Xeloda®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Xeloda®
Composición:
Principio activo: capecitabina;
1 tableta recubierta con película contiene 150 mg o 500 mg de capecitabina;
Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio; recubrimiento de película: para las tabletas de 150 mg – Opadry® rosa 03A14309 (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)); para las tabletas de 500 mg – Opadry® rosa 03A14380 (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de 150 mg, biconvexas, de forma ovalada, recubiertas con película, de color rosa pálido, con la inscripción XELODA en la parte superior y 150 en la inferior;
tabletas de 500 mg, biconvexas, de forma ovalada, recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción XELODA en la parte superior y 500 en la inferior.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos de la pirimidina.
Código ATC L01B C06.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El capecitabina es una sustancia no citotóxica, derivada del carbamato fluoropirimidínico, precursor oral de un compuesto citotóxico: el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa mediante varios pasos enzimáticos. La transformación final en 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral, así como en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoimplantes humanos de cáncer, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo cual podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.
Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.
Farmacocinética.
La farmacocinética de la capecitabina se ha determinado en un rango de dosis de 502–3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, del 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y del 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en los días 1 y 14 fueron similares. En el día 14, el valor del AUC del 5-FU fue un 30–35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor que la proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La ingesta de alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco a una dosis de 1250 mg/m² después de las comidas, en el día 14, las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron respectivamente de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 y 3,34 horas, y el AUC fue de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 y 36,3 µg × h/ml, respectivamente.
Reparto
Los estudios in vitro en plasma humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.
Metabolismo
La capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa hasta el metabolito 5'-DFCT, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre mediante la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en esta activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática adicional de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más elevadas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma sanguíneo fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9, N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8, N=8). La actividad de la timidina fosforilasa medida fue 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario en comparación con los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.
Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), formando dihidro-5-fluorouracilo (FUDH₂), un compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico, formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión del FUPA por la β-ureidopropionasa, produciendo α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de esta reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.
Excreción
El período de semivida (T½) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL es de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y la fecal el 2,6 %. El principal metabolito en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta por orina sin cambios.
Terapia combinada
En estudios de fase I no se observó influencia del medicamento Xeloda® sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética del medicamento Xeloda® y del 5'-DFUR.
Farmacocinética en grupos clínicos especiales
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas antes del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, actividad de ALT y AST no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL.
Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos sobre pacientes con alteración hepática grave.
Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado leve a grave, la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor del AUC del 5'-DFUR (aumento del AUC en un 35 % al reducirse el ACr en un 50 %) y del FBAL (aumento del AUC en un 114 % al reducirse el ACr en un 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Edad avanzada. Según datos de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes en un amplio rango de edad (27–86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. El AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en el AUC del FBAL), probablemente debido a cambios en la función renal.
Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % más baja y el AUC un 24 % más bajo en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Asimismo, para el FBAL, los pacientes japoneses presentaron una Cmáx de capecitabina un 25 % más baja y un AUC un 34 % más bajo en comparación con pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal:
- cáncer de colon, en terapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico del cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
- cáncer colorrectal metastásico.
Cáncer gástrico:
- tratamiento de primera línea para cáncer gástrico diseminado, en combinación con agentes basados en platino.
Cáncer de mama:
- cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyó antraciclinas;
- cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyó taxanos y antraciclinas, o cuando exista contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.
Contraindicaciones.
Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a tratamiento previo con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo. Deficiencia completa conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones de uso»).
Embarazo y lactancia.
Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.
Alteraciones hepáticas graves.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» sobre interacciones con otros medicamentos).
Cualquier contraindicación para el uso de un medicamento que se administre en combinación.
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.
Interacción con otros medicamentos
Brivudina.
Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre brivudina y fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur) debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por brivudina. Esta interacción, que incrementa la toxicidad de la fluoropirimidina, puede potencialmente conducir a un desenlace fatal. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de brivudina con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Debe observarse un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Sustratos del citocromo P450 2C9.
No se han realizado estudios de interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto con warfarina. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina junto con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).
Anticoagulantes cumarínicos.
La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y aparición de hemorragias, varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, y en casos aislados, hasta un mes después de finalizar el tratamiento con Xeloda®. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras una dosis única de S-warfarina de 20 mg, el tratamiento con Xeloda® provocó un incremento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en el MHO. Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se vio alterado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. A los pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina se les debe realizar un seguimiento detallado de los parámetros de coagulación (índice internacional normalizado o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Fenitoína.
Con el uso concomitante de Xeloda® y fenitoína se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que reciben capecitabina junto con fenitoína se recomienda el control regular de la concentración plasmática de fenitoína.
Ácido fólico/ácido folínico.
El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinámica de Xeloda®, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina: la dosis máxima tolerada de Xeloda® en monoterapia con esquema intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es únicamente de 2000 mg/m²/día. Puede producirse un aumento de la toxicidad al pasar del esquema 5-FU/LV a uno basado en capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir un déficit de ácido fólico, debido a la similitud estructural entre ácido fólico y ácido folínico.
Antiácidos.
Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de Xeloda®. Dichos antiácidos aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5'-DFCR); no afectan a los tres metabolitos principales de capecitabina (5'-DFUR, 5-FU y FBA).
Allopurinol.
Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-fluorouracilo, con posible reducción de la eficacia de 5-fluorouracilo. Por ello, debe evitarse la administración concomitante de Xeloda® y allopurinol.
Interferón alfa.
La dosis máxima tolerada de Xeloda® es de 2000 mg/m²/día cuando se administra en combinación con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m²/día), en comparación con 3000 mg/m²/día cuando se administra Xeloda® como monoterapia.
Terapia de radiación.
La dosis máxima tolerada de Xeloda® en monoterapia con esquema intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con radioterapia para cáncer de recto es de 2000 mg/m²/día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de seis semanas de radioterapia de lunes a viernes.
Oxaliplatino.
Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni en la concentración de platino libre ni de platino total.
Bevacizumab.
No se observó un efecto clínicamente relevante de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina ni de sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.
Interacción medicamento – alimento
En todos los estudios clínicos, a los pacientes se les instruyó para que tomaran Xeloda® dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de Xeloda® con alimentos, se recomienda tomar el medicamento con alimentos. La administración de Xeloda® con alimentos provoca una disminución en la velocidad de absorción de capecitabina.
Características de uso.
Efecto tóxico dependiente de la dosis.
El efecto tóxico dependiente de la dosis se manifiesta en diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.
Diarrea. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave, proporcionando rehidratación y restableciendo la pérdida de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea de grado II según los criterios del Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones hasta 4–6 veces al día o evacuaciones nocturnas; la diarrea de grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones hasta 7–9 veces al día, incontinencia fecal o malabsorción. La diarrea de grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥ 10 veces al día o diarrea masiva con sangre, o la necesidad de administración parenteral. Si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla en caso de que ocurra. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente o cuando se administra capecitabina junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda debida a deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de deshidratación de grado II (o superior), el tratamiento con Xeloda® debe suspenderse inmediatamente y se debe corregir la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras la adecuada corrección de la deshidratación y el control de las causas precipitantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El ajuste de la dosis debe realizarse según sea necesario en caso de aparición de efectos adversos precipitantes.
Síndrome mano-pie.
El síndrome mano-pie, también conocido como reacciones cutáneas mano-pie, eritrodisestesia mano-pie o eritema periférico inducido por quimioterapia, se caracteriza de la siguiente manera: el síndrome mano-pie de grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento en las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o molestias.
El síndrome mano-pie de grado II se caracteriza por enrojecimiento doloroso y edema en las manos y/o plantas de los pies; la molestia provocada interfiere con la actividad diaria del paciente.
El síndrome mano-pie de grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor agudo en las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o molestias severas que impiden al paciente trabajar o realizar actividades cotidianas. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente. En caso de aparición del síndrome mano-pie de grado II o III, se debe suspender el tratamiento con capecitabina hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome de grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente Xeloda® y cisplatino para el tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto puede reducir la eficacia del cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben Xeloda®.
Cardiotoxicidad.
El espectro de cardiotoxicidad durante el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Con el uso de Xeloda® se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular en torsade de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución al administrar Xeloda® a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.
Hipocalcemia o hipercalcemia.
Durante el tratamiento con Xeloda® se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.
Enfermedades del sistema nervioso central o periférico.
Se debe tener precaución al administrar Xeloda® a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.
Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos.
Se debe tener precaución al administrar Xeloda® a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.
Anticoagulantes derivados de cumarina.
En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo en el valor medio del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de S-warfarina (57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (razón internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Bromouridina (Brivudina).
La bromouridina está contraindicada con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos fatales. Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con bromouridina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con bromouridina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En caso de ingestión accidental de bromouridina por pacientes en tratamiento con capecitabina, se deben tomar medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Se deben iniciar todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Alteraciones de la función hepática.
Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, el uso de Xeloda® debe monitorearse cuidadosamente en pacientes con disfunción hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, se debe suspender el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.
Alteraciones de la función renal.
La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con disfunción renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.
Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
La actividad de DPD es un factor limitante en el catabolismo del 5-fluorouracilo (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada a fluoropirimidinas, que se manifiesta especialmente en estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad.
La toxicidad asociada al déficit de DPD suele presentarse durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.
Déficit completo de DPD
El déficit completo de DPD es una condición rara (0,01–0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, incluso mortal, y no deben recibir tratamiento con Xeloda® (ver sección «Contraindicaciones»).
Déficit parcial de DPD
Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en el 3–9 % de la población caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir este riesgo, se debe considerar una reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse junto con otros indicadores rutinarios al decidir sobre la reducción de la dosis. Una reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse bajo estricto monitoreo.
Pruebas para el déficit de DPD
Antes de iniciar el tratamiento con Xeloda®, se recomienda realizar la determinación del fenotipo y/o genotipo, a pesar de la falta de claridad sobre los métodos óptimos de prueba previa al tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes.
Caracterización genotípica del déficit de DPD
La prueba para mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento puede identificar pacientes con déficit de DPD.
Cuatro variantes de DPYD — c.1905+1G>A (también conocida como DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3 — pueden causar ausencia total o disminución de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluso mortal.
Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) causan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD.
Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A>T del 1,1 %, c.1236G>A/HapB3 del 2,6–6,3 % y c.1679T>G entre 0,07 y 0,1 %.
Los datos sobre la frecuencia de estas cuatro variantes DPYD en otras poblaciones distintas de la caucásica son limitados. Actualmente, se considera que estas cuatro variantes (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) son prácticamente inexistentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.
Caracterización fenotípica del déficit de DPD
Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda determinar previamente al tratamiento el nivel del sustrato endógeno de DPD, la uracilo, en plasma sanguíneo.
Concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la falta de claridad sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, se debe considerar que un nivel de uracilo en plasma ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y se asocia con un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidina. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad grave, incluso mortal, por fluoropirimidina.
Complicaciones oftalmológicas.
Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si es clínicamente necesario, se debe iniciar el tratamiento de los trastornos visuales.
Reacciones cutáneas graves.
El tratamiento con Xeloda® puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se debe suspender definitivamente el uso de Xeloda® en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.
Lactosa
Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, déficit total de lactasa o alteración en la absorción de glucosa-galactosa no deben usar Xeloda®.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (menos de 23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.
Las tabletas de Xeloda® no deben triturarse ni partirse. El contacto del paciente o del cuidador con tabletas trituradas o partidas de Xeloda® puede provocar reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»).
Eliminación de medicamentos no utilizados o caducados. La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. No se debe desechar el medicamento por aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo sobre el feto. Se deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina.
Debido a los resultados de estudios sobre genotoxicidad, los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.
Embarazo
No se han estudiado estudios clínicos sobre el uso de Xeloda® en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de derivados de fluoropirimidina. No se debe usar Xeloda® durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si Xeloda® pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de capecitabina en la producción de leche materna ni sobre su presencia en la leche humana. En la leche de ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el daño potencial para los lactantes no se conoce, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de Xeloda® sobre la fertilidad. En los estudios clínicos de Xeloda® solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron usar métodos anticonceptivos aceptables para prevenir el embarazo durante el estudio y un período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria.
El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria. Xeloda® puede provocar mareo, debilidad y náuseas.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Xeloda® solo puede ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
El medicamento Xeloda® en forma de comprimidos se administra por vía oral, no más de 30 minutos después de la ingesta de alimentos, tragando los comprimidos enteros con agua. No se deben triturar ni partir los comprimidos de Xeloda®.
Precauciones especiales en la eliminación y otras consideraciones especiales en el manejo del medicamento
Se deben seguir procedimientos seguros para el manejo de medicamentos citotóxicos.
Monoterapia
Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria recomendada inicial de Xeloda® como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: se toma diariamente durante 2 semanas seguidas de una pausa de una semana. La dosis diaria total de Xeloda® se divide en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
Terapia combinada
Cáncer de mama. En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según lo indicado en las instrucciones de uso de docetaxel para pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de Xeloda® debe reducirse a 800–1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día en administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La incorporación de bevacizumab al régimen de tratamiento combinado no afecta la dosis inicial de Xeloda®.
Se deben administrar medicamentos antieméticos y premedicación para asegurar una hidratación adecuada a los pacientes que reciben Xeloda® en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en las instrucciones de uso de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
La dosis de Xeloda® se calcula según la superficie corporal.
