Xeloda®
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Indice
ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Xeloda® (Xeloda®)
Composizione:
Principio attivo: capecitabina;
1 compressa rivestita con film contiene capecitabina 150 mg oppure 500 mg;
Eccipienti: lattosio anidro, sodio croscarmellosa, ipromelosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato; rivestimento film: per le compresse da 150 mg – Opadry® rosa 03A14309 (ipromelosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)); per le compresse da 500 mg – Opadry® rosa 03A14380 (ipromelosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche: compresse da 150 mg biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, di colore bianco pesca, con impresso sulla parte superiore XELODA e sulla parte inferiore 150;
compresse da 500 mg biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, di colore pesca, con impresso sulla parte superiore XELODA e sulla parte inferiore 500.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina.
Codice ATC L01B C06.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Capecitabina è una sostanza non citotossica derivata da fluoropirimidina carbamato, precursore orale di un composto citotossico: il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene sotto l'azione della timidina fosforilasi nel tessuto tumorale e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianto tumorale umano, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto da docetaxel.
Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inibisce inoltre la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un livello più elevato di metabolismo del 5-FU.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi da 502 a 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) nei giorni 1 e 14 sono risultati simili. Al giorno 14, l'indice AUC del 5-FU era del 30-35% più elevato. La riduzione della dose di capecitabina ha portato a una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR). L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del metabolita successivo 5-FU. Dopo somministrazione del farmaco alla dose di 1250 mg/m² dopo i pasti, al 14° giorno le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è stato di 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 e 3,34 ore, e l'AUC è stata rispettivamente di 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 e 36,3 µg × h/ml.
Distribuzione
Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine (principalmente con l'albumina) per capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo
Viene metabolizzata nel fegato dall'azione della carbossilesterasi a formare il metabolita 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR dall'azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica si trovano sia nei tessuti tumorali che in quelli normali, ma generalmente a livelli inferiori. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali e quella nei tessuti adiacenti è stato di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma sanguigno è stato di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma sanguigno è stato di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). Misurando l'attività, la timidina fosforilasi è risultata 4 volte più alta nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Studi di immunoistochimica indicano che la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.
Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando il diidro-5-fluorouracile (FUh2), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluorouridopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione dell'FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) operata dalla β-ureidopropionasi, che viene poi escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.
Eliminazione
Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, fecale del 2,6%. Il metabolita principale nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata.
Terapia combinata
Negli studi di Fase I non è stato osservato alcun effetto del farmaco Xeloda® sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica del farmaco Xeloda® e del 5'-DFUR.
Farmacocinetica in gruppi clinici particolari
Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata effettuata dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche prima del trattamento, stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALT e AST non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con metastasi epatiche. Secondo dati di studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto a quella osservata in pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale. In pazienti oncologici con insufficienza renale di grado variabile (da lieve a grave), la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con una riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con una riduzione del 50% della CC). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Età avanzata. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti in un'ampia fascia d'età (27-86 anni), di cui 234 (46%) con età ≥65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% è associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzionalità renale.
Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax di capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto a pazienti di razza caucasica (N=22). Anche per FBAL, i pazienti giapponesi presentavano una Cmax di capecitabina inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro del colon e del retto:
- cancro del colon, come terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
- cancro colorettale metastatico.
Cancro gastrico:
- trattamento di prima linea per cancro gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.
Cancro della mammella:
- cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, in combinazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace contenente agenti antraciclinici;
- cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo chemioterapia inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in presenza di controindicazioni al trattamento con antracicline.
Controindicazioni.
Reazioni gravi, anche impreviste, al trattamento con fluoropirimidina in anamnesi. Ipersensibilità al capecitabina o a qualsiasi componente del medicinale, o al fluorouracile. Carenza completa nota di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Gravidanza e allattamento al seno.
Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» riguardo all’interazione con altri medicinali).
Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale somministrato in combinazione.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Gli studi sull’interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.
Interazioni con altri medicinali
Brivudina.
È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidin deidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che aumenta la tossicità della fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esiti letali. Pertanto, la somministrazione concomitante di brivudina e capecitabina è controindicata (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Substrati del citocromo P450 2C9.
Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, ad eccezione della warfarina. La capecitabina deve essere somministrata con cautela insieme a questi farmaci (ad esempio fenitoina).
Anticoagulanti cumarinici.
La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarina e fenprocumone), il che può portare a alterazioni dei parametri di coagulazione e a emorragie entro alcuni giorni o mesi dall’inizio del trattamento con Xeloda®, e in singoli casi entro un mese dal termine del trattamento con Xeloda®. In uno studio clinico farmacocinetico sull’interazione, dopo una singola dose di S-warfarina a 20 mg, il trattamento con Xeloda® ha determinato un aumento dell’AUC della warfarina del 57% e del MHO del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarina non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Ai pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine deve essere effettuato un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e la dose dell’anticoagulante deve essere adeguata.
Fenitoina.
Sono stati segnalati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione quando il medicinale Xeloda® è stato somministrato contemporaneamente alla fenitoina. Nei pazienti che assumono capecitabina insieme alla fenitoina si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.
Acido folinico/acido folico.
L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica di Xeloda®, il che può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina: la dose massima tollerata di Xeloda® in monoterapia con schema intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per os due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un’aumentata tossicità è possibile quando si passa dal trattamento 5-FU/LV a uno schema con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.
Antiacid.
È stato studiato l’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica di Xeloda®. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano lievemente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di uno dei suoi metaboliti (5'-DFCR); non influenzano i tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.
Allopurinolo.
È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Per questo motivo, si deve evitare la somministrazione concomitante di Xeloda® e allopurinolo.
Interferone alfa.
La dose massima tollerata di Xeloda® è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni di UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando Xeloda® è usata in monoterapia.
Terapia radiante.
La dose massima tollerata di Xeloda® in monoterapia con schema intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno, sia con un ciclo continuo di radioterapia che con un ciclo di 6 settimane di radioterapia quotidiana dal lunedì al venerdì.
Oxaliplatino.
Nel trattamento combinato di capecitabina e oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a capecitabina o ai suoi metaboliti, né alla platina libera e alla platina totale.
Bevacizumab.
Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante di bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
Interazione tra medicinale e alimenti
In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere il medicinale Xeloda® entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di Xeloda® con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale Xeloda® con il pasto. L’assunzione di Xeloda® con il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina.
Caratteristiche d'uso.
Effetti tossici dipendenti dalla dose.
Gli effetti tossici dipendenti dalla dose si manifestano con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile e non richiede l'interruzione completa del trattamento, anche se può rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione temporanea del farmaco.
Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono ricevere idratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTCAE, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 4 a 6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 7 a 9 volte al giorno, incontinenza fecale o malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno, diarrea massiva con sangue o necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggere la disidratazione qualora si verifichi. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale o in caso di somministrazione contemporanea di capecitabina con farmaci noti per la loro nefrotossicità. L'insufficienza renale acuta conseguente a disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Xeloda® deve essere immediatamente interrotto e deve essere corretta la disidratazione. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo delle cause scatenanti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La riduzione della dose deve essere effettuata se necessario in caso di insorgenza di effetti indesiderati scatenanti.
Sindrome mano-piede.
La sindrome mano-piede, nota anche come reazioni cutanee mano-piede o eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia. La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, edema asintomatico o arrossamento delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o con disagio.
La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento e gonfiore dolorosi delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l'attività quotidiana del paziente.
La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, comparsa di vesciche e dolore acuto delle mani e/o dei piedi e/o grave disagio che impedisce al paziente di lavorare o svolgere attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può infine portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguente difficoltà nell'identificazione del paziente. In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l'assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento a grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente Xeloda® e cisplatino, l'uso di vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o profilattico della sindrome mano-piede non è raccomandato, poiché dati pubblicati indicano che ciò potrebbe ridurre l'efficacia del cisplatino. Alcuni dati suggeriscono che il depanthenol sia efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con Xeloda®.
Cardiotoxicità.
Lo spettro di cardiotoxicità durante il trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG (inclusi rari casi di allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti indesiderati sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Durante l'uso di Xeloda® sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare torsione di punta, bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. È necessaria cautela quando si prescrive Xeloda® a pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie o angina pectoris.
Ipo- o ipercalcemia.
Durante il trattamento con Xeloda® sono state riportate ipo- o ipercalcemia.
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.
È necessaria cautela quando si prescrive Xeloda® a pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
Diabete mellito o alterazioni degli elettroliti.
