Кселода

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Кселода® (Xeloda®)

Состав:

Действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг – Opadry® розовый 03А14309 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)); для таблеток по 500 мг – Opadry® розовый 03А14380 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, сверху оттиск XELODA, снизу – 150;

таблетки по 500 мг двояковыпуклые, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, сверху оттиск XELODA, снизу – 500.

Фармакотерапевтическая группа. Противонеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин — вещество, являющееся нетоксичным производным фторпиримидинового карбамата, пероральным пролекарством цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Заключительное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях ксенотрансплантатов рака человека капецитабин продемонстрировал синергетический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.

Данные свидетельствуют о том, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты в тимидиловую кислоту, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й дни были схожими. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформацию в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации (С_max) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) составляло 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro показали, что связывание с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, однако, как правило, на более низком уровне. Дальнейшая ферментативная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. При колоректальных опухолях значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), тогда как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридиопропионовой кислоты (ФУПК). Заключительной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, составляющий 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было выявлено влияния препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода® и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика у особых клинических групп

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в день у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновскому, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения капецитабина в дозе 825 мг/м² дважды в день в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C_max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы (N=22). Также для ФБАЛ пациенты японской национальности имели C_max капецитабина, ниже на 25 %, и AUC, ниже на 34 %, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

• препарат первой линии лечения распространённого рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

• местнораспространённый или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
• местнораспространённый или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Противопоказания.

Тяжёлые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторопиримидином в анамнезе. Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПДГ) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и лактация.

Тяжёлая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжёлые нарушения функции печени.

Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Недавнее или одновременное лечение бревудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, используемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бревудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бревудином и фторопиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате ингибирования бревудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Это взаимодействие, приводящее к повышению токсичности фторопиримидинов, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, одновременное применение бревудина с капецитабином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Между окончанием лечения бревудином и началом терапии капецитабином должен быть интервал ожидания не менее 4 недель. Лечение бревудином можно начинать через 24 часа после приёма последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Капецитабин следует назначать с осторожностью в сочетании с этими препаратами (например, с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает действие непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свёртывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода®. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода® привело к увеличению AUC варфарина на 57 % и МНО на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это указывает на то, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. Пациентам, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свёртывания крови (международный нормализованный коэффициент или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении препарата Кселода® и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиниевая кислота/фолиевая кислота.

Фолиниевая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиниевая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода® при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиниевой кислотой (30 мг перорально дважды в день) — только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с режима 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за схожести между фолиниевой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода® и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении препарата Кселода® в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза препарата Кселода® при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство – пища

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приёме препарата Кселода® в течение 30 минут после приёма пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении препарата Кселода® с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода® с пищей. Приём препарата Кселода® с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие, зависящее от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болями в животе, тошнотой, стоматитом, синдромом ладонно-подошвенного синдрома (кожные реакции на ладонях и подошвах, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, однако может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. У пациентов с тяжелой диареей необходимо тщательное наблюдение, проведение регидратации и восполнение потерь электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение частоты дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение частоты дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение частоты дефекаций до ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентерального питания. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и проводить коррекцию дегидратации при её возникновении. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами, обладающими известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность вследствие дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Кселода® необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, вызвавших её (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводят при необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известен как кожные реакции на ладонях и подошвах, ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль на ладонях и/или подошвах и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или выполнять повседневные действия. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, одновременно получающим препарат Кселода® и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксина) не рекомендуется в целях симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Кселода®.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Кселода® сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Кселода® пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмиями и стенокардией необходимо соблюдать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения препаратом Кселода® сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении препарата Кселода® пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо соблюдать осторожность.

Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов.

При назначении препарата Кселода® пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина.

В исследовании взаимодействия при однократном применении варфарина наблюдалось значительное увеличение среднего значения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что указывает на наличие взаимодействия, вероятно, вследствие ингибирования капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бревудин.

Бревудин противопоказан к применению одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бревудином и началом терапии капецитабином. Лечение бревудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бревудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры для снижения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры для предотвращения системных инфекций и дегидратации.

Нарушения функции печени.

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения у пациентов с нарушением функции печени применение препарата Кселода® необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушения функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с фторпиримидинами, которая проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности и не должны получать лечение препаратом Кселода® (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

По оценкам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД

Перед началом лечения препаратом Кселода® рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD — c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в том числе опасной для жизни, токсичности.

Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с по крайней мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности во время лечения фторпиримидинами.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет приблизительно 1 %, c.2846A>T — 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % и c.1679T>G — от 0,07 до 0,1 %.

Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. На сегодняшний день четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД — урацила — в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности фторпиримидина.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или поражения роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Лечение препаратом Кселода® может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Кселода® пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Лактоза

Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы–галактозы, не следует применять препарат Кселода®.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (менее чем 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками препарата Кселода® могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

С учетом результатов исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение препарата Кселода® беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Кселода® может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Кселода®.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Кселода® в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке кормящих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Кселода® на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода® были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности во время исследования и соответствующий период после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода® может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат Кселода® может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение первого цикла лечения.

Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или развитии непереносимой токсичности.

Препарат Кселода® в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после приёма пищи, проглатывая таблетки целиком, запивая водой. Таблетки препарата Кселода® нельзя измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Необходимо соблюдать правила безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Кселода® в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² площади поверхности тела и применяется по трёхнедельным циклам: ежедневный приём в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Суммарную суточную дозу препарата Кселода® разделяют на два приёма (по 1250 мг/м² площади поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. При комбинированной терапии начальную дозу препарата Кселода® необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим препарат Кселода® в комбинации с цисплатином или оксалплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Кселода® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
Площадь поверхности тела, м2	Полная доза 1250 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	2	3	1450	950
1,53–1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела, м2	Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Кселода® (путем прерывания лечения или уменьшения дозы препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем её не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, вряд ли могут быть серьезными или угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом Кселода®, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 × 10⁹/л не следует назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Кселода® (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*	Изменение дозы в течение курса терапии	Коррекция дозы для следующего цикла (% исходной дозы)
Степень I	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–1	100 %
при втором появлении признаков токсичности		75 %
при третьем появлении признаков токсичности		50 %
при четвертом появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применяется
Степень III
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–1	75 %
при втором появлении признаков токсичности		50 %
при третьем появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применяется
Степень IV
при первом появлении признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–1	50 %
при втором появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применяется

*Согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода® в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода® или другим лекарственным средством следует также отсрочить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Кселода® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения препаратом Кселода® можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Кселода®.

Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по Кокрофту – Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов со средним нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл/мин лечение препаратом Кселода® необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степени, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении препарата Кселода® в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами моложе. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Кселода® в комбинации с доцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода® и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75 % (950 мг/м² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кселода® детям не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукоцит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Кселода® основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение препаратом Кселода® в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии препаратом Кселода® при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частые и/или клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением, включали реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (синдром ладонно-подошвенного онемения), слабость, астению, анорексию, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Кселода®, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода® и в клинических исследованиях применения препарата Кселода® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия препаратом Кселода®

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции включены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в объединённом анализе.

Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой соединительной ткани), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто – липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, снижение питания, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острый тревожный приступ с панической реакцией, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, вялость, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слёзного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто – головокружение, боль в ухе.

Кардиальные нарушения: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт», брадикардия, васоспазм.

Сосудистые расстройства: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных проб; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжёлый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, поражения ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожный красный волчанка; очень редко – тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательного аппарата, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – гипертермия, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия препаратом Кселода®» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3–4 степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Кселода® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основании данных безопасности от более чем 3000 пациентов дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Кселода®.

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – подавление костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто – нарушения сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, нечёткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто – шум в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень часто – отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, боль в горле и гортани, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения уровня функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, поражения ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, вялость*, чувствительность к повышенной температуре; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, реакции при инфузии, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции 3–4 степени.

Отдельные побочные реакции

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, показал, что синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201–288). С повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Развитие диареи во время лечения препаратом Кселода® наблюдалось у почти 50 % больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (на 10 лет), женский пол. С уменьшением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия препаратом Кселода® на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с развитием энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода® и комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение препаратом Кселода® и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований показал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии и диареи, а также с уменьшением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию препаратом Кселода® (по поводу колоректального рака), наблюдалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у больных с лёгкой почечной недостаточностью (N=257) и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и с лёгкой почечной недостаточностью соответственно, а также чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % больных в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных без нарушения функции почек и с лёгкой почечной недостаточностью.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток по 150 мг или по 500 мг в блистере. 6 блистеров с таблетками по 150 мг (60 таблеток) или 12 блистеров с таблетками по 500 мг (120 таблеток) в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Экселла ГмбХ унд Ко. КГ

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия