Xeljanz

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU XELJANZ (XELJANZ®)

Skład:

substancja czynna: tofacytybib;

1 tabletka o przedłużonym działaniu zawiera tofacytybibu cytrynian w przeliczeniu na tofacytybib 11 mg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), hydroksyetyloceluloza, kopolawidon, stearynian magnezu, octan celulozy, hydroksypropyloceluloza, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, owalne tabletki z otworem w jednym końcu bocznej strony tabletu i nadrukowanym napisem „JKI 11” po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Inhibitory kinazy związanym z Janusem (JAK). Kod ATC L04A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tofacynib jest silnym, selektywnym inhibitorem kinaz Janusa (JAK). W badaniach enzymatycznych wykazano, że tofacynib hamuje kinazy JAK1, JAK2, JAK3 oraz w mniejszym stopniu TyK2. W przeciwieństwie do innych, tofacynib charakteryzuje się wysokim stopniem selektywności wobec innych kinaz w genomie człowieka. W komórkach ludzkich tofacynib głównie hamuje sygnalizację przez heterodimerowe receptory cytokin skojarzone z JAK3 i/lub JAK1, z funkcjonalną selektywnością wobec receptorów cytokin przekazujących sygnał poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie JAK1 i JAK3 przez tofacynib osłabia sygnalizację interleukin (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) oraz interferonów typu I i II, co prowadzi do modyfikacji odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczenie tofacynibem przez okres do 6 miesięcy wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem liczby krążących komórek naturalnych (NK) CD16/56+, z oczekiwanym maksymalnym spadkiem liczby tych komórek około 8–10 tygodni po rozpoczęciu terapii. Te zmiany zazwyczaj ustępowały w ciągu 2–6 tygodni po zakończeniu leczenia. Terapia tofacynibem wiązała się z zależnym od dawki wzrostem liczby komórek B. Zmiany liczby krążących limfocytów T oraz podgrup limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i niejednokrotne.

Po długotrwałym leczeniu (średnia długość terapii tofacynibem wynosi około 5 lat) liczba komórek CD4+ i CD8+ zmniejszyła się średnio odpowiednio o 28% i 27% w porównaniu z poziomem wyjściowym. W przeciwieństwie do obserwowanego spadku po krótkotrwałym leczeniu, liczba komórek NK CD16/56+ zwiększyła się średnio o 73% w porównaniu z poziomem wyjściowym. Po długotrwałym leczeniu tofacynibem nie zaobserwowano dalszego wzrostu liczby komórek B CD19+. Wszystkie te parametry w podgrupach limfocytów powracały do poziomu wyjściowego po tymczasowym przerwaniu terapii. Nie ma dowodów na związek przyczynowo-skutkowy między liczbą podgrup limfocytów a występowaniem ciężkich lub infekcji oportunistycznych czy opryszczycy zoster (informacje dotyczące monitorowania bezwzględnej liczby limfocytów znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Zmiany ogólnych stężeń immunoglobulin IgG, IgM i IgA w surowicy krwi podczas 6-miesięcznego stosowania tofacynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, niezależne od dawki i podobne do tych obserwowanych podczas stosowania placebo, co wskazuje na brak ogólnoustrojowego hamowania odporności humoralnej.

W wyniku stosowania tofacynibu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie obniżenie stężenia C-reaktywnego białka (CRP) w surowicy krwi, które utrzymywało się przez cały okres leczenia. Wartości CRP obniżające się podczas terapii tofacynibem nie wróciły całkowicie do poziomu wyjściowego w ciągu 2 tygodni po zakończeniu leczenia, co wskazuje na dłuższy czas trwania aktywności farmakodynamicznej w porównaniu z okresem półtrwania.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu tofacynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 4 godzinach, a okres półtrwania wynosi około 6 godzin. Stężenia stacjonarne osiągane są w ciągu 48 godzin z niewielką akumulacją leku po jednorazowym dobowym podawaniu. W stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax tofacynibu podawanego raz dziennie w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg są równoważne odpowiednim wartościom przy stosowaniu tofacynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy dziennie.

Wchłanianie i rozkład

Podanie tofacynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartości Cmax zwiększały się o 27%.

Po wewnątrzżylnej podaniu leku objętość rozkładu wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacynib wiąże się głównie z albuminą i prawdopodobnie nie wiąże się z α1-glikoproteiną kwasową. Tofacynib równomiernie rozkłada się między erytrocytami a osoczem krwi.

Biotransformacja i wydalanie

Mechanizmy klirensu tofacynibu są następujące: około 70% podanej dawki leku metabolizuje się w wątrobie, a 30% wydala się niewymienione przez nerki. Metabolizm tofacynibu jest głównie pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem tofacynibu znakowanego radioizotopem u człowieka ponad 65% całkowitej krążącej radioaktywności przypadało na niezmienioną substancję czynną, a pozostałe 35% przypadało na 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity obserwowano u zwierząt i przewiduje się, że będą one mieć mniej niż 10-krotną skuteczność w porównaniu z niezmienionym tofacynibem w zakresie hamowania JAK1/3. W próbkach u ludzi nie wykazano żadnych dowodów na stereokonwersję. Aktywność farmakologiczna tofacynibu wiąże się z cząsteczką wyjściową. In vitro tofacynib jest substratem genu oporności wielolekowej-1 (MDR1), ale nie jest substratem białka oporności raka piersi, transporterów polipeptydów organicznych anionów (OATP1B1/1B3) ani transporterów organicznych kationów (OCT1/2).

Farmakokinetyka u pacjentów

Aktywność enzymatyczna izoenzymów układu CYP u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) jest obniżona z powodu przewlekłego stanu zapalnego. U pacjentów z RZS klirens tofacynibu po podaniu doustnym nie zmienia się w czasie, co wskazuje na to, że terapia tofacynibem nie normalizuje aktywności izoenzymów układu CYP.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja systemowa (AUC) tofacynibu przy skrajnych wartościach zakresu masy ciała pacjenta (40 kg; 140 kg) była podobna (odchylenia w granicach 5%) do tej u pacjenta o masie ciała 70 kg. Szacuje się, że u starszych pacjentów w wieku 80 lat wartości AUC były mniej niż o 5% wyższe w porównaniu z wartościami u pacjentów o średnim wieku 55 lat. U kobiet oszacowane wartości AUC były o 7% niższe niż u mężczyzn. Dostępne dane wskazują również, że nie ma istotnych różnic w wartościach AUC tofacynibu między pacjentami rasy europejskiej, negroidalnej i mongoloidalnej. Obserwowano przybliżoną zależność liniową między masą ciała pacjenta a objętością rozkładu tofacynibu, co prowadziło do wyższych wartości maksymalnego stężenia (Cmax) i niższych wartości stężenia resztkowego (Cmin) u pacjentów o mniejszej masie ciała. Jednak różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Wewnątrzindywidualna zmienność (współczynnik zmienności w procentach) wartości AUC tofacynibu określana była na poziomie około 27%.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym zapaleniem stawów psoriatycznym (PsA) lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (AZS) były zgodne z wynikami u pacjentów z RZS.