En las Tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento») de Xeloda® a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabla 1
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Xeloda® a 1250 mg/m² según la superficie corporal
| Dosis de 1250 mg/m² (2 veces al día) |
|||||
| Superficie corporal, m² |
Dosis completa 1250 mg/m² |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 950 mg/m² |
Dosis reducida (50 %) 625 mg/m² |
|
| Dosis por una toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por una toma, mg |
Dosis por una toma, mg |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Tabla 2
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Xeloda® 1000 mg/m² en función de la superficie corporal
| Superficie corporal, m2 |
Dosis de 1000 mg/m2 (2 veces al día) |
||||
| Dosis completa 1000 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 750 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dosis por 1 toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por 1 toma, mg |
Dosis por 1 toma, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- | 4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Corrección de la dosis durante el tratamiento
Recomendaciones generales
Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con Xeloda® pueden resolverse mediante terapia sintomática y/o modificando la dosis de Xeloda® (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no se aumentará.
En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o poner en peligro la vida, por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.
Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con Xeloda® que deben suspender el tratamiento si se desarrollan reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las dosis omitidas.
Toxicidad hematológica
No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con recuentos basales de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas < 100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el curso del tratamiento, en exámenes de laboratorio realizados fuera del plan, se detecta una disminución de los neutrófilos a < 1,0 × 10⁹/l o de las plaquetas a < 75 × 10⁹/l.
A continuación se indican recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, de acuerdo con los criterios de toxicidad. Los criterios fueron desarrollados por el Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTCAE, versión 1).
Tabla 3
Esquema de reducción de la dosis de Xeloda® (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)
| Grado de toxicidad* |
Cambios en la dosis durante el curso del tratamiento |
Ajuste de la dosis para el siguiente ciclo (% de la dosis inicial) |
| Grado I |
No se modifica la dosis |
No se modifica la dosis |
| Grado II |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan al grado 0–1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
no aplicable |
| Grado III |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan al grado 0–1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
no aplicable |
| Grado IV |
||
|
Cancelar el medicamento o, si por interés del paciente el tratamiento debe continuar, interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan al grado 0–1 |
50 % |
|
Cancelar el medicamento |
no aplicable |
*De acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. o los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC, versión 1) del Grupo de Investigación Oncológica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC). Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Precauciones de uso».
Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con capecitabina en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos
La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con Xeloda® en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo con las instrucciones de uso de los otros medicamentos.
Al inicio del tratamiento, si es necesario posponer la administración de Xeloda® o de otro medicamento, también se debe posponer la administración de los demás componentes del régimen hasta que sea posible administrar todos los componentes del esquema.
Si aparecen efectos tóxicos durante el tratamiento que, en opinión del médico, no están relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con Xeloda® debe continuar y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos según sus instrucciones de uso.
Si es necesario interrumpir otros medicamentos del régimen de tratamiento con Xeloda®, se puede continuar con Xeloda® una vez que se cumplan las condiciones necesarias para su reintroducción.
Estas recomendaciones se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.
Modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos
La modificación de la dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos debe realizarse según la tabla 3 para capecitabina y de acuerdo con las instrucciones de uso de los otros medicamentos.
Ajuste de la dosis en casos especiales
Pacientes con alteración de la función hepática
No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para poder recomendar un ajuste de dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Pacientes con alteración de la función renal
Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min al inicio) es mayor en comparación con la población general. Se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²) en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min).
Se recomienda una monitorización cuidadosa y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado 2, 3 o 4, así como un posterior ajuste de la dosis según la tabla 3. El tratamiento con Xeloda® debe interrumpirse si el aclaramiento de creatinina desciende por debajo de 30 ml/min. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial durante la monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grados 3 y 4 se presentaron con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.
Al utilizar Xeloda® en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 que condujeron a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes de 60 años o más.
En el tratamiento con Xeloda® en combinación con docetaxel, en pacientes mayores de 60 años se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4. Se recomienda reducir la dosis inicial de Xeloda® al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en pacientes de este grupo de edad que reciban tratamiento combinado con Xeloda® y docetaxel. Si no se observan efectos tóxicos durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de ≥ 60 años, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.
Pediátricos
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de Xeloda® en niños.
Sobredosis
Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar dirigidas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad del medicamento Xeloda® se basa en datos procedentes de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con Xeloda® en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con Xeloda® en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en tratamiento adyuvante es comparable.
Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal y trombosis/embolismo.