È necessaria cautela quando si prescrive Xeloda® a pazienti con diabete mellito o alterazioni degli elettroliti, poiché l'uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.
Anticoagulanti derivati dalle cumarine.
In uno studio sull'interazione con una singola dose di warfarin, è stato osservato un significativo aumento della superficie sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del S-warfarin (del 57%), indicativo di un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione da parte della capecitabina dell'isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina) e un aggiustamento della dose dell'anticoagulante.
Brevudina.
La brevudina è controindicata in associazione con capecitabina. Sono stati riportati casi letali in seguito a questa interazione farmacologica. Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brevudina e l'inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brevudina può essere iniziato 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
In caso di assunzione accidentale di brevudina da parte di pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Alterazioni della funzionalità epatica.
A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l'uso di Xeloda® deve essere attentamente monitorato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si verifica iperbilirubinemia superiore a 3 volte il limite superiore della norma o un aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l'uso di capecitabina deve essere sospeso. L'uso di capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche tornano al di sotto dei limiti indicati.
Alterazioni della funzionalità renale.
La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.
Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD).
L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo del 5-fluorouracile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, che si manifesta, tra l'altro, con stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.
La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.
Carenza completa di DPD
La carenza completa di DPD è una condizione rara (0,01–0,5% della popolazione caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un alto rischio di tossicità potenzialmente letale e non devono ricevere il trattamento con Xeloda® (vedi sezione «Controindicazioni»).
Carenza parziale di DPD
Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3–9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre questa tossicità, si deve considerare la riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata un fattore da prendere in considerazione insieme ad altri parametri clinici standard nella decisione di ridurre la dose. Una riduzione della dose iniziale potrebbe influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un monitoraggio accurato.
Test per la carenza di DPD
Prima di iniziare il trattamento con Xeloda®, si raccomanda di effettuare la determinazione del fenotipo e/o genotipo, nonostante l'incertezza sui metodi ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.
Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD
Il test per mutazioni rare del gene DPYD prima del trattamento può identificare pazienti con carenza di DPD.
Quattro varianti del gene DPYD – c.1905+1G>A (noto anche come DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 – possono causare assenza totale o riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave, anche potenzialmente letale.
È noto che alcune mutazioni omozigoti o combinazioni di eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio, combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD.
I pazienti con specifiche varianti eterozigoti di DPYD (in particolare le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.
Nella popolazione caucasica, la frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD è di circa l'1%, c.2846A>T è dell'1,1%, le varianti c.1236G>A/HapB3 sono tra il 2,6–6,3% e c.1679T>G varia tra lo 0,07 e lo 0,1%.
I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre a quella caucasica, sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nei pazienti di origine africana (americana) o asiatica.
Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda di determinare prima del trattamento il livello plasmatico del substrato endogeno della DPD, l'uracile.
Concentrazioni elevate di uracile prima del trattamento sono associate a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia dell'uracile che indicano carenza completa o parziale di DPD, si deve considerare che un livello plasmatico di uracile ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml indica carenza parziale di DPD e un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidina potenzialmente letale, inclusa la tossicità letale.
Complicazioni oftalmologiche.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicazioni oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di patologie pregresse dell'occhio. In caso di necessità clinica, deve essere iniziato il trattamento delle alterazioni visive.
Reazioni cutanee gravi.
Il trattamento con Xeloda® può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di Xeloda® deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante il trattamento.
Lattosio
I pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o alterazioni nell'assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Xeloda®.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (meno di 23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.
Le compresse di Xeloda® non devono essere frantumate né spezzate. Il contatto del paziente o del caregiver con compresse frantumate o spezzate di Xeloda® può causare reazioni avverse (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina.
A causa dei risultati degli studi di genotossicità, uomini e loro partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina.
Gravidanza
L'uso di Xeloda® in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l'uso di Xeloda® possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato embriolethalità e teratogenicità, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Xeloda® non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se Xeloda® passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto della capecitabina sulla produzione di latte materno o sulla presenza di capecitabina nel latte umano. Nelle madri allattanti di topi sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e suoi metaboliti nel latte. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno è sconosciuto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità
Non ci sono dati sull'effetto di Xeloda® sulla fertilità. Negli studi clinici di base con Xeloda® sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che accettavano di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Il farmaco ha un'influenza trascurabile o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Xeloda® può causare vertigini, debolezza e nausea.
Modalità e dosaggio d'uso.
Il medicinale Xeloda® può essere prescritto solo da un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il primo ciclo di trattamento.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Il medicinale Xeloda® in compresse deve essere assunto per via orale non oltre 30 minuti dopo i pasti, ingoiando intere le compresse con acqua. Le compresse di Xeloda® non devono essere frantumate né spezzate.
Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre modalità particolari di manipolazione del medicinale
Devono essere seguite le procedure di sicurezza per la manipolazione dei medicinali citotossici.
Monoterapia
Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno. La dose giornaliera iniziale raccomandata di Xeloda® come terapia adiuvante è di 2 500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assunzione giornaliera per 2 settimane seguita da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di Xeloda® deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
Terapia combinata
Cancro al seno. In combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguita da una pausa settimanale (in combinazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane per infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, secondo le istruzioni per l'uso di docetaxel nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.
Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico. Nelle terapie combinate, la dose iniziale di Xeloda® deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale oppure a 625 mg/m² due volte al giorno con somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale. L'inclusione di bevacizumab nel regime terapeutico combinato non influenza la dose iniziale di Xeloda®.
Ai pazienti trattati con Xeloda® in combinazione con cisplatino o ossalaplatino devono essere somministrati agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un'adeguata idratazione, prima della somministrazione di cisplatino, in conformità con le istruzioni per l'uso di cisplatino e ossalaplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
La dose di Xeloda® deve essere calcolata in base alla superficie corporea.
Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose iniziale standard e ridotta (vedi «Adeguamento della dose durante il trattamento») di Xeloda® a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabella 1
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Xeloda® a 1250 mg/m² in base alla superficie corporea
| Dosaggio 1250 mg/m2 (2 volte al giorno) |
|||||
| Superficie corporea, m2 |
Dosaggio completo 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattino e sera) |
Dosaggio ridotto (75 %) 950 mg/m2 |
Dosaggio ridotto (50 %) 625 mg/m2 |
|
| Dosaggio per 1 assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosaggio per 1 assunzione, mg |
Dosaggio per 1 assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Tabella 2
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Xeloda® 1000 mg/m2 in base alla superficie corporea
| Superficie corporea, m2 |
Dosaggio 1000 mg/m2 (2 volte al giorno) |
||||
| Dosaggio completo 1000 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ogni assunzione (mattino e sera) |
Dosaggio ridotto (75 %) 750 mg/m2 |
Dosaggio ridotto (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dosaggio per 1 assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosaggio per 1 assunzione, mg |
Dosaggio per 1 assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Adattamento della dose durante il trattamento
Raccomandazioni generali
Gli effetti tossici del trattamento con Xeloda® possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di Xeloda® (interruzione temporanea del trattamento o riduzione della dose). Se la dose viene ridotta, non deve essere nuovamente aumentata in seguito.
Nel caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, difficilmente potrebbero essere gravi o mettere a rischio la vita del paziente, come ad esempio alopecia, alterazioni del gusto o cambiamenti ungueali, il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere il trattamento né ridurre la dose del medicinale.
I pazienti in trattamento con Xeloda® devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate diverse somministrazioni di capecitabina, le dosi non assunte non devono essere recuperate successivamente.
Tossicità ematologica
Non deve essere iniziato il trattamento con capecitabina nei pazienti con livelli basali di neutrofili < 1,5 × 109/l e/o piastrine < 100 × 109/l. Il trattamento deve essere sospeso se nel corso della terapia, durante controlli ematici effettuati in modo non programmato, si riscontrano livelli di neutrofili < 1,0 × 109/l o piastrine < 75 × 109/l.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, in base ai criteri di valutazione della gravità degli effetti tossici. Tali criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC СТС, versione 1).
Tabella 3
Schema di riduzione della dose di Xeloda® (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)
| Grado di tossicità* |
Modifiche della dose durante il ciclo di terapia |
Adeguamento della dose per il ciclo successivo (% della dose iniziale) |
| Grado I |
La dose non viene modificata |
La dose non viene modificata |
| Grado II |
||
|
Interrompere la terapia finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
non applicabile |
| Grado III |
||
|
Interrompere la terapia finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
non applicabile |
| Grado IV |
||
|
Interrompere il farmaco oppure, se necessario per il paziente continuare il trattamento, interrompere la terapia finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–1 |
50 % |
|
Interrompere il farmaco |
non applicabile |
*Secondo i criteri generali di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni per la valutazione della gravità degli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindromo mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
Modificazione della dose in caso di tossicità durante l’uso di capecitabina in cicli di 3 settimane in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con Xeloda® in cicli di 3 settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali coinvolti.
All’inizio di un ciclo di trattamento, se necessario posticipare la somministrazione di Xeloda® o di un altro medicinale, anche la somministrazione degli altri farmaci deve essere posticipata fino al momento in cui tutti i componenti del regime terapeutico possono essere ripresi.
In caso di tossicità durante il trattamento che, secondo il giudizio del medico, non è correlata alla capecitabina, il trattamento con Xeloda® deve essere continuato e la dose degli altri medicinali deve essere adeguata secondo le rispettive istruzioni per l’uso.
Se necessario interrompere uno o più medicinali del regime terapeutico, Xeloda® può essere continuato una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa del trattamento con Xeloda®.
Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.
Modificazione della dose in caso di tossicità durante l’uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante l’uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali coinvolti.
Adattamento della dose in casi particolari
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sull’adeguamento della dose. Non sono disponibili informazioni riguardo alla compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
La capecitabina è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min al basale) rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata preesistente si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata preesistente non è necessaria una riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose iniziale.
Si raccomanda un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento in caso di comparsa di effetti avversi di grado 2, 3 o 4, con successiva modifica della dose secondo la tabella 3. Se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con Xeloda® deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l’adeguamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.
Pazienti anziani
Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nella monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificate reazioni avverse di grado 3 e 4 più frequentemente rispetto ai pazienti più giovani.
Nell’uso di Xeloda® in combinazione con altri medicinali, nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
Nel trattamento con Xeloda® in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse di grado 3 e 4. Ai pazienti di questa fascia d’età sottoposti a trattamento combinato con Xeloda® e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Xeloda® al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Sicurezza ed efficacia di Xeloda® nei bambini non sono state studiate.
Intossicazione
Sintomi di intossicazione acuta: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché depressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo del medicinale Xeloda® si basa su dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con Xeloda® in monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con Xeloda® nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon-retto in terapia adiuvante è comparabile.
Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi associati al trattamento comprendono reazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, tossicità cardiaca, peggioramento del danno renale in pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.
Gli effetti indesiderati ritenuti dal ricercatore possibilmente, probabilmente o remotamente correlati all’assunzione di Xeloda® sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con Xeloda® e negli studi clinici di trattamento con Xeloda® in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni.
Per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000). All’interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Monoterapia con Xeloda®
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati su un’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati assegnati al gruppo di frequenza appropriato in base alla frequenza complessiva nell’analisi combinata.
Infezioni e infestazioni: comuni – herpes (infezione virale), nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie inferiori; non comuni – sepsi, infezioni del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate: non comuni – lipoma.
Sistema emolinfopoietico: comuni – anemia, neutropenia; non comuni – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)/prolongamento del tempo di protrombina.
Sistema immunitario: non comuni – reazioni di ipersensibilità; rari – angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comuni – anoressia; comuni – disidratazione, riduzione del peso corporeo; non comuni – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, ridotta assunzione di cibo, ipertrigliceridemia.
Disturbi psichiatrici: comuni – insonnia, depressione; non comuni – confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, umore depressivo, riduzione della libido.
Sistema nervoso: comuni – cefalea, letargia, capogiri, parestesia, alterazione del gusto; non comuni – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi sensoriali, neuropatia periferica; molto rari – leucoencefalopatia tossica.
Organo della vista: comuni – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comuni – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; rari – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.
Orecchio e labirinto: non comuni – vertigini, dolore all’orecchio.
Disturbi cardiaci: non comuni – angina instabile, angina pectoris, ischemia/infarto del miocardio, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; rari – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.
Disturbi vascolari: comuni – tromboflebite; non comuni – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate, sensazione di freddo periferico.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: comuni – dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; non comuni – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.
Apparato gastrointestinale: molto comuni – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; comuni – emorragie gastrointestinali, costipazione, dolore nell’area superiore dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comuni – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’area inferiore dell’addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.
Sistema epatobiliare: comuni – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comuni – ittero; rari – insufficienza epatica ed epatite colestatica.
Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comuni – sindrome eritrodisestesica palmo-plantare (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-plantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»); comuni – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comuni – formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione reversibile; rari – lupus eritematoso cutaneo; molto rari – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comuni – dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comuni – gonfiore articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità dell’apparato muscoloscheletrico, debolezza muscolare.
Apparato urinario: non comuni – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica.
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comuni – emorragie vaginali.
Condizioni generali: molto comuni – debolezza, astenia; comuni – ipertermia, edema periferico, malessere, dolore al torace; non comuni – edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.
Nel contesto di «effetti indesiderati comuni» nella sezione «Monoterapia con Xeloda®» sono indicati effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado 3–4), o effetti indesiderati clinicamente significativi.
Terapia combinata
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di Xeloda® in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni, basati su dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, oltre a quelli già registrati in monoterapia o osservati con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Alcuni effetti indesiderati sono comuni durante la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o ossalaplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di Xeloda®.
Infezioni e infestazioni: comuni – herpes zoster, infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.
Sistema emolinfopoietico: molto comuni – neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; comuni – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.
Sistema immunitario: comuni – reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comuni – riduzione dell’appetito; comuni – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.
Disturbi psichiatrici: comuni – disturbi del sonno, agitazione.
Sistema nervoso: molto comuni – parestesia e disestesia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, alterazione del gusto, cefalea; comuni – neurotossicità, tremore, neuralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.
Organo della vista: molto comuni – lacrimazione; comuni – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, offuscamento della vista.
Orecchio e labirinto: comuni – tinnito, perdita dell’udito.
Disturbi cardiaci: comuni – fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio.
Disturbi vascolari: molto comuni – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; comuni – vampate, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comuni – angina, disestesia della faringe; comuni – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.
Apparato gastrointestinale: molto comuni – costipazione, dispepsia; comuni – emorragie gastrointestinali superiori, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’area inferiore dell’addome, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesia orale, disagio addominale.
Sistema epatobiliare: comuni – alterazioni dei test di funzionalità epatica.
Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comuni – alopecia, alterazioni ungueali; comuni – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comuni – artralgie, mialgie, dolore agli arti; comuni – dolore alla mascella, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare.
Apparato urinario: comuni – ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina renale, disuria; rari – insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
Condizioni generali: molto comuni – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore; comuni – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.
Lesioni (traumi, ferite), avvelenamenti: comuni – contusione.
*La frequenza comprende tutti i gradi di gravità, ad eccezione degli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo effetti indesiderati di grado 3–4.
Effetti indesiderati specifici
Sindrome mano-piede
Con l’uso di capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon-retto, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53–60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con l’uso di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità si è verificata nel 22–30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di tutti i gradi di gravità con l’uso di capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni (carcinoma del colon-retto, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti in media dopo 239 giorni dall’inizio del trattamento con capecitabina (IC 95% 201–288). Sono risultate statisticamente significative correlate al rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate le seguenti covariate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥ 1).
Diarrea
La diarrea durante il trattamento con Xeloda® è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. I risultati di una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici hanno mostrato che le seguenti covariate sono risultate statisticamente significative correlate a un rischio aumentato di diarrea in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. Sono risultate statisticamente significative correlate a una riduzione del rischio di diarrea le seguenti covariate: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.
Tossicità cardiaca
Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati registrati i seguenti effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II nel carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, morte improvvisa.
Encefalopatia
Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con Xeloda®, sulla base di un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata all’insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.
Contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina
In caso di contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzione cutanea, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
Effetti indesiderati in particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 60 anni che ricevevano monoterapia con Xeloda® o trattamento combinato con Xeloda® e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado 3 e 4 e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età < 60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a trattamento combinato con Xeloda® e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età < 60 anni.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che negli studi di tutte le combinazioni, con l’aumento dell’età (incremento di 10 anni) si è osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, nonché una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici, combinando i dati di tutti gli studi, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente significativo correlato a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, nonché a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con Xeloda® (per carcinoma colorettale), si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e 4 correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata è stata più frequente la necessità di riduzione della dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e si è osservata più frequentemente l’interruzione precoce del trattamento (nel 21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione della funzionalità renale e con insufficienza renale lieve.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 compresse da 150 mg o da 500 mg in blister. 6 blister con compresse da 150 mg (60 compresse) o 12 blister con compresse da 500 mg (120 compresse) in una scatola di cartone.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Exella GmbH & Co. KG
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Germania