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lekkiego (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanego (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) i ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) wartości AUC były odpowiednio o 37%, 43% i 123% wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z nerek w stadium końcowym (TNZ) udział dializy w całkowitym klirensie tofacynibu był stosunkowo niewielki. Po jednorazowym podaniu dawki 10 mg średnia wartość AUC u pacjentów z TNZ, określona na podstawie stężeń zmierzonych w dniu bez dializy, była o około 40% (90% CI: 1,5–95%) wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. W badaniach klinicznych tofacynib nie był oceniany u pacjentów z wyjściowym klirensiem kreatyniny (obliczonym wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) poniżej 40 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego (klasa A wg klasyfikacji Childa-Puga) i umiarkowanego stopnia (klasa B wg klasyfikacji Childa-Puga) wartości AUC zwiększały się odpowiednio o 3% i 65% w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją wątroby. W badaniach klinicznych tofacynib nie był oceniany u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Puga) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusa zapalenia wątroby B lub C podczas badań przesiewowych.

Interakcje

Tofacynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów układu CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoform urydynodifosfo-glukuronosylotransferazy (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani białka oporności wielolekowej (MRP) w klinicznie istotnych stężeniach.

Porównanie farmakokinetyki tofacynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych

Wykazano równoważność farmakokinetyki (według wartości AUC i Cmax) tofacynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg podawanych raz dziennie i tofacynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg podawanych dwa razy dziennie.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Tofacynib w połączeniu z metotreksatem wskazany jest w leczeniu aktywnego, umiarkowanego i ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedniej reakcji na leczenie jednym lub kilkoma modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutwiennymi (DMARDs) lub u których występuje nietolerancja tych leków. Tofacynib może być stosowany jako monoterapia w przypadku nietolerancji metotreksatu lub niemożliwości leczenia metotreksatem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zapalenie stawów w przebiegu łuszczycy

Tofacynib w połączeniu z metotreksatem wskazany jest w leczeniu aktywnego zapalenia stawów w przebiegu łuszczycy (PsA) u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejszą terapię modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutwiennymi lub u których występuje nietolerancja tych leków.

Spondylit ankylopoetyczny

Tofacynib wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywnym spondylitem ankylopoetycznym (AS), u których nie osiągnięto odpowiedniej odpowiedzi na standardową terapię.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Aktywne postacie gruźlicy, infekcje ciężkie, w tym sepsa, lub infekcje oportunistyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężka niewydolność wątroby (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Ciąża i laktacja (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Potencjalna zdolność innych leków do wpływu na farmakokinetykę (FK) tofacynibu

Ponieważ tofacynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwe są interakcje z lekami, które hamują lub indukują CYP3A4. Ekspozycja na tofacynib zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub gdy jednoczesne stosowanie jednego lub kilku leków (np. fluokonazolu) prowadzi zarówno do umiarkowanego hamowania CYP3A4, jak i silnego hamowania CYP2C19 (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Ekspozycja na tofacynib zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów izoenzymów układu CYP (np. ryfampicyną). Mało prawdopodobne jest, aby same inhibitory CYP2C19 lub glikoproteiny P istotnie zmieniały FK tofacynibu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4), fluokonazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor CYP2C19), takrolimusem (słaby inhibitor CYP3A4) i cyklosporyną (umiarkowany inhibitor CYP3A4) zwiększało wartości AUC tofacynibu, natomiast ryfampicyna (silny induktor izoenzymów układu CYP) obniżała wartości AUC tofacynibu. Jednoczesne stosowanie tofacynibu z silnymi induktorami izoenzymów układu CYP (np. ryfampicyną) może prowadzić do utraty lub osłabienia odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z tofacynibem. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i fluokonazolem prowadziło do wzrostu wartości Cmax tofacynibu, natomiast takrolimus, cyklosporyna i ryfampicyna obniżały wartości Cmax tofacynibu. Jednoczesne stosowanie z metotreksatem w dawce 15–25 mg raz w tygodniu nie wpływało na FK tofacynibu u pacjentów z PR (patrz rysunek).

Uwaga. Grupa kontrolna oznacza pacjentów otrzymujących jedynie tofacytynib.

a Dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg (w postaci tabletek powlekanych) raz dziennie pacjentom, którzy otrzymują dawkę 11 mg (w postaci tabletek o przedłużonym działaniu) raz dziennie (patrz sekcja „Sposób zastrzeżenia i dawki”).

Rys. Wpływ innych leków na farmakokinetykę tofacytynibu

Potencjalna zdolność tofacytynibu do wpływu na FK innych leków

Współpodawanie tofacytynibu nie wpływało na FK doustnych środków antykoncepcyjnych – lewonorgestrelu i etynylöstradiolu – u zdrowych kobiet ochotniczek.

U pacjentów z RA współpodawanie tofacytynibu z metotreksatem w dawce 15–25 mg raz w tygodniu zmniejszało wartości AUC i Cmax metotreksatu odpowiednio o 10 % i 13 %. Stopień zmniejszenia ekspozycji na metotreksat nie wymaga zmiany indywidualnie dobranego dawkowania metotreksatu.

Szczególne środki ostrożności.

Następującym grupom pacjentów tofacytynib należy stosować tylko w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia:

• pacjentom w wieku 65 lat i więcej;
• pacjentom z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (np. aktualne palenie tytoniu lub długotrwałe palenie w przeszłości);
• pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych (np. obecność nowotworu złośliwego w chwili obecnej lub w wywiadzie).

Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i więcej

Z uwagi na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich infekcji, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych i śmierci z dowolnej przyczyny w przypadku stosowania tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i więcej, tofacytynib należy stosować tym pacjentom tylko w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz dodatkowe informacje poniżej).

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie badano stosowania tofacytynibu w połączeniu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści IL-1R, antagoniści IL-6R, monoklonalne przeciwciała przeciwko CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL-23, antyintegriny, selektywne modulatory kostymulacji oraz silne leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i tachrolimus. Należy unikać takich kombinacji ze względu na możliwość nasilenia się immunosupresji i zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji.

W badaniach klinicznych w przypadku RA zaobserwowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych przy stosowaniu kombinacji tofacytynibu z metotreksatem w porównaniu z monoterapią tofacytynibem.

Nie badano klinicznie stosowania tofacytynibu w połączeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna (ZŻ/ZP)

U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano poważne powikłania w postaci ZŻ/ZP, w tym zatorowość tętnicy płucnej (ZTP), niektóre z nich miały charakter śmiertelny, oraz zakrzepicę żył głębokich (ZZG). W randomizowanym badaniu po rejestracyjnym dotyczącym bezpieczeństwa u pacjentów z RA w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko wystąpienia ZŻ/ZP podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

W poszukiwaniu analizy a posteriori przeprowadzonej w ramach tego badania u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka ZŻ/ZP przypadki wystąpienia ZŻ/ZP występowały częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach terapii poziom D-dimeru wynosił ≥ 2 × górna granica normy (GGN), w porównaniu z pacjentami z poziomem D-dimeru < 2 × GGN; ten trend nie był obserwowany u pacjentów otrzymujących iTNF. Interpretacja jest ograniczona niską liczbą zdarzeń ZŻ/ZP oraz ograniczonymi wynikami analiz D-dimeru (które były oceniane tylko na poziomie wyjściowym, po 12 miesiącach i na końcu badania). U pacjentów, którzy nie mieli ZŻ/ZP podczas badania, średnie poziomy D-dimeru istotnie obniżyły się po 12 miesiącach w porównaniu z poziomem wyjściowym we wszystkich grupach leczenia. Jednak poziomy D-dimeru ≥ 2 × GGN po 12 miesiącach obserwowano u około 30% pacjentów bez dalszych zdarzeń ZŻ/ZP, co wskazuje na ograniczoną specyficzność testu D-dimeru w tym badaniu.

Pacjentom z poważnymi niekorzystnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów złościwych (patrz także poniżej „Poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego)” oraz „Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne”) tofacytynib należy stosować tylko w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia.

Pacjentom z czynnikami ryzyka ZŻ/ZP innymi niż poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe lub czynniki ryzyka nowotworów złośliwych tofacytynib należy stosować ostrożnie.

Czynniki ryzyka ZŻ/ZP inne niż poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe lub czynniki ryzyka nowotworów złośliwych obejmują wcześniejsze zdarzenia ZŻ/ZP; do grup ryzyka należą pacjenci, którzy przeszli poważne zabiegi chirurgiczne, byli niemobilni; pacjenci stosujący hormonalne środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą; pacjenci z genetycznymi zaburzeniami krzepnięcia krwi. Podczas terapii tofacytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pacjentów w celu oceny ryzyka ZŻ/ZP.

Pacjentom z RA i znanymi czynnikami ryzyka ZŻ/ZP należy wykonać analizę poziomu D-dimeru około 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii. Jeśli wynik testu D-dimeru wynosi ≥ 2 × GGN, należy upewnić się, że korzyści kliniczne z takiej terapii przewyższają związane z nią ryzyka, zanim podejmie się decyzję o kontynuacji terapii tofacytynibem.

Pacjentom z objawami i objawami sugerującymi ZŻ/ZP należy natychmiast przeprowadzić badanie i w przypadku podejrzenia ZŻ/ZP niezwłocznie przerwać stosowanie tofacytynibu niezależnie od dawki lub wskazania, dla którego był stosowany.

Zakrzepica żył siatkówki

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żył siatkówki u pacjentów otrzymujących tofacytynib (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów, które mogą sugerować zakrzepicę żył siatkówki.

Ciężkie infekcje

Zgłaszano ciężkie i czasem śmiertelne infekcje spowodowane przez bakterie, mikobakterie, grzyby inwazyjne, wirusy lub inne mikroorganizmy warunkowo patogenne (oportunistyczne) u pacjentów otrzymujących terapię tofacytynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko infekcji oportunistycznych jest wyższe w azjatyckich regionach geograficznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymują kortykosteroidy, mogą być podatni na infekcje.

Nie należy rozpoczynać terapii tofacytynibem u pacjentów z aktywnymi infekcjami, w tym lokalizowanymi.

Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści z zastosowania leku u pacjentów:

• z nawracającymi infekcjami;
• z wywiadem ciężkich lub oportunistycznych infekcji;
• którzy mieszkali lub podróżowali do regionów endemicznych dla mikoz;
• którzy mają choroby współistniejące, które mogą uczynić pacjentów bardziej podatnymi na rozwój infekcji.

Podczas i po terapii tofacytynibem należy dokładnie obserwować stan pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów infekcji. W przypadku rozwoju ciężkiej infekcji, infekcji oportunistycznej lub sepsy należy tymczasowo przerwać terapię tym lekiem. Pacjentowi, u którego podczas terapii tofacytynibem rozwija się nowa infekcja, należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie diagnostyczne odpowiednie dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, rozpocząć odpowiednią terapię przeciwmikrobową i dokładnie monitorować stan pacjenta.

Ponieważ u osób starszych i u populacji chorych na cukrzycę ogólnie częściej występują przypadki infekcji, należy stosować lek ostrożnie podczas leczenia osób starszych i pacjentów z cukrzycą (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Możliwość stosowania tofacytynibu pacjentom w wieku 65 lat i więcej należy rozważać tylko w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod terapii.

Ryzyko infekcji może wzrastać wraz ze stopniem limfopenii, dlatego przy ocenie indywidualnego ryzyka infekcji u pacjenta należy uwzględnić dane dotyczące liczby limfocytów. Kryteria przerwania terapii i monitorowania limfopenii podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Gruźlica

Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści z zastosowania leku u pacjentów:

• którzy mieli kontakt z osobą chorym na gruźlicę;
• którzy mieszkali lub podróżowali do regionów endemicznych dla gruźlicy.

Przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu oraz podczas jego stosowania pacjentom należy wykonać badania i analizy w celu wykrycia zakażenia utajonego lub aktywnego.

Pacjenci z utajoną gruźlicą, u których uzyskano pozytywny wynik testu, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu powinni przejść standardowy kurs leczenia przeciwmikobakterijnego.

Wskazania do leczenia przeciwwirusowego przed stosowaniem tofacytynibu należy również rozważyć u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na gruźlicę, ale z wywiadem utajonej lub aktywnej gruźlicy i brakiem potwierdzenia, że pacjent przebył odpowiedni kurs leczenia, lub u pacjentów, u których wynik testu jest negatywny, ale występują czynniki ryzyka zakażenia gruźlicą. Zaleca się skonsultować się z lekarzem, który ma doświadczenie w leczeniu gruźlicy, w celu pomocy w podjęciu decyzji o wskazaniach do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego dla każdego konkretnego pacjenta. Należy dokładnie monitorować objawy i objawy rozwoju gruźlicy, szczególnie u pacjentów, u których przed rozpoczęciem terapii uzyskano negatywny wynik testu na utajoną infekcję gruźlicą.

Reaktywacja infekcji wirusowych

U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano przypadki reaktywacji infekcji wirusowych i przypadki reaktywacji wirusa Herpes (w tym ospy pospolitej) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów otrzymujących terapię tofacytynibem zwiększone ryzyko wystąpienia ospy pospolitej obserwowano w następujących podgrupach:

• pacjenci z Japonii lub Korei;
• pacjenci z całkowitą liczbą leukocytów mniejszą niż 1000 komórek/mm³ (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• pacjenci z długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby;
• pacjenci otrzymujący ten lek w dawce 10 mg dwa razy dziennie.

Wpływ tofacytynibu na reaktywację przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby jest nieznany. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu przesiewowego na wirusowe zapalenie wątroby B lub C nie byli dopuszczani do udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem i podczas terapii tofacytynibem należy wykonywać badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Zgłaszano co najmniej jeden potwierdzony przypadek postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali tofacytynib w okresie po rejestracyjnym. PML może mieć charakter śmiertelny, co należy uwzględnić przy diagnozie różnicowej u pacjentów immunosupresyjnych w przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych.

Poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego)

U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe.

W randomizowanym badaniu po rejestracyjnym dotyczącym bezpieczeństwa u pacjentów z RA w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z iTNF (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom w wieku 65 lat i więcej, pacjentom aktualnie palącym tytoń lub palącym przez dłuższy czas w przeszłości, a także pacjentom z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia.

Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne

Tofacytynib może wpływać na zdolność organizmu do zapobiegania rozwojowi nowotworów złośliwych.

W randomizowanym badaniu po rejestracyjnym dotyczącym bezpieczeństwa u pacjentów z RA w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych, szczególnie niemelanoczytowych nowotworów skóry (NMRS), raka płuc i chłoniaków, podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z iTNF (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

NMRS, rak płuc i chłoniaki u pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano również w innych badaniach klinicznych i w okresie po rejestracyjnym.

U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano inne nowotwory złośliwe w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracyjnym, w tym raka piersi, czerniaka, raka prostaty i raka trzustki.

Pacjentom w wieku 65 lat i więcej, pacjentom aktualnie palącym tytoń lub palącym przez dłuższy czas w przeszłości, a także pacjentom z innymi czynnikami ryzyka nowotworów złośliwych (np. z obecnymi nowotworami złośliwymi lub nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem skutecznie wyleczonych niemelanoczytowych nowotworów skóry) tofacytynib należy stosować tylko w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia. Wszystkim pacjentom, szczególnie tym z zwiększonego ryzyka rozwoju raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba międzybłoniowa płuc

Zaleca się również ostrożne stosowanie tego leku pacjentom z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być bardziej podatni na rozwój infekcji. Zgłaszano przypadki choroby międzybłoniowej płuc (niektóre z nich miały śmiertelny przebieg) u pacjentów otrzymujących tofacytynib w badaniach klinicznych wskazanych do RA i w okresie po rejestracyjnym, choć rola inhibicji kinaz Janusa (JAK) w tych przypadkach jest nieznana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RA mają większe ryzyko rozwoju choroby międzybłoniowej płuc, dlatego należy stosować ten lek tym pacjentom ostrożnie.

Perforacja przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, choć rola inhibicji JAK w tych przypadkach jest nieznana. Tofacytynib należy stosować ostrożnie pacjentom, u których może występować zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (np. pacjentom z wywiadem choroby Divertikulitis; pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują kortykosteroidy i/lub niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentom, u których pojawiają się nowe objawy i objawy ze strony przewodu pokarmowego, należy natychmiast przeprowadzić badanie w celu wczesnego wykrycia perforacji przewodu pokarmowego.

Złamania

U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano złamania. Tofacytynib należy stosować ostrożnie pacjentom z znanymi czynnikami ryzyka złamań, takim jak osoby starsze, kobiety i pacjenci stosujący kortykosteroidy, niezależnie od wskazania do stosowania i dawki leku.

Fermenty wątrobowe

Terapia tofacytynibem była związana ze zwiększeniem częstości przypadków podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy ostrożnie rozważać rozpoczęcie terapii tofacytynibem u pacjentów z podwyższonymi poziomami alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST), szczególnie na tle jednoczesnego stosowania potencjalnie hepatotoksycznych leków, takich jak metotreksat. Po rozpoczęciu terapii zaleca się rutynowy monitoring biochemicznych wskaźników funkcji wątroby i jak najszybsze ustalenie przyczyn wszelkich obserwowanych podwyższeń poziomu enzymów wątrobowych w celu wykrycia możliwych przypadków uszkodzenia wątroby lekowego. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby lekowego należy przerwać stosowanie tofacytynibu, dopóki ten diagnoza nie zostanie wykluczona.

Nadwrażliwość

W okresie po rejestracyjnym zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały poważne reakcje. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek poważnych reakcji alergicznych lub anafilaktycznych należy natychmiast przerwać stosowanie tofacytynibu.

Parametry laboratoryjne

Limfocyty

Terapia tofacytynibem była związana ze zwiększeniem częstości występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm³ była związana ze zwiększoną częstością występowania ciężkich infekcji. Zaleca się nie rozpoczynać ani kontynuować terapii tofacytynibem u pacjentów, u których potwierdzona całkowita liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm³. Liczbę limfocytów należy kontrolować na poziomie wyjściowym oraz co 3 miesiące po tym. Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki w zależności od liczby limfocytów patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Neutrofile

Terapia tofacytynibem była związana ze zwiększeniem częstości występowania neutropenii (liczba neutrofili mniejsza niż 2000 komórek/mm³) w porównaniu z placebo. Nie zaleca się rozpoczynać terapii tofacytynibem u pacjentów z całkowitą liczbą neutrofili (CLN) mniejszą niż 1000 komórek/mm³. CLN należy kontrolować na poziomie wyjściowym, po 4–8 tygodniach terapii oraz co 3 miesiące po tym. Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki w zależności od CLN patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Hemoglobina

Terapia tofacytynibem była związana ze zmniejszeniem poziomu hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynać terapii tofacytynibem u pacjentów z poziomem hemoglobiny mniejszym niż 9 g/dl. Poziom hemoglobiny należy kontrolować na poziomie wyjściowym, po 4–8 tygodniach terapii oraz co 3 miesiące po tym. Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki w zależności od poziomu hemoglobiny patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Monitorowanie poziomu lipidów

Terapia tofacytynibem była związana ze zwiększeniem poziomów lipidów, np. cholesterol ogólny, cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (HDL) i cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Maksymalny efekt obserwowano zazwyczaj w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu terapii. Oceny profilu lipidowego należy dokonać po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii tofacytynibem. Leczenie hiperlipidemii należy prowadzić zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Podwyższone poziomy cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL związane z tofacytynibem można zmniejszyć do poziomu sprzed rozpoczęcia terapii za pomocą stosowania statyn.

Hipoglikemia u pacjentów leczonych na cukrzycę

Zgłaszano przypadki hipoglikemii po rozpoczęciu terapii tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki na cukrzycę. W przypadku rozwoju hipoglikemii może być konieczna korekta dawki leku przeciw cukrzycy.

Szczepienia

Przed rozpoczęciem terapii tofacytynibem wszystkim pacjentom zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi immunizacji. Zaleca się nie stosować szczepionek żywych jednocześnie z tofacytynibem. Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu szczepionek żywych przed rozpoczęciem terapii tofacytynibem należy wziąć pod uwagę wcześniejszą immunosupresję u pacjenta.

