ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XARELTO® (XARELTO®)

Composizione:

Principio attivo: rivaroxaban;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di rivaroxaban;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, monoidrato di lattosio, stearato di magnesio, laurilsolfato di sodio, ossido di ferro giallo (E 172), polietilenglicole, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo chiaro, con un triangolo e il numero 2,5 su un lato e con il logo a croce di «Bayer» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Rivaroxaban. Codice ATC B01AF01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto altamente selettivo del fattore Xa con elevata biodisponibilità dopo somministrazione orale. L'inibizione dell'attività del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo così la formazione di trombina e la formazione del trombo. Rivaroxaban non inibisce direttamente l'attività della trombina (fattore II attivato) né influenza le piastrine.

Effetti farmacodinamici

Negli esseri umani si osserva un'inibizione dose-dipendente dell'attività del fattore Xa. Rivaroxaban esercita un effetto dose-dipendente sul tempo di protrombina, che mostra una correlazione significativa con la concentrazione plasmatica (r = 0,98) quando viene utilizzato il reagente Neoplastin. Utilizzando altri reagenti, i risultati possono differire. I valori del tempo di protrombina (TP) devono essere valutati in secondi, poiché il rapporto internazionale normalizzato (INR) è calibrato e validato solo per i derivati cumarinici e non può essere utilizzato per altri anticoagulanti.

In uno studio clinico-farmacologico sull'inversione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in volontari sani adulti (n = 22), è stata valutata l'influenza di dosi singole (50 UI/kg) di un concentrato del complesso della protrombina (PCC) di due diversi tipi: PCC a 3 fattori (fattori II, IX e X) e PCC a 4 fattori (fattori II, VII, IX e X). Dopo somministrazione del PCC a 3 fattori si è osservata una riduzione media del TP (Neoplastin) di circa 1,0 secondo dopo 30 minuti, mentre con il PCC a 4 fattori la riduzione è stata di circa 3,5 secondi. Tuttavia, il PCC a 3 fattori ha mostrato un effetto complessivo più potente e rapido nell'inibire le variazioni nella generazione endogena di trombina rispetto al PCC a 4 fattori (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Rivaroxaban aumenta inoltre in modo dose-dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il risultato del test HepTest; tuttavia, questi parametri non sono raccomandati per la valutazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, secondo le normali pratiche cliniche, non è necessario il monitoraggio dei parametri della coagulazione. Tuttavia, in caso di necessità clinica, il livello di rivaroxaban può essere misurato mediante test quantitativi specifici calibrati per l'attività anti-fattore Xa (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Efficacia clinica e sicurezza

Sindrome coronarica acuta (SCA)

Sono stati condotti studi clinici su rivaroxaban per valutarne l'efficacia nel prevenire la morte per cause cardiovascolari, l'infarto miocardico e l'ictus in pazienti che avevano recentemente avuto una sindrome coronarica acuta (infarto miocardico con elevazione del tratto ST [STEMI], infarto miocardico senza elevazione del tratto ST [NSTEMI] o angina instabile [AI]). Nello studio principale in doppio cieco ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere uno dei tre regimi terapeutici: rivaroxaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno, rivaroxaban 5 mg per via orale due volte al giorno oppure placebo due volte al giorno, in aggiunta o solo ad acido acetilsalicilico (ASA), o ad ASA e un tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). I pazienti con SCA di età inferiore a 55 anni avevano o diabete mellito o anamnesi di infarto miocardico. La durata media del trattamento è stata di 13 mesi, con una durata totale di quasi 3 anni. Il 93,2% dei pazienti ha ricevuto ASA come terapia concomitante più un tienopiridina e il 6,8% solo ASA. Tra i pazienti che ricevevano terapia antiaggregante piastrinica doppia, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9% ticlopidina e lo 0,3% prasugrel. La prima dose di rivaroxaban è stata somministrata entro un periodo compreso tra 24 ore e 7 giorni (in media 4,7 giorni) dopo il ricovero, non appena possibile dopo la stabilizzazione della SCA, inclusa la procedura di rivascolarizzazione e quando la terapia anticoagulante parenterale poteva essere interrotta.

Entrambi i regimi di rivaroxaban (2,5 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno in aggiunta alla terapia antiaggregante standard) si sono dimostrati efficaci nel ridurre ulteriormente la frequenza di complicanze cardiovascolari. Poiché il regime da 2,5 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della mortalità e i dati hanno mostrato un minor rischio di emorragie con la dose più bassa di rivaroxaban, rivaroxaban deve essere somministrato alla dose di 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA o con ASA e clopidogrel/ticlopidina per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti dopo una SCA con livelli elevati di biomarcatori cardiaci.

