ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

Состав:

действующее вещество: rivaroxaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, оксид железа желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха с высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, в результате чего подавляется образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении человеку наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показания протромбинового времени (ПВ) следует оценивать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) оценивалось влияние однократных доз (50 МЕ/кг) концентрата протромбинового комплекса (КПК) двух различных типов: КПК с 3 факторами (факторы II, IX и X) и КПК с 4 факторами (факторы II, VII, IX и X). При применении КПК с 3 факторами наблюдалось снижение средних значений ПВ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду через 30 минут, а на фоне КПК с 4 факторами — снижение примерно на 3,5 секунды. В то же время КПК с 3 факторами оказывал более сильное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем КПК с 4 факторами (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат теста HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга показателей свёртывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных антифактор-Xa-тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клинические исследования ривароксабана проводились с целью определения эффективности ривароксабана в профилактике смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В рамках базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг перорально дважды в день, ривароксабан 5 мг перорально дважды в день или плацебо дважды в день, которые применялись вместе либо только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), либо с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев, а общая продолжительность терапии — почти 3 года. 93,2 % пациентов получали АСК в качестве сопутствующей терапии плюс тиенопиридин, а 6,8 % — только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антиагрегантную терапию, 98,8 % получали клопидогрель, 0,9 % — тиклопидин и 0,3 % — прасугрель. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в период от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ОКС, включая процедуру реваскуляризации, и когда парентеральная антикоагулянтная терапия могла быть прекращена.

Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антиагрегантной терапии) были эффективны в дальнейшем снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению смертности и были получены данные о меньшем риске кровотечений при применении ривароксабана в более низкой дозе, ривароксабан следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или с АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено снижением числа случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано, сохраняясь на протяжении всего периода терапии (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности), была выше у пациентов, получавших ривароксабан, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, требовавшей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, между группами ривароксабана и плацебо была статистически незначимой.

Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов.

b По сравнению с плацебо; значения р для логрангового критерия.

* Статистическое преимущество.

** Номинальная значимость.

Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение.

b По сравнению с плацебо; значения р для логрангового критерия.

* Статистически значимый показатель.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)

В ходе исследования III фазы COMPASS (27 395 пациентов) была продемонстрирована эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптоматическим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических событий. Пациенты находились под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум — 3,9 года.

Все пациенты (78,0 % мужчин, 22,0 % женщин) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трёх групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, ривароксабан 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и соответствующие плацебо.

Пациенты, не нуждавшиеся в длительном лечении ингибиторами протонной помпы, были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо.

Пациенты с ИБС имели ИБС с поражением нескольких сосудов и/или перенесённый инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте до 65 лет критериями включения в исследование были атеросклероз с поражением не менее двух сосудистых бассейнов или не менее двух дополнительных факторов риска.

Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо перенесённые хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная ангиопластика, либо ампутацию стопы вследствие заболевания артериальных сосудов, либо перемежающуюся хромоту с отношением артериального давления нижних конечностей к артериальному давлению верхних конечностей < 0,90, либо значимый стеноз периферической артерии, либо перенесённую каротидную реваскуляризацию, либо бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50 %.

Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других не-АСК-антиагрегантов, или пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30 %, или III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, а также любые перенесённые за последний месяц ишемические нелакунарные инсульты, геморрагические или лакунарные инсульты в анамнезе.

Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации событий сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3).

У пациентов, получавших ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота событий первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4).

Преимущество ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось по первичному показателю эффективности: ОР [относительный риск] = 0,89 (95 % ДИ 0,7–1,1) у пациентов ≥ 75 лет (частота событий 6,3 % по сравнению с 7,0 %) и ОР = 0,70 (95 % ДИ 0,6–0,8) у пациентов < 75 лет (3,6 % по сравнению с 5,0 %). Повышение риска случаев массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ОР = 2,12 (95 % ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2 % по сравнению с 2,5 %) и ОР = 1,53 (95 % ДИ 1,2–1,9) у пациентов < 75 лет (2,6 % по сравнению с 1,7 %).

Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки дополнительно к антитромботическому лекарственному средству у пациентов, не имевших клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно комбинированных событий кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки.

Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS

a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.

b По сравнению с АСК 100 мг; значения р для логрангового критерия.

* Статистически значимое снижение частоты событий по первичному показателю эффективности.

ДИ — доверительный интервал.

KM % — оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-й день по Каплану — Мейеру.

Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.

b По сравнению с АСК 100 мг; значения р для логрангового критерия.

ДИ — доверительный интервал.

Кумулятивный риск — оценка по Каплану—Майеру на 30-м месяце.

ISTH — Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза.

Пациенты после недавно перенесённой процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА

В ключевом двойном слепом исследовании фазы III VOYAGER PAD 6564 пациента после недавно перенесённой успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА были рандомизированы в одну из двух групп анти trombotической терапии: 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день в сочетании с 100 мг АСК 1 раз в день или 100 мг АСК 1 раз в день в соотношении 1:1. Пациентам дополнительно разрешалось получать стандартную дозу клопидогрела один раз в день в течение 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность применения ривароксабана в комбинации с АСК для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистого генеза у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА. В исследовании участвовали пациенты в возрасте ≥ 50 лет с документированным симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей средней и тяжёлой степени, подтверждённым: клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализация признаков ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ABI] ≤ 0,80 или пальцево-плечевой индекс [TBI] ≤ 0,60 для пациентов без анамнеза реваскуляризации конечностей или ABI ≤ 0,85 или TBI ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечности в анамнезе). Исключались пациенты, которым требовалась двойная антиагрегантная терапия более 6 месяцев или любая дополнительная антиагрегантная терапия, кроме АСК и клопидогрела, или пероральная антикоагулянтная терапия, а также пациенты с анамнезом внутричерепного кровотечения, инсульта или ТИА и пациенты со скоростью клубочковой фильтрации < 15 мл/мин.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный период наблюдения — 4,1 года. Средний возраст включённых пациентов составил 67 лет, при этом 17 % пациентов были старше 75 лет. Среднее время от индексной процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом 53,0 % пациентов получали краткосрочную фоновую терапию клопидогрелом со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение можно было начать как можно скорее, но не позднее чем через 10 дней после успешной соответствующей процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в день был более эффективен в снижении частоты событий первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистого генеза) по сравнению с АСК в монотерапии (см. таблицу 5). Частота событий первичного показателя безопасности (массивных кровотечений по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения частоты летальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 6).

Вторичные показатели эффективности оценивались в заранее определённом иерархическом порядке (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности по данным исследования фазы III VOYAGER PAD

a) Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ; оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.

b) Комбинированная конечная точка — случаи инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и смерть неизвестной причины), острой ишемии конечности и крупной ампутации сосудистого происхождения.

c) Учитывается только первое возникновение анализируемого события в пределах объема данных от субъекта.

d) ОШ (95 % ДИ) основана на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогрела, с лечением в качестве единственного ковариатного фактора.

e) Одностороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела, с лечением в качестве фактора.

f) Острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности, либо с новым дефицитом пульса, либо как состояние, требующее терапевтического вмешательства (т.е. тромболизиса или тромбэктомии, или экстренной реваскуляризации), и требующее госпитализации.

* Снижение показателя эффективности было статистически значимо большим.

Таблица 6. Показатели безопасности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD

a) Статистический анализ (все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства); оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.

b) n = количество пациентов со сложными осложнениями, N = количество пациентов под риском, % = 100 * n/N, n/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов со случаями осложнений к совокупному времени риска.

c) ОШ (95 % ДИ) основана на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогрела с лечением как единственным ковариатом.

d) Двустороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела с лечением как фактором.

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), которые были рандомизированы в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг дважды в день (N = 2507), и группу, получавшую плацебо (N = 2515). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дня.

У пациентов должна была быть симптоматическая СН в течение не менее 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %, подтвержденной в течение года перед включением в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составляла 34 % (IQR: 28–38 %); 53 % пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность случаев смерти от всех причин, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг дважды в день и группой плацебо с ОШ = 0,94 (95 % ДИ 0,84–1,05), р = 0,270. Показатель смертности от всех причин не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству случаев (частота случаев на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ОШ: 0,98; 95 % ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составила 2,08 и 2,52 (ОШ 0,83; 95 % ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет — 1,08 и 1,62 (ОШ: 0,66; 95 % ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (т.е. совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности), наблюдался у 18 (0,7 %) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в день и у 23 (0,9 %) пациентов в группе плацебо (ОШ = 0,80; 95 % ДИ 0,43–1,49; р = 0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ОШ 1,68; 95 % ДИ: 1,18–2,39; р = 0,003) соответственно).

В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичны эффектам, наблюдавшимся во всей популяции исследования (см. раздел «Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевания периферических артерий (ЗПА)» выше).

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела

Ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты по всем трем антифосфолипидным антителам: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела) в рандомизированном открытом многоцентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «слепой» оценкой конечной точки. Исследование было преждевременно прекращено после включения 120 пациентов из-за роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 — варфарину (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Применение детям

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований с применением лекарственного средства Ксарелто® всем подгруппам детей для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Cmax) достигается через 2–4 часа после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг является высокой и составляет 80–100 % независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг во время приема пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариации) составляет от 30 до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29 % и Cmax на 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогична биодоступности ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, данные о биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, относятся и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92–95 %) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в виде метаболитов (приблизительно ⅔ принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. ⅓ дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом за счет активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному расщеплению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в плазме человека, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении элиминация ограничена скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пациентов пожилого возраста.

Особые категории

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом из-за сниженного (условного) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела пациента

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Этнические особенности

Клинически значимых расхождений фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Child-Pugh) наблюдали лишь незначительные различия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), что почти совпадало с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.

У больных циррозом печени со средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс В по классификации Child-Pugh) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали снижение выведения ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное расхождение), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (в 2,1 раза) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, включая больных циррозом печени класса В и С (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина.

У лиц с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.

У лиц с легкой, средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом возрастал в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови выведение ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у больных

У пациентов с ХС, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90 % прогностический интервал) через 2–4 часа и через около 12 часов после приема препарата (время, которое приблизительно отражает достижение максимальной и минимальной концентраций между приемами доз) составил 47 (13–123) и 9,2 (4,4–18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом определяется с помощью модели Emax. Что касается ПЧ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить наиболее достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент — 3–4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях II фазы и III фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Применение детям

Эффективность и безопасность применения препарата по показаниям ХС и ИБС/ЗПА детям не изучались.

Доклинические данные о безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светлые пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировании, которое было токсичным для самок.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесённого острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем кардиальных биомаркеров (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптоматическим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических осложнений.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. К ним могут относиться текущие или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно проведённые оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавний внутричерепной кровоизлив, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан), за исключением специфических случаев перехода на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания функционирования катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Совместная терапия ОКС с использованием антиагрегантов у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
• Совместная терапия ИБС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесённым в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»).
• Заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда–Пью (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры предосторожности.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный или гастростомический зонд после проверки правильности его положения в желудке (после чего зонд следует промыть водой). Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее в желудок, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, соответственно, к уменьшению эффекта активного вещества. После введения таблеток по 2,5 мг нет необходимости немедленно начинать энтеральное питание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и P‑gp

Совместное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может повышать риск кровотечения. В связи с этим применение лекарственного средства Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим одновременно системную терапию противогрибковыми препаратами азолового ряда, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма — CYP3A4 или P-gp, — как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Cmax ривароксабана. У пациентов со средней степенью тяжести почечной недостаточности на фоне применения эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина является аддитивным к эффектам почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день) считается умеренным ингибитором CYP3A4, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

В связи с ограниченными клиническими данными по дронедарону следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности антифактора Xa, который не сопровождался дополнительными изменениями показателей коагуляции (ПВ [протромбиновое время], АЧТВ [активированное частичное тромбопластиновое время]). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих другие антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий.

Фармакокинетическое взаимодействие между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг) не выявлено, однако в одной подгруппе пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелирующее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИОЗСН, вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно более высокий уровень больших и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с варфарина (МНО 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время / МНО (тест Neoplastin) увеличивалось более чем аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, можно определить подавление активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина все тесты (включая ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если необходимо определить фармакодинамические эффекты варфарина в период перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приёма предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном фармакокинетического взаимодействия не отмечено.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза.

Другие препараты сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.

Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб свёртывания (ПВ, АЧТВ, Hep Test) является ожидаемым с учётом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

У пациентов с ОАС изучались эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с антиагрегантом АСК или АСК с клопидогрелом/тиклопидином.

У пациентов с высоким риском ишемических событий при ИБС/ЗПБ эффективность и безопасность лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день изучались при применении в комбинации с АСК.

У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомной ЗПБ эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг 2 раза в день изучались в сочетании с антиагрегантами АСК или АСК + клопидогрель краткосрочно. При необходимости двойная антиагрегантная терапия клопидогрелем должна быть краткосрочной. Следует избегать длительной двойной антиагрегантной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение в комбинации с другими антиагрегантами, например прасугрелом или тикагрелором, не изучалось и не рекомендуется.

В течение периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечения. При серьезном кровотечении применение лекарственного средства Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальные вагинальные кровотечения или усиление менструальных кровотечений) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном на фоне одно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.

У определенных категорий пациентов, указанных ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечения. В связи с этим целесообразность применения лекарственного средства Ксарелто® в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапией у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения должна тщательно взвешиваться с учетом пользы в профилактике атеротромботических событий. Кроме того, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неустановленной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванных количественных тестов антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), увеличивая риск кровотечения. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые одновременно применяют препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Назначение лекарственного средства Ксарелто® пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами одновременно изоферментов CYP3A4 и P-gp. В результате эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВС, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН). При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей профилактической терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, получавшие Ксарелто® и антиагрегантные лекарственные средства, должны продолжать ранее начатую сопутствующую терапию НПВС только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Лекарственное средство Ксарелто®, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого заболевания желудочно-кишечного тракта без язв в активной стадии, которое потенциально может привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с ОАС и ИБС/ЗПБ, у которых:

• возраст ≥ 75 лет и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку соотношения пользы/риска проводимого лечения у каждого отдельного пациента;
• низкая масса тела (< 60 кг) и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином;
• ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут получить меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботической терапии следует оценить в сравнении с риском кровотечения у пациентов с активным онкологическим заболеванием, в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения при лечении ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что препарат обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтвержденными положительными результатами теста на все три антифосфолипидных антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела) терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может повысить риск повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Пациенты с острым коронарным синдромом

Лекарственное средство Ксарелто® 2,5 мг противопоказано пациентам с ОАС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Изучались отдельные случаи применения препарата у пациентов с ОАС и инсультом или ТИА в анамнезе, однако имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения у указанной подгруппы пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом, перенесенным в течение последнего месяца, не изучались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомной ЗПБ с предшествующим инсультом или ТИА не изучались. Если пациент получает двойную антиагрегантную терапию, следует избегать применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может повышать риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг и антиагрегантных лекарственных средств в таких ситуациях. Следует прекратить применение ингибитора агрегации тромбоцитов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезии или пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установление или удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у отдельного пациента неизвестно.

Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно и основано на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить, а антиагрегантный эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска возникновения кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.

Применение лекарственного средства Ксарелто® следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнут адекватный гемостаз и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наибольшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых признаках тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, усиление и/или образование пузырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство Ксарелто® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство Ксарелто® только с эффективной контрацепцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, риском кровотечения и данными о прохождении ривароксабана через плаценту применение лекарственного средства Ксарелто® во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® женщинам, кормящим грудью, не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно лекарственное средство Ксарелто® противопоказано к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/приостановлении терапии. Фертильность

Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводились. При исследовании фертильности у самцов и самок животных не было отмечено никаких изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство Ксарелто® только с эффективной контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние (нечасто) или головокружение (часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются такие побочные реакции, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза — 2,5 мг 2 раза в день.

• Острый коронарный синдром

Пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг или АСК в суточной дозе 75–100 мг в сочетании с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг либо со стандартной суточной дозой тиклопидина.

Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента с учетом соотношения рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. Учитывая ограниченный опыт применения препарата в течение периода до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения более 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение лекарственного средства Ксарелто® следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ОКС (включая реваскуляризационные процедуры). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать не ранее чем через 24 часа после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращают.

• Ишемическая болезнь сердца / заболевания периферических артерий

Пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг.

У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптоматического ЗПА лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния с учетом соотношения рисков развития ишемических нарушений и кровотечений.

• ОКС, ИБС/ЗПА

Одновременное применение с антиагрегантной терапией

У пациентов с острым тромботическим явлением или после сосудистой процедуры при необходимости проведения двойной антиагрегантной терапии продолжение применения лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры и режима антиагрегантной терапии.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с двойной антиагрегантной терапией изучались у пациентов:

• с недавно перенесенным ОКС — в комбинации с АСК и клопидогрелем/тиклопидином (см. раздел «Показания»);
• после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптоматического ЗПА — в комбинации с АСК и, при необходимости, краткосрочным применением клопидогреля (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пропуск приема таблетки

При пропуске приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу лекарственного средства Ксарелто® в соответствии с обычным графиком приема. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто® после приема лекарственного средства Ксарелто® значения МНО могут быть ложно завышены. МНО не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности лекарственного средства Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лекарственного средства Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе с лекарственного средства Ксарелто® на АВК. Как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае необходимо обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует учитывать, что на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® возможно повышение значения МНО.

При переходе с лекарственного средства Ксарелто® на антагонист витамина К АВК следует начинать одновременный прием АВК с препаратом Ксарелто®, пока показатель МНО не достигнет ≥ 2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку АВК. Далее дозировка АВК корректируется в зависимости от значения МНО. Пока пациент одновременно принимает Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы лекарственного средства Ксарелто®, но перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения лекарственного средства Ксарелто® МНО можно достоверно определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получавшим парентеральные антикоагулянты, следует прекратить применение антикоагулянта и начать прием лекарственного средства Ксарелто® за 0–2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или сразу после прекращения применения препарата для длительного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с лекарственного средства Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта вводят в тот момент, когда должна была применяться следующая доза лекарственного средства Ксарелто®.

Применение у особых категорий пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови у этих пациентов. В связи с этим при лечении таких пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Применение препарата не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При назначении пациентам с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Лекарственное средство Ксарелто® противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда–Пью (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Риск развития кровотечения увеличивается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, которым трудно проглатывать целые таблетки, таблетку лекарственного средства Ксарелто® можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед пероральным применением.

Измельченные таблетки можно вводить через назогастральный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг у детей не изучались. Данные отсутствуют. Поэтому применение Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг у детей не рекомендуется.

Передозировка.

Зарегистрированы отдельные случаи передозировки до 1960 мг. При передозировке пациента следует тщательно обследовать на наличие таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций (см. «Лечение кровотечения» ниже). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг и выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечения

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5–13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести соответствующее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о дозировке рекомбинантного фактора VIIa и титровании принимают с учетом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не будет выводиться из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Обобщенный профиль безопасности

Безопасность ривароксабана изучали в 13 ключевых исследованиях III фазы (см. таблицу 7).

В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица 7. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в ходе исследований III фазы

*Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

**Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто у пациентов, получавших ривароксабан, отмечались такие побочные реакции, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведённый ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций») (см. таблицу 8). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и желудочно-кишечных кровотечениях (3,8 %).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершённых исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Во всех исследованиях ривароксабана все случаи кровотечений собирались, сообщались и оценивались.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

*** Был применён выборочный подход к сбору нежелательных явлений.

Из исследования VOYAGER PAD.

В таблице 9 ниже приведены побочные реакции, возникавшие при применении лекарственного средства Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10 000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, или в пострегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

A Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое хирургическое вмешательство с эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава.

B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов очень часто у женщин в возрасте < 55 лет.

С определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОИМ (после ЧКВ).

* Был применён заранее определённый выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и после анализа этих исследований не было выявлено новых побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

С учётом фармакологического механизма действия ривароксабана применение лекарственного средства Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из дёсен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определённых групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, влияющий на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечения»). Возможны увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отёк неясной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении лекарственного средства Ксарелто® сообщалось о вторичных осложнениях, известных как последствия тяжёлого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначаются антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Измельчённые таблетки. Измельчённые таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Байер Хелскер Мануфактуринг С.Р.Л.

Байер Биттерфельд ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия.

Ортштайль Греппин, Зейлгастер Шоссе 1, 06803 Биттерфельд-Вольфен, Германия.