Wskazania do szczepień profilaktycznych przeciwko ospy pospolitej należy rozważać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RA, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby. Jeśli podjęto decyzję o zastosowaniu żywej szczepionki przeciwko ospy pospolitej, należy ją podać tylko pacjentom z znanym wywiadem ospy wietrznej lub pacjentom, którzy są seropozytywni wobec wirusa ospy wietrznej. Jeśli wywiad ospy wietrznej jest uznawany za wątpliwy lub niepewny, zaleca się wykonanie testu na przeciwciała przeciwko wirusowi ospy wietrznej.

Szczepienia szczepionkami żywymi należy wykonywać co najmniej 2 tygodnie, ale wskazane jest 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii tofacytynibem lub zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień i kompatybilności szczepionek z lekami immunomodulującymi. Obecnie nie ma danych dotyczących wtórnego przeniesienia infekcji przez szczepionki żywe pacjentom otrzymującym tofacytynib.

Zatorowość przewodu pokarmowego podczas stosowania formy długodziałającej, nierozpuszczalnej

Należy ostrożnie stosować tofacytynib w formie tabletek długodziałających pacjentom z istniejącym ciężkim zwężeniem przewodu pokarmowego (spowodowanym chorobą lub iatrogenicznie). Napływają pojedyncze zgłoszenia o objawach obturacji u pacjentów z znanymi zwężeniami w związku ze stosowaniem innych leków w formie długodziałającej, nierozpuszczalnej.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę efekt addytywny wynikający ze jednoczesnego stosowania leków zawierających sorbitol (lub fruktozę) i spożycia sorbitolu (lub fruktozy) z pożywieniem.

Zawartość sorbitolu w lekach do stosowania doustnego może wpływać na biodostępność innych leków do stosowania doustnego stosowanych jednocześnie.

Każda tabletka długodziałająca zawiera 152,23 mg sorbitolu. Jeśli masz potwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie przeprowadzono standardowych i odpowiednio kontrolowanych badań stosowania tofacytynibu u ciężarnych kobiet. Wykazano, że tofacytynib powoduje efekty teratogenne u szczurów i królików oraz wpływa na poród oraz rozwój okołoporodowy i poporodowy potomstwa.

Z uwagi na środki ostrożności stosowanie tofacytynibu w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja dla kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji podczas terapii tofacytynibem i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tofacytynib wydzielany jest z mlekiem matki u ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Tofacytynib wydzielany był z mlekiem u szczurów w okresie laktacji. Z uwagi na środki ostrożności stosowanie tofacytynibu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja rozrodcza

Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu tego leku na płodność człowieka. U szczurów tofacytynib powodował zaburzenia płodności u samic, ale nie u samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Tofacytynib nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod kontrolą pracownika medycznego posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w przypadku których konieczne jest przepisywanie tofacytybku.

Dawki

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), reumatoidalne zapalenie stawów psoriaticzne (PsZS) oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)

Zalecana dawka to jedna tabletka z przedłużonym uwalnianiem o dawce 11 mg, stosowana raz dziennie; tej dawki nie wolno przekraczać.

W przypadku stosowania w połączeniu z metotreksatem nie jest wymagana korekta dawki.

Dozwolone jest przejście z tofacytybku w postaci tabletek powlekanych o dawce 5 mg stosowanych dwa razy dziennie na tofacytybek w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem o dawce 11 mg stosowanej raz dziennie, a także przejście w drugą stronę – następnego dnia po podaniu ostatniej dawki jednego lub drugiego leku. Porównanie farmakokinetyki tofacytybku w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem i tabletek powlekanych znajduje się w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Chwilowe wstrzymanie i całkowite zaprzestanie stosowania leku

W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia leczenie tofacytybkiem należy chwilowo wstrzymać do czasu uzyskania kontroli nad zakażeniem.

Może być konieczne wstrzymanie stosowania tofacytybku w celu leczenia zaburzeń zależnych od dawki stwierdzonych w wynikach badań laboratoryjnych, w szczególności limfopenii, neutropenii i anemii. Jak wskazano w tabelach 1, 2 i 3 poniżej, zalecenia dotyczące chwilowego wstrzymania stosowania leku lub całkowitego zaprzestania leczenia zależą od stopnia nasilenia odchyleń od normy w wynikach badań laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia lekiem u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (BLL) jest mniejsza niż 750 komórek/mm³.

Tabela 1

Niska bezwzględna liczba limfocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”)

Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których liczba całkowita neutrofili (LCN) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm3.

Tabela 2

Niska liczba całkowita neutrofili (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»)

Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest niższe niż 9 g/dl.

Tabela 3

Niski poziom hemoglobiny (rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Interakcje

Dzienną dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów stosujących silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (CYP) (np. ketokonazol), a także u pacjentów stosujących jednocześnie jeden lub więcej leków powodujących umiarkowane inhibicję CYP3A4 i silną inhibicję CYP2C19 (np. flu konazol) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), a mianowicie:

• dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej powłoką otaczającą 5 mg raz dziennie u pacjentów stosujących tabletkę o przedłużonym działaniu 11 mg raz dziennie.

Przerywanie leczenia w przypadku AS

Dostępne dane wskazują, że poprawa kliniczna w przypadku AS występuje w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie obserwuje się poprawy klinicznej, należy rozważyć celowość kontynuowania leczenia.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku od 65 lat nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 75. roku życia są obecnie ograniczone. Rekomendacje dotyczące stosowania u pacjentów powyżej 65. roku życia znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku łagodnego zaburzenia funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Puga) korekta dawki nie jest wymagana.

W przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Puga) dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej powłoką otaczającą 5 mg raz dziennie, jeśli dawką zalecaną przy prawidłowej funkcji wątroby jest jedna tabletki o przedłużonym działaniu 11 mg raz dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga) stosowanie tofacytynibu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku łagodnego (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) lub umiarkowanego (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) zaburzenia funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (w tym u pacjentów poddawanych hemodializie) dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej powłoką otaczającą 5 mg raz dziennie, jeśli dawką zalecaną przy prawidłowej funkcji nerek jest jedna tabletki o przedłużonym działaniu 11 mg raz dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę nawet po zakończeniu hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Tofacytynib stosuje się doustnie podczas lub niezależnie od posiłku.

Tabletki tofacytynibu o przedłużonym działaniu 11 mg należy połykać w całości, aby zapewnić odpowiednie dostarczenie pełnej dawki. Nie wolno miażdżyć, dzielić ani żuć tabletek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tofacytynibu w formie tabletek o przedłużonym działaniu u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie u pacjenta objawów i objawów niepożądanych reakcji. Nie istnieje specyficzny antydot na wypadek przedawkowania tofacytynibu. Wskazane jest leczenie objawowe i wspierające.

Dane farmakokinetyczne dotyczące jednorazowego podania dawek do 100 mg włącznie u zdrowych ochotników wskazują, że należy oczekiwać, że ponad 95 % podanej dawki zostanie wydalone w ciągu 24 godzin.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Reumatoidalne zapalenie stawów

Najczęstszymi poważnymi efektami ubocznymi były poważne infekcje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu długoterminowej bezpieczeństwa w całej populacji pacjentów, którym wskazano ten lek, najczęściej zgłaszanymi poważnymi infekcjami podczas stosowania tofacytynibu były zapalenie płuc (1,7%), opryszcz zakaźny (0,6%), infekcje dróg moczowych (0,4%), flegmона (0,4%), zapalenie odbytu (0,3%) i zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród infekcji oportunistycznych zarejestrowanych podczas stosowania tofacytynibu, wystąpiły gruźlica i inne infekcje mikobakteriami, kryptokokoza, histoplazmoza, kandydoza przełyku, wielodermatomalny opryszcz zakaźny, infekcje wirusem cytomegalii, infekcje wirusem BK, listerioza. Niektórzy pacjenci mieli postacie choroby uogólnione, a nie lokalizowane. Mogą również wystąpić inne poważne infekcje, o których nie zgłaszano w badaniach klinicznych (np. koksydioidoza).

Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi w pierwszych 3 miesiącach terapii w podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo lub metotreksatem były: ból głowy (3,9%), infekcje górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe infekcje górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%).

Odsetek pacjentów, u których leczenie tofacytynibem zostało przerwane z powodu efektów ubocznych w pierwszych 3 miesiącach, w podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo lub metotreksatem wynosił 3,8%. Najczęstsze infekcje prowadzące do przerwania leczenia w pierwszych 3 miesiącach w kontrolowanych badaniach klinicznych to opryszcz zakaźny (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).

Zapalenie stawów psoriacyjne

Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ZSP, którzy otrzymywali tofacytynib, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tofacytynib.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ZZSK, którzy otrzymywali tofacytynib, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tofacytynib.

Lista efektów ubocznych

Poniżej wymienione efekty uboczne zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RZS, ZSP, ZZSK i wrzodziejącym zapaleniem jelita (WZJ). Reakcje sklasyfikowano według klas narządowo-układowych i powszechnie przyjętych kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej ich powagi.

Infekcje i pasożyty: często: zapalenie płuc, grypa, opryszcz zakaźny, infekcje dróg moczowych, zatokowe zapalenie nosa, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła; rzadko: gruźlica, zapalenie odbytu, zapalenie nerek, flegmона, zwykły opryszcz, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, wirusowa infekcja; niezwykle rzadko: sepsa, urosepsa, rozsiane zapalenie płuc, bakteriemia, zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii, pneumokokowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, infekcja wirusem cytomegalii, bakteryjne zapalenie stawów; bardzo rzadko: gruźlica ośrodkowego układu nerwowego, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, martwiczy zapalenie tkanek, zapalenie mózgu, stafilokokowa bakteriemia, infekcja spowodowana kompleksem Mycobacterium avium, nietypowa infekcja mikobakteriami.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy): rzadko: raka płuc, niemelanomowego raka skóry; niezwykle rzadko: chłoniaka.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często: limfopenia, anemia; rzadko: leukopenia, neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana: nadwrażliwość*, obrzęk naczynioruchowy*, pokrzywka*.

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii: rzadko: dyslipidemia, hiperlipidemia, odwodnienie.

Zaburzenia psychiczne: rzadko: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: parestezja.

Zaburzenia serca: rzadko: zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: często: nadciśnienie tętnicze; rzadko: zakrzepica żył**.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: często: kaszel; rzadko: duszność, obrzęk zatok przysionkowych.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zapalenie żołądka, wzdęcia.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: rzadko: stłuszczenie wątroby, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu transaminaz, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy; niezwykle rzadko: odchylenie od normy wyników funkcji wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często: wysypka, trądzik; rzadko: zaczerwienienie, świąd.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów; rzadko: obrzęk stawów, zapalenie ścięgien; niezwykle rzadko: ból mięśniowo-szkieletowy.

Zaburzenia ogólne i miejsca wstrzyknięcia: często: obrzęk obwodowy; rzadko: gorączka, zwiększone zmęczenie.

Badania: często: podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi; rzadko: podwyższony poziom kreatyniny we krwi, podwyższenie poziomu cholesterolu we krwi, podwyższenie poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, przyrost masy ciała.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: rzadko: rozciąganie więzadeł, rozciąganie mięśni.

* Dane pochodzące z doniesień spontanicznych.

** Termin „zakrzepica żył” obejmuje ZTE, TUG i zakrzepicę żył siatkówki.

Opis wybranych efektów ubocznych

Zakrzepica żył (ZTE)

Reumatoidalne zapalenie stawów

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, ZTE występowała częściej i zależnie od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. Większość tych zdarzeń była poważna, a niektóre miały śmiertelny przebieg. Częstość występowania (z 95% CI) ZTE w grupach tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) przypadków na 100 pacjentów-roku. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZTE wynosił 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) odpowiednio dla tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie i tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie. Większość (97%) pacjentów, u których wystąpiła ZTE podczas leczenia tofacytynibem, miała czynniki ryzyka ZTE.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zgodnie z połączonymi danymi randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, nie zaobserwowano przypadków ZTE u 420 pacjentów (233 pacjentów-roku obserwacji), którzy otrzymywali tofacytynib w okresie do 48 tygodni.

Infekcje ogólnie

Reumatoidalne zapalenie stawów

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 częstość występowania infekcji w okresie 0–3 miesięcy po rozpoczęciu terapii w grupach monoterapii tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (łącznie 616 pacjentów) i 10 mg dwa razy dziennie (łącznie 642 pacjentów) wynosiła odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów) w porównaniu z 18,9% (23 pacjentów) w grupie placebo (łącznie 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 z zastosowaniem terapii wspomagającej lekami modyfikującymi przebieg choroby, częstość występowania infekcji w okresie 0–3 miesięcy po rozpoczęciu terapii w grupie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy dziennie (łącznie 973 pacjentów) lub 10 mg dwa razy dziennie (łącznie 969 pacjentów) plus leki modyfikujące przebieg choroby wynosiła odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów) w porównaniu z 18,4% (103 pacjentów) w grupie placebo plus leki modyfikujące przebieg choroby (łącznie 559 pacjentów).

Najczęstsze infekcje to infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie nosogardła (odpowiednio 3,7% i 3,2%).