Las reacciones adversas que, según el criterio del investigador, se consideraron posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con el uso de Xeloda®, se observaron en estudios clínicos de monoterapia con Xeloda® y en estudios clínicos de combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones.
Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Monoterapia con Xeloda®
A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales que incluyeron a 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se clasificaron en el grupo correspondiente según su frecuencia total en el análisis combinado.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis (inflamación del tejido celular subcutáneo), amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.
Neoplasias benignas, malignas y de localización incierta: poco frecuentes – lipoma.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; poco frecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la razón normalizada internacional (INR)/prolongación del tiempo de protrombina.
Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes – diabetes mellitus, hipocalemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, depresión; poco frecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución de la libido.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, somnolencia, mareo, parestesia, alteración del gusto; poco frecuentes – afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos sensoriales, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.
Trastornos oculares: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.
Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – vértigo, dolor de oído.
Trastornos cardíacos: poco frecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia, vasoespasmo.
Trastornos vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío periférico.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal; poco frecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en las heces.
Trastornos hepatobiliares: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (según la experiencia postcomercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede provocar finalmente la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones de uso»); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteración de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes – formación de ampollas y úlceras cutáneas, erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome de radiación reversible; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes – edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular.
Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina sérica.
Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductivo: poco frecuentes – hemorragia vaginal.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – hipertermia, edema periférico, malestar general, dolor torácico; poco frecuentes – edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.
En el contexto de «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia con Xeloda®», se indican las reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (grados 3–4), o reacciones adversas médicamente significativas.
Terapia combinada
A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de Xeloda® en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas con monoterapia o que se observaron con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales.
Algunas reacciones adversas son comunes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía sensitiva periférica con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse un empeoramiento de estas reacciones adversas con el uso de Xeloda®.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes bucal.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.
Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipoestesia.
Trastornos oculares: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – trastornos visuales, sequedad ocular, dolor ocular, disminución de la agudeza visual, visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – tinnitus, pérdida auditiva.
Trastornos cardíacos: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.
Trastornos vasculares: muy frecuentes – edema en las extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolismo*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes – angina, disestesia de la faringe; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras de la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipoestesia oral, molestias abdominales.
Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hipersudoración, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes – artralgias, mialgias, dolor en las extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.
Trastornos renales y urinarios: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (ver sección «Instrucciones de uso»).
Trastornos generales: muy frecuentes – aumento de la temperatura corporal, debilidad, somnolencia*, sensibilidad al calor; frecuentes – inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor torácico, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el lugar de administración, dolor en el lugar de infusión, dolor en el lugar de inyección.
Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – contusión.
*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados 3–4.
Reacciones adversas específicas
Síndrome mano-pie
Con el uso de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en estudios de monoterapia (terapia adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53–60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con el uso de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22–30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.
Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con capecitabina, en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama), ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabina (IC del 95 %: 201–288). Las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por incremento de 10 años), sexo femenino y buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥1).
Diarrea
La diarrea durante el tratamiento con Xeloda® se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según los resultados de un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas) y aumento de la edad del paciente (por incremento de 10 años), sexo femenino. Las covariables estadísticamente significativas asociadas con una reducción del riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento.
Cardiotoxicidad
Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 949 pacientes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.
Encefalopatía
Además de las reacciones adversas mencionadas, la monoterapia con Xeloda®, basada en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 7 estudios clínicos, se asoció con la aparición de encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.
Contacto con comprimidos triturados o partidos de capecitabina
Tras el contacto con comprimidos triturados o partidos de capecitabina, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, hinchazón ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.
Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con Xeloda® o tratamiento combinado con Xeloda® y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados 3 y 4 y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con Xeloda® y docetaxel interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con pacientes menores de 60 años.
Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que, en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (por incremento de 10 años) se asoció estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, y con una reducción del riesgo de neutropenia.
Sexo
Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, al combinar todos los datos, demostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una reducción del riesgo de neutropenia.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con Xeloda® (por cáncer colorrectal), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % en pacientes sin alteración de la función renal (N=268), 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve (N=257) y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=59)). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducir la dosis (44 %) en comparación con el 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con el 5 % y 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve.
Periodo de validez
3 años.
Condiciones de almacenamiento
Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase
10 comprimidos de 150 mg o de 500 mg en blíster. 6 blísteres con comprimidos de 150 mg (60 comprimidos) o 12 blísteres con comprimidos de 500 mg (120 comprimidos) en caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
Excella GmbH & Co. KG
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania