Xeloda®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Xeloda® (Xeloda®)

SkÅ ad:

substancja czynna: kapecytabin;

1 tabletka powlekana filmowo zawiera kapecytabinÄ 150 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, sodowa croscarmelozÄ , hipomeloza, celuloza mikrokrysztaÅ‚yczna, stearynian magnezu; powÅ‚oka filmowa: dla tabletek 150 mg – Opadry® rosaÅ‚y 03A14309 (hipomeloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), żelazooxide żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)); dla tabletek 500 mg – Opadry® rosaÅ‚y 03A14380 (hipomeloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane filmowo.

Główne fizykochemiczne właściwości: tabletki 150 mg dwuwypukłe, eliptyczne, powlekane filmowo, światło-pomarańczowe, z napisem XELODA u góry i 150 u dołu;

tabletki 500 mg dwuwypukłe, eliptyczne, powlekane filmowo, pomarańczowe, z napisem XELODA u góry i 500 u dołu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidynowe.

Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapcytabina to nietoksyczna pochodna fluoropirydyny karbaminianu, doustny lek prolekowy cytotoksycznego związku 5-fluorouracylu (5-FU). Kapcytabina jest aktywowana w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod działaniem tyminofosforylazy w tkance nowotworowej, a także w zdrowych tkankach organizmu, jednak zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów człowieka kapcytabina wykazała efekt synergii w połączeniu z doksztakselą, co może być związane ze zwiększoną aktywnością tyminofosforylazy wywołaną przez doksztakselę.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, co uniemożliwia syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Włączanie 5-FU również hamuje syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminy, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Oddziaływania na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapcytabiny była określana w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapcytabiny, 5'-dewoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-dewoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1 i 14 były podobne. W dniu 14 wartość AUC 5-FU była o 30–35 % wyższa. Obniżenie dawki kapcytabiny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób większy niż proporcjonalny do dawki, na skutek nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu kapcytabina jest szybko i całkowicie wchłaniana, po czym następuje jej biotransformacja do metabolitów 5'-dewoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapcytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku w dawce 1250 mg/m² po posiłku w 14. dniu maksymalne stężenia (Cmax) kapcytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił odpowiednio 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × godz./ml.

Rozkład

Badania in vitro osocza człowieka wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) kapcytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54 %, 10 %, 62 % i 10 %.

Metabolizm

Metabolizowana w wątrobie pod działaniem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodewaminazy, znajdującej się głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminofosforylazie. Enzymy uczestniczące w aktywacji katalitycznej znajdują się zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapcytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów jelita grubego znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumy guza. Po doustnym podaniu kapcytabiny pacjentom z rakiem jelita grubego stosunek stężenia 5-FU w guzach jelita grubego do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). W badaniach aktywności tyminofosforylaza była 4 razy wyższa w pierwotnym guzie jelita grubego w porównaniu z przyległymi prawidłowymi tkankami. Dane badań immunohistochemicznych wskazują, że większość tyminofosforylazy lokalizuje się w komórkach strumy guza.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod działaniem dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD) z utworzeniem mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUn2). Dihydropiryymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie FUPK przez β-mocznikopropionazę do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność dihydropiryymidynodehydrogenazy ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapcytabiny.

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapcytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny. Kapcytabina i jej metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalanie z moczem – 95,5 %, z kałem – 2,6 %. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57 % podanej dawki. Około 3 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Leczenie skojarzone

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu leku Xeloda® na farmakokinetykę doksztakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) ani wpływu doksztakselu i paklitakselu na farmakokinetykę leku Xeloda® i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach klinicznych

Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyczną po leczeniu kapcytabiną w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy osocza, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Według danych badań farmakokinetycznych u chorych z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzenia funkcji wątroby spowodowanym przerzutami, biodostępność kapcytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niedostępne.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. W przypadku różnego stopnia (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35 % przy zmniejszeniu KK o 50 %) i FBAL (zwiększenie AUC o 114 % przy zmniejszeniu KK o 50 %). FBAL to metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Wiek starszy. Według danych analizy populacyjnej farmakokinetycznej obejmującej pacjentów z szerokim zakresem wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46 %) miało 65 lat lub więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20 % wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15 %), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapcytabiny dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapcytabiny była niższa o 36 %, a AUC – o 24 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Również dla FBAL pacjenci japońskiej narodowości mieli Cmax kapcytabiny niższą o 25 % i AUC niższą o 34 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5’-DFUR i 5-FU).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy, terapia adiuwantowa po leczeniu chirurgicznym raka w stadium III (stadium C wg Dukes);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

• lek pierwszego wyboru w leczeniu rozsianego raka żołądka w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Rak piersi:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, w połączeniu z doksztakselą po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taxany i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do leczenia antracyklinami.

Przeciwwskazania.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane, reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik leku, lub na fluorouracyl. Znana pełna niedobór dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciąża i karmienie piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” w odniesieniu do interakcji z innymi lekami).

Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Współdziałanie z innymi lekami

Brivudyna.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) wynikającą z hamowania dihydropiryymidynodehydrogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do skutku śmiertelnego. Dlatego brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Powinien upłynąć okres oczekiwania co najmniej 4 tygodnie między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kapacytabiny.

Substraty cytochromu P450 2C9.

Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były przeprowadzane. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabyne w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn.

Kapacytabina nasila działanie pośrednich leków przeciwkrzepliwych (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w pojedynczych przypadkach – nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia lekiem Xeloda®. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym dotyczącym interakcji, jednorazowe podanie S-warfaryny w dawce 20 mg podczas leczenia lekiem Xeloda® prowadziło do zwiększenia AUC warfaryny o 57% i INR o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. Pacjentom przyjmującym jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (międzynarodowy współczynnik normalizacji lub czas protrombinowy) i dostosowywać dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Fenytoina.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Xeloda® i fenytoiny zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu, towarzyszące objawom zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.

Kwas folinowy/kwas foliowy.

Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę leku Xeloda®, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana leku Xeloda® w trybie monoterapii przy przerywanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, a przy stosowaniu skojarzonym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy dziennie) – jedynie 2000 mg/m² na dobę. Zwiększone ryzyko toksyczności może wystąpić przy przejściu z terapii 5-FU/LV na schemat leczenia kapacytabiną. Może to również mieć miejsce przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego ze względu na podobieństwo między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Środki przeciwkwasowe.

Badano wpływ środków przeciwkwasowych zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę leku Xeloda®. Środki przeciwkwasowe zawierające wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabiny i jednego z jej metabolitów (5'-DFCR) w osoczu; nie wpływają natomiast na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabiny.

Allopurynol.

Obserwowano interakcję między allopurynomolem a 5-fluorouracylem, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorouracylu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania leku Xeloda® i allopurynomolu.

Interferon alfa.

Maksymalna dawka tolerowana leku Xeloda® wynosi 2000 mg/m² na dobę przy stosowaniu skojarzonym z interferonem alfa-2a (3 mln J.M./m² na dobę) w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu leku Xeloda® w trybie monoterapii.

Leczenie promieniowaniem.

Maksymalna dawka tolerowana leku Xeloda® w trybie monoterapii przy przerywanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, a przy stosowaniu skojarzonym z radioterapią raka jelita bezpośredniego – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii od poniedziałku do piątku.

Oksalipplatyna.

Przy stosowaniu skojarzonym kapacytabiny i oksalipplatyny z bevacizumabem lub bez niego nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę i jej metabolity, wolną platynę i platynę ogólną.

Bevacizumab.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksalipplatyny.

Interakcja lek – pokarm

We wszystkich badaniach klinicznych pacjentom zalecano przyjmowanie leku Xeloda® w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu leku Xeloda® z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie leku Xeloda® z posiłkiem. Przyjmowanie leku Xeloda® z posiłkiem powoduje spowolnienie szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególności stosowania.

Działanie toksyczne zależne od dawki.

Działanie toksyczne zależne od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem rąk-stóp (reakcje skórne rąk-stóp, erytrodystezja rąk-stóp). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, choć może być konieczna korekta dawki lub tymczasowe odstawienie leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, przeprowadzając nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można stosować standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTC, wersja 2) określa się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i malabsorpcję. Biegunkę stopnia IV określa się jako wzrost liczby wypróżnień do ≥ 10/dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie w przypadku jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabinu z lekami o znanej nefrotoksyczności. Ostra niewydolność nerek w wyniku odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie lekiem Xeloda® należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia i korekcie/kontroli przyczyn wywołujących (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Korektę dawki w przypadku wystąpienia wywołujących działań niepożądanych należy przeprowadzić w razie potrzeby.

Zespół rąk-stóp

Zespół rąk-stóp znany również jako reakcje skórne rąk-stóp lub erytrodystezja rąk-stóp, lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią. Zespół rąk-stóp stopnia I nie zaburza codziennej aktywności pacjenta i objawia się mrowieniem, parestezjami, dystezjami, szczypiącym bólem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszew stóp i/lub dyskomfortem.

Zespół rąk-stóp stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszew stóp; dyskomfort spowodowany tymi objawami zaburza codzienną aktywność pacjenta.

Zespół rąk-stóp stopnia III określa się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszew stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentom pracę lub wykonywanie czynności codziennego życia. Utrwale lub ciężki zespół rąk-stóp (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie doprowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku wystąpienia zespołu rąk-stóp stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabinu do ustąpięcia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabinu. Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują lek Xeloda® i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnego zapobiegania zespołowi rąk-stóp, ponieważ opublikowane dane wskazują, że może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi rąk-stóp u pacjentów, którzy otrzymywali lek Xeloda®.

Toksykardia.

Spectrum toksyczności serca podczas leczenia kapacytabinem jest podobne do obserwowanego przy stosowaniu innych fluoropirydyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, dławicę, zaburzenia rytmu, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie serca, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania leku Xeloda® zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca (w tym komorową migotliwość, tachykardię komorową typu torsade de pointes, bradykardię), dławicy, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Przy przepisywaniu leku Xeloda® pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu i dławicą należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia.

Podczas leczenia lekiem Xeloda® zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii.

Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego.

Przy przepisywaniu leku Xeloda® pacjentom z chorobami układu nerwowego centralnego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów.

Przy przepisywaniu leku Xeloda® pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabinu może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych chorób.

Leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny.

W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, najprawdopodobniej wynikającej z hamowania przez kapacytabin izoenzymu 2C9 cytochromu P450. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytabin i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Brewudyna.

Brewudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabinem. Po takiej interakcji lekowej zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brewudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabinem. Leczenie brewudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabinu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brewudyny przez pacjentów leczonych kapacytabinem należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności kapacytabinu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania mające na celu zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie leku Xeloda® należy dokładnie monitorować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia nasilenia, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabinem wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górną granicę normy więcej niż 3-krotnie lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabinu należy wstrzymać. Stosowanie kapacytabinu jako monoterapii można wznowić po spadku poziomu bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek.

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek umiarkowanego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD).

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-fluorouracylu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirydynami, która objawia się m.in. stomatytą, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością.

Toksyczność związana z deficytem DPD zazwyczaj pojawia się podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD

Pełny deficyt DPD jest stanem rzadkim (0,01–0,5% osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia, w tym śmiertelnej, i nie powinni otrzymywać leczenia lekiem Xeloda® (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD

Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9% populacji europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrożonej dla życia toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na deficyt DPD

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Xeloda® zaleca się wykonanie oznaczenia fenotypu i/lub genotypu, mimo niepewności co do optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie rekomendacje kliniczne.

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD

Testowanie na rzadkie mutacje genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na identyfikację pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD – c.1905+1G>A [znany również jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 – mogą powodować całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej obniżenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrożonej dla życia, toksyczności.

Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub kombinowane heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowitą lub prawie całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD.

Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość genotypu heterozygotycznego c.1905+1G>A w genie DPYD wynosi około 1%, c.2846A>T – 1,1%, wariantów c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3% oraz c.1679T>G – od 0,07 do 0,1%.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach poza rasą europejską są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się oznaczenie poziomu endogennego substratu DPD – uracylu w osoczu krwi przed leczeniem.

Wysokie stężenia uracylu przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Mimo niepewności co do wartości progowych uracylu wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uznać poziom uracylu w osoczu krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml za wskazujący na częściowy deficyt DPD i związane zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirydyny. Poziom uracylu w krwi ≥ 150 ng/ml należy uznać za objaw pełnego deficytu DPD i powiązać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyny zagrożonej dla życia, w tym śmiertelnej.

Powikłania okulistyczne.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku obecności w wywiadzie chorób narządu wzroku. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne.

Leczenie lekiem Xeloda® może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroliz. Należy ostatecznie przerwać stosowanie leku Xeloda® pacjentom, u których podczas leczenia rozwinęły się ciężkie reakcje skórne.

Laktoza

Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, jak nietolerancja galaktozy, pełny deficyt laktoazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować leku Xeloda®.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (mniej niż 23 mg) sodu w jednej tabletce, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Tabletek leku Xeloda® nie należy rozdrabniać ani dzielić. Przy kontakcie pacjenta lub opiekuna z rozdrobnionymi lub podzielonymi tabletkami leku Xeloda® mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Utylizacja nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia kapacytabinem. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym negatywnym wpływie na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabinu.

Z uwagi na wyniki badań toksyczności genetycznej mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabinu.

Ciąża

Stosowanie leku Xeloda® u ciężarnych nie było badane, jednak można założyć, że stosowanie leku Xeloda® może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach kapacytabin powodował embriolethalność i teratogenność, które są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować leku Xeloda®.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek Xeloda® przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabinu na produkcję mleka matki ani obecności kapacytabinu w mleku matki. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabinu i jego metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia kapacytabinem i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu leku Xeloda® na płodność. W podstawowe badania kliniczne leku Xeloda® włączono tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy wyrazili zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w celu zapobiegania zajściu w ciążę podczas badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. Lek Xeloda® może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Xeloda® może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wszyscy pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Lek Xeloda® w postaci tabletów przyjmuje się doustnie nie później niż 30 minut po posiłku, połykając całe tabletki i popijając wodą. Nie należy mielić ani dzielić tabletek Xeloda®.

Specjalne środki ostrożności dotyczące unieszkodliwiania i inne szczególne zasady postępowania z lekiem

Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Monoterapia

Rak jelita grubego, rak kolorektalny i rak piersi. Zalecana początkowa dawka dzienna Xeloda® jako terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trzytygodniowych: codziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Całkowitą dzienne dawkę Xeloda® dzieli się na dwa przyjęcia (1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Terapia skojarzona

Rak piersi. W połączeniu z doksztakselą zalecana początkowa dawka w leczeniu uogólnionego raka piersi wynosi 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksztakselem 75 mg/m² raz na 3 tygodnie w formie dożylnej infuzji). Premeodykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak deksametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją do doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapcytabin + doksztaksel.

Rak jelita grubego, rak kolorektalny, rak żołądka. W trybie leczenia skojarzonego początkową dawkę Xeloda® należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa, lub do 625 mg/m² dwa razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dzień 1) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie wpływa na początkową dawkę Xeloda®.

Lekarstwa przeciw nudnościom oraz premedykację mającą na celu zapewnienie odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym Xeloda® w połączeniu z cyplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cyplatyny zgodnie z instrukcją do cyplatyny i oksaliplatyny. Ogólnie zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Dawkę Xeloda® oblicza się w zależności od powierzchni ciała.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej i zmniejszonej (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) początkowej dawki Xeloda® 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki Xeloda® 1250 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Obliczenia standardowej oraz zmniejszonej dawki początkowej leku Xeloda® 1000 mg/m² w zależności od powierzchni ciała

Regulacja dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Objawy toksyczności podczas leczenia lekiem Xeloda® można złagodzić poprzez leczenie objawowe i/lub dostosowanie dawki leku Xeloda® (przez przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie zwiększa się jej w dalszym ciągu leczenia.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza rzadko mogą być poważne lub zagrażające życiu, np. wypadanie włosów, zmiany w smaku, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce bez przerywania terapii ani zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych lekiem Xeloda® należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli w wyniku objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabinu, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy podawać kapacytabinu pacjentom z wyjściowym poziomem neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 100 × 10⁹/l. Leczenie należy wstrzymać, jeśli podczas nieplanowanych badań laboratoryjnych w trakcie leczenia stwierdzono spadek poziomu neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksyczności zgodnie z kryteriami oceny toksyczności. Kryteria opracowano przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTCAE, wersja 1).

Tabela 3

Schemat zmniejszania dawki leku Xeloda® (cykl 3-tygodniowy lub leczenie ciągłe)

*Zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) Grupy Ekspertów ds. Badań Klinicznych Narodowego Instytutu Raka w Kanadzie (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) Programu Oceny Terapii Raka Narodowego Instytutu Raka w USA, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu dłoniowo-stopy i hiperbilirubinemi patrz w punkcie „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania leku Xeloda® w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby odroczenia terapii lekiem Xeloda® lub innym lekiem, należy również odroczyć podawanie innych leków do momentu, gdy możliwe będzie podanie wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, leczenie lekiem Xeloda® należy kontynuować, a dawkę innych leków składających się na schemat należy dostosować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie konieczności odstawienia innych leków składających się na schemat leczenia, lek Xeloda® można kontynuować po osiągnięciu warunków umożliwiających ponowne podanie leku Xeloda®.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Dostosowanie dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dostosowania dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną. Pacjentom z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej.

Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2, 3 lub 4 oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie lekiem Xeloda® należy przerwać. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki przy umiarkowanej niewydolności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dostosowanie dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną nie jest wymagane. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 i 4 niż u młodszych pacjentów.

Przy stosowaniu leku Xeloda® w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności, które doprowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z młodszych pacjentami. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

Przy leczeniu lekiem Xeloda® w połączeniu z doksotakselem u pacjentów powyżej 60 roku życia obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia 3 i 4 toksyczności. Pacjentom tej grupy wiekowej poddawanym leczeniu skojarzonemu lekiem Xeloda® i doksotakselem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej leku Xeloda® do 75% (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksotakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xeloda® u dzieci nie zostały ocenione.

Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe działania terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Xeloda® oparto na danych z ponad 3000 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Xeloda® w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profil bezpieczeństwa monoterapii lekiem Xeloda® w przerzutowym raku piersi, przerzutowym nowotoku jelita grubego oraz w nowotoku jelita grubego w terapii adiuwantnej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność sercowa, nasilanie zaburzeń czynności nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub odlegle powiązane z zastosowaniem leku Xeloda®, zostały zgłoszone w badaniach klinicznych monoterapii lekiem Xeloda® oraz w badaniach klinicznych stosowania leku Xeloda® w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.

Do opisu częstości występowania reakcji ubocznych stosowano następujące kategorie: bardzo częste (≥1/10), częste (od ≥1/100 do <1/10), rzadkie (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadkie (od ≥1/10000 do <1/1000), niezwykle rzadkie (<1/10000). W każdej grupie według częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Monoterapia lekiem Xeloda®

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne związane z monoterapią kapacytabinem, na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w trzech głównych badaniach z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 oraz SO14796). Reakcje uboczne zakwalifikowano do odpowiedniej grupy według częstości na podstawie analizy połączonej.

Infekcje i inwazje: częste – opryszcz (infekcja wirusowa), nazofaryngit, infekcje dolnych dróg oddechowych; rzadkie – sepsa, infekcje dróg moczowych, cellulitis (zapalenie tkanki podskórnej), zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, zapalenie żołądka i jelit, grzybica, infekcja, zębowy absces.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory: rzadkie – lipoma.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: częste – anemia, neutropenia; rzadkie – gorączka neutropenijna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia hemolityczna, zwiększenie międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR)/przedłużenie czasu protrombinowego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadkie – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadkie – obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia przemiany materii i przemiany metabolicznej: bardzo częste – anoreksja; częste – odwodnienie, spadek masy ciała; rzadkie – cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia apetytu, niedożywienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: częste – bezsenność, depresja; rzadkie – dezorientacja, ostry stan lękowy z reakcją paniki, nastrój depresyjny, obniżenie libidum.

Zaburzenia układu nerwowego: częste – ból głowy, osłabienie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadkie – afazja, zaburzenia pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa; niezwykle rzadkie – toksyczna leukoenkefalopatia.

Zaburzenia narządu wzroku: częste – łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu; rzadkie – obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie; bardzo rzadkie – zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

Zaburzenia narządu słuchu i błędnika: rzadkie – zawroty głowy, ból w uszach.

Zaburzenia serca: rzadkie – niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie/przeciwsercowe zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, arytmia, tachykardia, tachykardia zatokowa, uczucie przyspieszonego serca; bardzo rzadkie – migotanie komorowe, wydłużenie odcinka QT, tachykardia komorowa typu torsade de pointes, bradykardia, wazospazm.

Zaburzenia naczyniowe: częste – zakrzepowe zapalenie żył; rzadkie – zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, plamki krwawieniowe, niedociśnienie tętnicze, napływy gorąca, uczucie zimna w kończynach.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: częste – duszność, krwawienia z nosa, kaszel, rynorrhea; rzadkie – zakrzepica płucna, napięciowy napięcie opłucnowe, krwawienie z płuc, astma, duszność podczas wysiłku.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo częste – biegunka, wymioty, nudności, stomatyt, ból brzucha; częste – krwawienia przewodu pokarmowego, zaparcia, ból w górnej części brzucha, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach; rzadkie – niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelita, zapalenie żołądka, dysfagia, ból w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, dyskomfort brzuszny, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: częste – hiperbilirubinemia, odchylenia poziomu czynności wątrobowych; rzadkie – żółtaczka; bardzo rzadkie – niewydolność wątroby oraz cholesteryczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo częste – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy (na podstawie doświadczeń po marketingu, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoniowo-stopy może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); częste – wysypka, wypadanie włosów, zaczerwienienie, suchość skóry, swędzenie, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, odłamywanie się skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zaburzenia paznokci; rzadkie – pęcherze i owrzodzenia skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje fotouczulenia, zaczerwienienie dłoni, obrzęk twarzy, purpura, odwracalny syndrom promieniowania; bardzo rzadkie – ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: częste – ból kończyn, ból pleców, ból stawów; rzadkie – obrzęk stawów, ból kości, ból twarzy, sztywność układu mięśniowo-szkieletowego, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadkie – hydronefroza, nietrzymanie moczu, hematuria, nokturia, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadkie – krwawienia z pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo częste – osłabienie, astenia; częste – hipertermia, obrzęki obwodowe, niedobór, ból klatki piersiowej; rzadkie – obrzęk, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała.

W kontekście „częste reakcje uboczne” w sekcji „Monoterapia lekiem Xeloda®” wymieniono ciężkie reakcje uboczne i/lub reakcje zagrożone życiem (stopień 3–4) lub medycznie istotne reakcje uboczne.

Terapia skojarzona

Poniżej przedstawiono reakcje uboczne zarejestrowane podczas stosowania leku Xeloda® w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach, na podstawie danych bezpieczeństwa od ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych w monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością w dowolnym z głównych badań klinicznych.

Niektóre reakcje uboczne często występują podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa podczas stosowania doksorubicyny lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości podczas stosowania bevacizumabu). Niemniej jednak nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji ubocznych podczas stosowania leku Xeloda®.

Infekcje i inwazje: częste – opryszcz półpasiec, infekcje dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych, katar, grypa, infekcje*, opryszcz jamy ustnej.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo częste – neutropenia*, leukopenia*, gorączka neutropenijna*, trombocytopenia*, anemia*; częste – supresja szpiku kostnego, gorączka neutropenijna*.

Zaburzenia układu odpornościowego: częste – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i przemiany metabolicznej: bardzo częste – spadek apetytu; częste – hipokaliemia, hipozjemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperwentylacja.

Zaburzenia psychiczne: częste – zaburzenia snu, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo częste – parestezje i dysestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, ból głowy; częste – neurotoksyczność, drżenie, neuralgia, reakcje nadwrażliwości, hipestezja.

Zaburzenia narządu wzroku: bardzo częste – łzawienie; częste – zaburzenia widzenia, suchość oczu, ból oczu, obniżenie ostrości wzroku, zamazanie widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu i błędnika: częste – szumy w uszach, obniżenie słuchu.

Zaburzenia serca: częste – migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo częste – obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica/embolia*; częste – napływy gorąca, niedociśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, zapalenie żył.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: bardzo częste – ból gardła, dysestezja gardła; częste – niepokój, ból gardła i krtani, dysfonia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo częste – zaparcia, dyspepsja; częste – krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie żołądka, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, ból w ustach, dysfagia, krwawienie z odbytu, ból w dolnej części brzucha, dysestezje jamy ustnej, parestezje jamy ustnej, hipestezja jamy ustnej, dyskomfort brzuszny.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: częste – odchylenia poziomu czynności wątrobowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo częste – wypadanie włosów, zaburzenia paznokci; częste – hiperhidroza, wysypki rumieniowe, pokrzywka, nocne nadmierne pocenie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo częste – bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn; częste – ból żuchwy, skurcze mięśni, trizm, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: częste – hematuria, białkomocz, obniżenie klirensu kreatyniny, dysuria; bardzo rzadkie – ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia ogólne: bardzo częste – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, osłabienie*, uczulenie na podwyższoną temperaturę; częste – zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, uczucie bólu, dreszcze, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka*, reakcje infuzyjne, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy (zranienia, rany), zatrucia: częste – siniaki.

*Częstość obejmuje wszystkie stopnie nasilenia, z wyjątkiem reakcji ubocznych oznaczonych znakiem „*”, które obejmują wyłącznie reakcje uboczne stopnia 3–4.

Poszczególne reakcje uboczne

Zespół dłoniowo-stopy

W badaniach monoterapii (terapia adiuwantna nowotoku jelita grubego, leczenie przerzutowego nowotoku jelita grubego, leczenie raka piersi) z zastosowaniem kapacytabinu w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia występował u 53–60% pacjentów oraz u 63% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabinem/doxetaxelem. W przypadku stosowania kapacytabinu w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia obserwowano u 22–30% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z kapacytabinem.

Analiza meta z danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopy wszystkich stopni nasilenia podczas stosowania kapacytabinu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (nowotok jelita grubego, nowotok jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) występował u 43% (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabinem (95% CI 201–288). Statystycznie istotnie zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy we wszystkich badanych kombinacjach były związane następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapacytabinu (w gramach), zmniejszenie skumulowanej dawki kapacytabinu (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, przedłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy stan ogólny pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka

Biegunkę podczas leczenia lekiem Xeloda® obserwowano u niemal 50% pacjentów. Na podstawie analizy meta danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych, zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki we wszystkich badanych kombinacjach statystycznie istotnie były związane następujące kowarianty: zwiększenie początkowej dawki kapacytabinu (w gramach), przedłużenie czasu leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Zmniejszeniu ryzyka wystąpienia biegunki statystycznie istotnie były związane następujące kowarianty: wzrost skumulowanej dawki kapacytabinu (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksykosc sercowa

Oprócz wskazanych reakcji sercowych, zarejestrowano następujące reakcje uboczne z częstością mniejszą niż 0,1% w monoterapii kapacytabinem na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych (2 – faza III i 5 – faza II w przerzutowym nowotoku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolia komorowa, nagła śmierć.

Encefalopatia

Oprócz wskazanych reakcji ubocznych, monoterapia lekiem Xeloda® na podstawie analizy połączonej danych bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była skojarzona z wystąpieniem encefalopatii z częstością mniejszą niż 0,1%.

Kontakt z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabinu

W przypadku kontaktu z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabinu zgłaszano następujące reakcje uboczne: podrażnienie oczu, obrzęk oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Reakcje uboczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat otrzymujących monoterapię lekiem Xeloda® oraz leczenie skojarzone lekiem Xeloda® i doxetaxelem obserwowano zwiększone ryzyko częstotliwości występowania reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 oraz poważnych reakcji ubocznych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥ 60 lat otrzymujących leczenie skojarzone lekiem Xeloda® i doxetaxelem obserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu reakcji ubocznych w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat.

Analiza meta danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych wykazała, że we wszystkich badanych kombinacjach z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka wystąpienia neutropenii.

Płeć

Analiza meta danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych przy połączeniu danych wszystkich badań wykazała, że płeć żeńska statystycznie istotnie wiąże się z zwiększeniem ryzyka wystąpienia zespołu dłoniowo-stopy i biegunki, a także zmniejszeniem ryzyka wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię lekiem Xeloda® (z powodu nowotoku jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość reakcji ubocznych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek (36% – u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (N=268), 41% – u pacjentów z łagodnym niedostatecznością nerek (N=257) oraz 54% – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N=59)). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44%) w porównaniu z 33% i 32% pacjentów bez niewydolności nerek i z łagodną niewydolnością nerek odpowiednio oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21% pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5% i 8% u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek i z łagodną niewydolnością nerek.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek po 150 mg lub po 500 mg w blisterze. 6 blisterów z tabletkami po 150 mg (60 tabletek) lub 12 blisterów z tabletkami po 500 mg (120 tabletek) w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Exela GmbH & Co. KG

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Niemcy