Ogólna częstość występowania infekcji w populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa, obejmującej pacjentów otrzymujących tofacytynib we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach (łącznie 4867 pacjentów), wynosiła 46,1 pacjenta z odpowiednimi efektami ubocznymi na 100 pacjentów-roku (43,8 i 47,2 pacjenta z odpowiednimi efektami ubocznymi dla schematów dawkowania 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio). U pacjentów (łącznie 1750), którzy otrzymywali lek jako monoterapię, wskaźniki częstości występowania infekcji wynosiły odpowiednio 48,9 i 41,9 pacjenta z odpowiednimi reakcjami na 100 pacjentów-roku dla schematów dawkowania 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie. Dla pacjentów (łącznie 3117), którzy otrzymywali terapię wspomagającą lekami modyfikującymi przebieg choroby, wskaźniki częstości występowania infekcji wynosiły odpowiednio 41,0 i 50,3 pacjenta z odpowiednimi reakcjami na 100 pacjentów-roku dla schematów dawkowania 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zgodnie z połączonymi danymi badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, w okresie kontrolowanym placebo trwającym do 16 tygodni częstość występowania infekcji w grupie otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie (185 pacjentów) wynosiła 27,6%, a w grupie placebo (187 pacjentów) wynosiła 23,0%. Zgodnie z połączonymi danymi badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, wśród 316 pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie przez 48 tygodni, częstość występowania infekcji wynosiła 35,1%.

Poważne infekcje

Reumatoidalne zapalenie stawów

W 6- i 24-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania poważnych infekcji w grupie monoterapii tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy dziennie wynosiła 1,7 pacjenta z odpowiednimi zjawiskami na 100 pacjentów-roku. W grupie monoterapii tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy dziennie częstość występowania odpowiednich zjawisk wynosiła 1,6 pacjenta na 100 pacjentów-roku; w grupie placebo częstość wynosiła 0 zjawisk na 100 pacjentów-roku, a w grupie metotreksatu – 1,9 pacjenta z odpowiednimi zjawiskami na 100 pacjentów-roku.

W badaniach trwających 6, 12 lub 24 miesiące częstość występowania poważnych infekcji w grupach otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie lub 10 mg dwa razy dziennie plus leki modyfikujące przebieg choroby wynosiła odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta z odpowiednimi zjawiskami na 100 pacjentów-roku w porównaniu z 1,7 pacjenta z odpowiednimi zjawiskami na 100 pacjentów-roku w grupie placebo plus leki modyfikujące przebieg choroby.

W populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa, obejmującej pacjentów otrzymujących tofacytynib we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach, ogólna częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 i 3,0 pacjenta z odpowiednimi zjawiskami na 100 pacjentów-roku dla grup tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio. Do najczęstszych poważnych infekcji należały zapalenie płuc, opryszcz zakaźny, infekcje dróg moczowych, flegmона, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie odbytu. Zgłaszano przypadki wystąpienia infekcji oportunistycznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych obserwowano zależne od dawki zwiększenie liczby poważnych infekcji przy stosowaniu tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Częstość występowania (z 95% CI) poważnych infekcji w grupie tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) przypadków na 100 pacjentów-roku. Stosunek ryzyka poważnych infekcji przy stosowaniu tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie i tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie w porównaniu z inhibitorami TNF wynosił odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87).

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zgodnie z połączonymi danymi badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, wśród 316 pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie przez do 48 tygodni, zarejestrowano jeden przypadek poważnej infekcji (zapalenie opon mózgowych nieseptyczne), co odpowiada wskaźnikowi częstości 0,43 pacjenta z odpowiednimi zjawiskami na 100 pacjentów-roku.

Poważne infekcje u pacjentów w wieku starszym

Spośród 4271 pacjentów uczestniczących w badaniach RZS I–VI, łącznie 608 pacjentów z RZS miało 65 lat i więcej, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i więcej. Częstość występowania poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i więcej, którzy otrzymywali tofacytynib, była wyższa niż u pacjentów poniżej 65 roku życia (4,8 na 100 pacjentów-roku w porównaniu z 2,4 na 100 pacjentów-roku odpowiednio).

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie liczby poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i więcej przy stosowaniu tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie w porównaniu z inhibitorami TNF lub tofacytynibem 5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Częstość występowania (z 95% CI) poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i więcej w grupie tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) przypadków na 100 pacjentów-roku.

Stosunek ryzyka poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i więcej przy stosowaniu tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie i tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie w porównaniu z inhibitorami TNF wynosił odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19).

Poważne infekcje obserwowane w badaniach po rejestracji, nieinterwencyjnych badaniach bezpieczeństwa

Dane z nieinterwencyjnego badania bezpieczeństwa po rejestracji, w którym oceniano tofacytynib u pacjentów z RZS z rejestru (US Corrona), wskazują, że ilościowo wyższa częstość występowania poważnych infekcji była obserwowana dla schematu 11 mg, tabletek o przedłużonym uwalnianiu, raz dziennie, niż 5 mg, tabletek powlekanych, dwa razy dziennie. Szacowany wskaźnik zachorowalności (95% CI) (tj. bez korekty wieku ani płci) w zależności od stosowanej formy leku po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii wynosił 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach – 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) przypadków na 100 pacjentów-roku w grupach otrzymujących 11 mg tofacytynibu w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie lub 5 mg tofacytynibu w formie tabletek powlekanych dwa razy dziennie odpowiednio. Nieskorygowany współczynnik ryzyka wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach przy stosowaniu 11 mg tofacytynibu w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie w porównaniu z 5 mg tofacytynibu w formie tabletek powlekanych dwa razy dziennie. Te stwierdzenia opierają się na danych uzyskanych u niewielkiej liczby pacjentów z zjawiskami obserwowanymi z relatywnie dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.

Reaktywacja infekcji wirusowych

Pacjenci pochodzenia japońskiego lub koreańskiego, którzy otrzymują tofacytynib, lub pacjenci z długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby, lub pacjenci z limfocytami < 1000 komórek/mm³, lub pacjenci, którzy otrzymują tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy dziennie, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju opryszczu zakaźnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków opryszczu zakaźnego w grupie tofacytynibu w porównaniu z grupą inhibitorów TNF. Częstość występowania (95% CI) opryszczu zakaźnego w grupie tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) przypadków na 100 pacjentów-roku.

Badania laboratoryjne

Limfocyty

W kontrolowanych badaniach klinicznych RZS potwierdzone obniżenie limfocytów absolutnych (ALC) poniżej 500 komórek/mm³ obserwowano u 0,3% pacjentów, a ALC w zakresie 500–750 komórek/mm³ – u 1,9% pacjentów z połączonej populacji pacjentów otrzymujących dawki 5 mg dwa razy dziennie i 10 mg dwa razy dziennie.

W populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z RZS potwierdzone obniżenie ALC poniżej 500 komórek/mm³ obserwowano u 1,3% pacjentów, a ALC w zakresie 500–750 komórek/mm³ – u 8,4% pacjentów z połączonej populacji pacjentów otrzymujących dawki 5 mg dwa razy dziennie i 10 mg dwa razy dziennie.

Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm³ było skojarzone z zwiększoną częstością występowania poważnych infekcji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Neutrofile

W kontrolowanych badaniach klinicznych RZS potwierdzone obniżenie neutrofili absolutnych (ANC) poniżej 1000 komórek/mm³ obserwowano u 0,08% pacjentów z połączonej populacji pacjentów otrzymujących dawki 5 mg dwa razy dziennie i 10 mg dwa razy dziennie. Potwierdzonego obniżenia ANC poniżej 500 komórek/mm³ nie zaobserwowano w żadnej grupie leczenia. Nie stwierdzono wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem poważnych infekcji.

W populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z RZS charakter i częstość występowania potwierdzonego obniżenia ANC pozostawały na tym samym poziomie, co zaobserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trombocyty

Do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 (badania wskazań RZS, ZSP, ZZSK) dopuszczano tylko pacjentów z liczbą płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm³, dlatego obecnie nie ma informacji na temat stosowania tofacytynibu u pacjentów z liczbą płytek krwi < 100 000 komórek/mm³ przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem.

Enzymy wątrobowe

Potwierdzone przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych do trzykrotnie wyższych wartości niż górna granica normy (3 × ULN) u pacjentów z RZS występowały rzadko. U pacjentów, u których obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia (np. zmniejszenie dawki wspomagającego leku modyfikującego przebieg choroby, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu) pomagała zmniejszyć lub znormalizować poziom enzymów wątrobowych.

W kontrolowanej części badania fazy 3 oceny monoterapii w RZS (0–3 miesiące) (badanie I) podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) powyżej 3 × ULN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib 5 mg i tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio. W tym badaniu podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST) powyżej 3 × ULN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib 5 mg i tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio.

W badaniu fazy 3 oceny monoterapii w RZS (0–24 miesiące) (badanie VI) podwyższenie poziomu ALT powyżej 3 × ULN obserwowano u 7,1%, 3,0% i 3,0% pacjentów otrzymujących metotreksat, tofacytynib 5 mg i tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio. W tym badaniu podwyższenie poziomu AST powyżej 3 × ULN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących metotreksat, tofacytynib 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio.

W kontrolowanej części badań fazy 3 u pacjentów z RZS otrzymujących terapię wspomagającą lekami modyfikującymi przebieg choroby (0–3 miesiące) (badania II–V) podwyższenie poziomu ALT powyżej 3 × ULN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów przyjmujących placebo, tofacytynib 5 mg i tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio. W tych badaniach podwyższenie poziomu AST powyżej 3 × ULN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib 5 mg i tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio.

W długoterminowych badaniach przedłużonych u pacjentów z RZS przy monoterapii podwyższenie poziomu ALT powyżej 3 × ULN obserwowano u 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio. Podwyższenie poziomu AST powyżej 3 × ULN obserwowano u < 1,0% pacjentów w grupach tofacytynibu 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie.

W długoterminowych badaniach przedłużonych u pacjentów z RZS otrzymujących terapię wspomagającą lekami modyfikującymi przebieg choroby, podwyższenie poziomu ALT powyżej 3 × ULN obserwowano u 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy dziennie odpowiednio. Podwyższenie poziomu AST powyżej 3 × ULN obserwowano u < 1,0% pacjentów w grupach tofacytynibu 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie.

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych podwyższenie aktywności ALT do wartości 3 × ULN lub wyższych obserwowano u 6,01%, 6,54% i 3,77% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy dziennie lub inhibitory TNF odpowiednio. Podwyższenie aktywności AST do wartości 3 × ULN lub wyższych obserwowano u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy dziennie lub inhibitory TNF odpowiednio.

Lipidy

W kontrolowanych podwójnie ślepych badaniach klinicznych RZS pierwsze monitorowanie podwyższenia poziomu lipidów (cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPN, cholesterolu LPW, trójglicerydów) przeprowadzono po 1 miesiącu od rozpoczęcia terapii tofacytynibem. Podwyższenie poziomu lipidów obserwowano w tym momencie i pozostawało stabilne później.

Zmiany profilu lipidowego od wartości wyjściowych do końca badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z RZS podsumowano poniżej.

• Średni poziom cholesterolu LPN wzrósł o 15% w grupie tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie i o 20% w grupie tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie w ciągu 12 miesięcy terapii, a po 24 miesiącach terapii wzrost wyniósł odpowiednio 16% i 19%.
• Średni poziom cholesterolu LPW wzrósł o 17% w grupie tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie i o 18% w grupie tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie w ciągu 12 miesięcy terapii, a po 24 miesiącach terapii wzrost wyniósł odpowiednio 19% i 20%.

Po zakończeniu terapii tofacytynibem poziomy lipidów powróciły do wartości wyjściowych.

Średnie stosunki cholesterolu LPN / cholesterolu LPW oraz stosunki apolipoproteiny B (ApoB) / apolipoproteiny A1 (ApoA1) praktycznie nie zmieniały się u pacjentów otrzymujących tofacytynib.

W kontrolowanym badaniu klinicznym RZS podwyższone poziomy cholesterolu LPN i ApoB zmniejszyły się do poziomów obecnych przed rozpoczęciem leczenia w odpowiedzi na terapię statynami.

W populacjach oceny długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z RZS podwyższenie poziomów lipidów utrzymywało się na tym samym poziomie, co zaobserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Poniżej podsumowano zmiany profilu lipidowego od wartości wyjściowych do końca 24 miesięcy, obserwowane w dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

• Średni poziom cholesterolu LPN w 12. miesiącu wzrósł o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy dziennie i inhibitory TNF odpowiednio. W 24. miesiącu wzrost wyniósł odpowiednio 12,71%, 18,14% i 3,64%.
• Średni poziom cholesterolu LPW w 12. miesiącu wzrósł o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy dziennie i inhibitory TNF odpowiednio. W 24. miesiącu wzrost wyniósł odpowiednio 11,58%, 13,54% i 1,42%.

Zawał mięśnia sercowego

Reumatoidalne zapalenie stawów

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych częstość występowania (95% CI) niemortalnego zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie i inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) przypadków na 100 pacjentów-roku. Zgłaszano kilka przypadków zawału mięśnia sercowego z końcem śmiertelnym, przy czym częstość ich występowania była podobna u pacjentów otrzymujących tofacytynib i u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Badanie wymagało obserwacji co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem niemelanomowego raka skóry

Reumatoidalne zapalenie stawów

W dużym (N = 4362) badaniu po rejestracji, randomizowanym badaniu bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych częstość występowania (95% CI) raka płuc u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynib 10 mg dwa razy dziennie i inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) przypadków na 100 pacjentów-roku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Badanie wymagało obserwacji co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu 5 mg dwa razy dziennie, tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) przypadków na 100 pacjentów-roku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blisterze, po 4 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Niemcy / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.