47,2 pazienti con effetti indesiderati correlati per le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente). Nei pazienti (1750 totali) trattati con il medicinale in monoterapia, i tassi di incidenza di infezioni sono stati di 48,9 e 41,9 pazienti con effetti indesiderati correlati per 100 pazienti-anno per le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente. Per i pazienti (3117 totali) trattati con terapia concomitante con DMARD, i tassi di incidenza di infezioni sono stati di 41,0 e 50,3 pazienti con effetti indesiderati correlati per 100 pazienti-anno per le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente.

Spondilite anchilosante

Secondo i dati combinati degli studi clinici di Fase 2 e Fase 3, durante il periodo controllato con placebo fino a 16 settimane, l'incidenza di infezioni nel gruppo che ha ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno (185 pazienti) è stata del 27,6%, mentre nel gruppo placebo (187 pazienti) è stata del 23,0%. Secondo i dati combinati degli studi clinici di Fase 2 e Fase 3, tra 316 pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno per 48 settimane, l'incidenza di infezioni è stata del 35,1%.

Infezioni gravi

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati di 6 e 24 mesi, l'incidenza di infezioni gravi nel gruppo di monoterapia con tofacitinib 5 mg due volte al giorno è stata di 1,7 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno. Nel gruppo di monoterapia con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, l'incidenza di eventi correlati è stata di 1,6 pazienti per 100 pazienti-anno; nel gruppo placebo l'incidenza è stata di 0 eventi per 100 pazienti-anno, mentre nel gruppo metotrexato è stata di 1,9 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno.

Negli studi di durata 6, 12 o 24 mesi, l'incidenza di infezioni gravi nei gruppi che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno o 10 mg due volte al giorno più DMARD è stata rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD.

Nella popolazione per la valutazione della sicurezza a lungo termine, comprendente pazienti trattati con tofacitinib per tutte le indicazioni approvate, l'incidenza complessiva di infezioni gravi è stata di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente. Tra le infezioni gravi più comuni figurano polmonite, herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, flemmone, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»).

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato osservato un aumento dose-dipendente delle infezioni gravi con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»). L'incidenza (con intervallo di confidenza al 95%) di infezioni gravi nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) e 2,44 (2,02; 2,92) casi per 100 pazienti-anno. Il rapporto di rischio per infezioni gravi con tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto agli inibitori del TNF è stato rispettivamente di 1,17 (0,92; 1,50) e 1,48 (1,17; 1,87).

Spondilite anchilosante

Secondo i dati combinati degli studi clinici di Fase 2 e Fase 3, tra 316 pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno per un periodo fino a 48 settimane, è stato registrato un caso di infezione grave (meningite asettica), con un tasso di incidenza di 0,43 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno.

Infezioni gravi nei pazienti anziani

Tra i 4271 pazienti arruolati negli studi I–VI sull'artrite reumatoide, un totale di 608 pazienti con artrite reumatoide avevano un'età ≥ 65 anni, di cui 85 con età ≥ 75 anni. L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con tofacitinib è stata più alta rispetto ai pazienti di età < 65 anni (4,8 contro 2,4 per 100 pazienti-anno rispettivamente).

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato osservato un aumento delle infezioni gravi nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto agli inibitori del TNF o a tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»). L'incidenza (con intervallo di confidenza al 95%) di infezioni gravi nei pazienti di età ≥ 65 anni nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) e 3,73 (2,81; 4,85) casi per 100 pazienti-anno.

Il rapporto di rischio per infezioni gravi nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto agli inibitori del TNF è stato rispettivamente di 1,08 (0,74; 1,58) e 1,55 (1,10; 2,19).

Infezioni gravi osservate negli studi di sicurezza post-marketing non interventistici

I dati di uno studio di sicurezza post-marketing non interventistico che ha valutato tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide da un registro (US Corrona) indicano una frequenza quantitativamente più elevata di infezioni gravi con la formulazione da 11 mg a rilascio prolungato una volta al giorno rispetto a 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno. Il tasso approssimativo di incidenza (95% IC) (non aggiustato per età o sesso) dopo 12 mesi dall'inizio del trattamento è stato di 3,45 (1,93; 5,69) e 2,78 (1,74; 4,21), e dopo 36 mesi è stato di 4,71 (3,08; 6,91) e 2,79 (2,01; 3,77) casi per 100 pazienti-anno nei gruppi che hanno ricevuto 11 mg di tofacitinib in compresse a rilascio prolungato una volta al giorno o 5 mg di tofacitinib in compresse rivestite con film due volte al giorno rispettivamente. Il rapporto di rischio non aggiustato è stato di 1,30 (95% IC: 0,67; 2,50) dopo 12 mesi e 1,93 (95% IC: 1,15; 3,24) dopo 36 mesi con 11 mg di tofacitinib in compresse a rilascio prolungato una volta al giorno rispetto a 5 mg di tofacitinib in compresse rivestite con film due volte al giorno. Queste affermazioni si basano su dati ottenuti da un numero limitato di pazienti con eventi osservati con ampi intervalli di confidenza e per un periodo di osservazione limitato.

Riattivazione di infezione virale

Pazienti di origine giapponese o coreana che assumono tofacitinib, o pazienti con artrite reumatoide cronica che hanno precedentemente ricevuto due o più farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia, o pazienti con conta assoluta di linfociti (CAL) < 1000 cellule/mm³, o pazienti che assumono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, possono avere un rischio aumentato di sviluppare herpes zoster (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»).

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato osservato un aumento dei casi di herpes zoster nel gruppo tofacitinib rispetto al gruppo inibitori del TNF. L'incidenza (95% IC) di herpes zoster nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) e 1,18 (0,90; 1,52) casi per 100 pazienti-anno.

Analisi di laboratorio

Linfoliti

Negli studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, una diminuzione confermata della CAL a valori < 500 cellule/mm³ è stata osservata nello 0,3% dei pazienti, e una CAL compresa tra 500 e 750 cellule/mm³ nello 1,9% dei pazienti nell'insieme della popolazione che ha ricevuto le dosi di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Nella popolazione per la valutazione della sicurezza a lungo termine nei pazienti con artrite reumatoide, una diminuzione confermata della CAL a valori < 500 cellule/mm³ è stata osservata nell'1,3% dei pazienti, e una CAL compresa tra 500 e 750 cellule/mm³ nell'8,4% dei pazienti nell'insieme della popolazione che ha ricevuto le dosi di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Una CAL confermata < 750 cellule/mm³ è stata associata a un aumento dell'incidenza di infezioni gravi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»).

Neutrofili

Negli studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, una diminuzione confermata della conta assoluta di neutrofili (CAN) a valori < 1000 cellule/mm³ è stata osservata nello 0,08% dei pazienti nell'insieme della popolazione che ha ricevuto le dosi di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Nessuna diminuzione confermata della CAN a valori < 500 cellule/mm³ è stata osservata in nessun gruppo di trattamento. Non è stato osservato un chiaro legame tra neutropenia e insorgenza di infezioni gravi.

Nella popolazione per la valutazione della sicurezza a lungo termine nei pazienti con artrite reumatoide, la natura e la frequenza della diminuzione confermata della CAN sono rimaste allo stesso livello osservato negli studi clinici controllati (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»).

Trombociti

Negli studi clinici controllati di Fase 3 (valutazione delle indicazioni di artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante) sono stati inclusi solo pazienti con conta delle piastrine ≥ 100.000 cellule/mm³; pertanto attualmente non sono disponibili informazioni sull'uso di tofacitinib in pazienti con conta delle piastrine < 100.000 cellule/mm³ prima dell'inizio del trattamento con tofacitinib.

Enzimi epatici

Casi confermati di aumento degli enzimi epatici a tre volte il valore limite superiore della norma (3 × LSN) nei pazienti con artrite reumatoide sono stati osservati raramente. Nei pazienti in cui si è verificato un aumento dei livelli degli enzimi epatici, modifiche della terapia (ad esempio, riduzione della dose del farmaco antireumatico concomitante, interruzione del trattamento con tofacitinib o riduzione della dose di tofacitinib) hanno contribuito a ridurre o normalizzare i livelli degli enzimi epatici.

Nella parte controllata dello studio di Fase 3 sulla monoterapia in artrite reumatoide (0–3 mesi) (studio I), l'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell'1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. In questo studio, l'aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell'1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Nello studio di Fase 3 sulla monoterapia in artrite reumatoide (0–24 mesi) (studio VI), l'aumento dei livelli di ALT a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti che hanno ricevuto metotrexato, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. In questo studio, l'aumento dei livelli di AST a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti che hanno ricevuto metotrexato, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nella parte controllata degli studi di Fase 3 nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto terapia concomitante con DMARD (0–3 mesi) (studi II–V), l'aumento dei livelli di ALT a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, l'aumento dei livelli di AST a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Negli studi a lungo termine estesi nei pazienti con artrite reumatoide in monoterapia, l'aumento dei livelli di ALT a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell'1,1% e 1,4% dei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno. L'aumento dei livelli di AST a valori > 3 × LSN è stato osservato in < 1,0% dei pazienti nei gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi a lungo termine estesi nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto terapia concomitante con DMARD, l'aumento dei livelli di ALT a valori > 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell'1,8% e 1,6% dei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno. L'aumento dei livelli di AST a valori > 3 × LSN è stato osservato in < 1,0% dei pazienti nei gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, l'aumento dell'attività di ALT a valori ≥ 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 6,01%, 6,54% e 3,77% dei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF. L'aumento dell'attività di AST a valori ≥ 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 3,21%, 4,57% e 2,38% dei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF.

Lipidi

Negli studi clinici controllati in doppio cieco sull'artrite reumatoide, il primo monitoraggio dell'aumento dei livelli lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) è stato effettuato un mese dopo l'inizio del trattamento con tofacitinib. L'aumento è stato osservato in questo momento e si è mantenuto stabile successivamente.

I cambiamenti del profilo lipidico dal valore basale al termine dello studio (6–24 mesi) negli studi clinici controllati nei pazienti con artrite reumatoide sono riassunti di seguito.

• Il livello medio di colesterolo LDL è aumentato del 15% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno dopo 12 mesi di terapia, e dopo 24 mesi di terapia è aumentato del 16% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno.
• Il livello medio di colesterolo HDL è aumentato del 17% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno dopo 12 mesi di terapia, e dopo 24 mesi di terapia è aumentato del 19% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Dopo l'interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli lipidici sono tornati ai livelli basali.

Il rapporto medio colesterolo LDL / colesterolo HDL e il rapporto apolipoproteina B (ApoB) / apolipoproteina A1 (ApoA1) sono rimasti praticamente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib.

In uno studio clinico controllato sull'artrite reumatoide, i livelli elevati di colesterolo LDL e ApoB sono diminuiti ai livelli precedenti al trattamento in risposta alla terapia con statine.

Nelle popolazioni per la valutazione della sicurezza a lungo termine nei pazienti con artrite reumatoide, l'aumento dei livelli lipidici è rimasto allo stesso livello osservato negli studi clinici controllati.

Di seguito sono riassunti i cambiamenti del profilo lipidico dal valore basale al termine di 24 mesi osservati in uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare.

• Il livello medio di colesterolo LDL dopo 12 mesi è aumentato del 13,80%, 17,04% e 5,50% nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF rispettivamente. Dopo 24 mesi l'aumento è stato rispettivamente del 12,71%, 18,14% e 3,64%.
• Il livello medio di colesterolo HDL dopo 12 mesi è aumentato dell'11,71%, 13,63% e 2,82% nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF rispettivamente. Dopo 24 mesi l'aumento è stato rispettivamente dell'11,58%, 13,54% e 1,42%.

Infarto del miocardio

Artrite reumatoide

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, l'incidenza (95% IC) di infarto del miocardio non fatale nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) e 0,16 (0,07; 0,31) casi per 100 pazienti-anno. Sono stati riportati diversi casi di infarto del miocardio con esito fatale, con un'incidenza simile nei pazienti trattati con tofacitinib e in quelli trattati con inibitori del TNF (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»). Lo studio richiedeva un'osservazione di almeno 1500 pazienti per 3 anni.

Neoplasie maligne, escluso il cancro della pelle non melanoma

Artrite reumatoide

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato di grandi dimensioni (N = 4362) che ha coinvolto pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, l'incidenza (95% IC) di cancro del polmone nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) e 0,13 (0,05; 0,26) casi per 100 pazienti-anno (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»). Lo studio richiedeva un'osservazione di almeno 1500 pazienti per 3 anni.

L'incidenza (95% IC) di linfoma durante il trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) e 0,02 (0,00; 0,10) casi per 100 pazienti-anno (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sulla sicurezza»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse a rilascio prolungato in blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.