Rispetto al placebo, rivaroxaban ha ridotto significativamente l'incidenza di eventi avversi cardiovascolari fatali, infarto miocardico o ictus (endpoint primario composito). Il vantaggio è stato determinato dalla riduzione del numero di decessi per cause cardiovascolari e di infarti miocardici ed è emerso precocemente, mantenendosi stabile per tutta la durata del trattamento (vedere tabella 1). L'incidenza di emorragie maggiori, non correlate a un intervento di bypass aortocoronarico, definite secondo i criteri TIMI (principale parametro di sicurezza), è risultata più alta nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a quelli trattati con placebo (vedere tabella 1). Tuttavia, la differenza nell'incidenza di emorragie fatali, ipotensione arteriosa che richiedeva trattamento con inotropi endovenosi e interventi chirurgici per controllare l'emorragia tra i gruppi rivaroxaban e placebo non è risultata statisticamente significativa.

Tabella 1. Risultati di efficacia dallo studio di fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Analisi modificata della popolazione di tutti i pazienti randomizzati.

b Rispetto al placebo; valore p per il test log-rank.

* Vantaggio statistico.

** Significatività nominale.

Tabella 2. Parametri di sicurezza secondo i dati dello studio di fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Popolazione di pazienti valutata per la sicurezza e trattata.

b Confrontato con placebo; valore di p per il test log-rank.

* Valore statisticamente significativo.

Malattia coronarica (MC) / malattia arteriosa periferica (MAP)

Nello studio di Fase III COMPASS (27395 pazienti) è stata dimostrata l'efficacia e la sicurezza di rivaroxaban nella prevenzione della morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus nei pazienti con MC o malattia arteriosa periferica sintomatica (MAP) ad alto rischio di eventi ischemici. I pazienti sono stati seguiti in media per 23 mesi, con un massimo di 3,9 anni.

Tutti i pazienti (78,0 % uomini, 22,0 % donne) sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere uno dei seguenti trattamenti: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno, rivaroxaban 5 mg due volte al giorno oppure solo ASA 100 mg una volta al giorno e i rispettivi placebo.

I pazienti senza necessità di terapia prolungata con inibitori della pompa protonica sono stati randomizzati per ricevere pantoprazolo o placebo.

I pazienti con MC avevano una malattia coronarica con interessamento multivascolare e/o un infarto miocardico pregresso. Per i pazienti di età inferiore a 65 anni, i criteri di inclusione nello studio erano l'aterosclerosi con coinvolgimento di almeno due bacini vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio.

I pazienti con malattia arteriosa periferica avevano subito interventi chirurgici come bypass coronarico o angioplastica trans-luminale percutanea, oppure amputazione del piede a causa di malattia arteriosa, oppure claudicatio intermittens con rapporto pressione arteriosa arti inferiori/arti superiori < 0,90, oppure stenosi periferica significativa, oppure rivascolarizzazione carotidea pregressa, oppure stenosi asintomatica della carotide ≥ 50 %.

I criteri di esclusione includevano, tra gli altri, la necessità di terapia antiaggregante doppia o di altri antiaggreganti non-ASA o di anticoagulanti orali. Sono stati inoltre esclusi pazienti con alto rischio di emorragia o con scompenso cardiaco con frazione di eiezione < 30 %, o classe funzionale III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, o qualsiasi ictus ischemico non lacunare negli ultimi 30 giorni, o ictus emorragico o lacunare in anamnesi.

Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno ha superato ASA 100 mg nel ridurre il rischio dell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (vedere tabella 3).

Nei pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg, si è osservata una frequenza significativamente più alta di eventi dell'endpoint primario di sicurezza (emorragia maggiore secondo la definizione modificata ISTH) (vedere tabella 4).

Il vantaggio di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg è stato osservato per l'endpoint primario di efficacia RR [rischio relativo] = 0,89 (IC 95 % 0,7–1,1) nei pazienti ≥ 75 anni (frequenza di eventi 6,3 % rispetto al 7,0 %) e RR = 0,70 (IC 95 % 0,6–0,8) nei pazienti < 75 anni (3,6 % rispetto al 5,0 %). L'aumento del rischio di emorragia maggiore secondo la definizione modificata ISTH è stato pari a RR = 2,12 (IC 95 % 1,5–3,0) nei pazienti ≥ 75 anni (5,2 % rispetto al 2,5 %) e RR = 1,53 (IC 95 % 1,2–1,9) nei pazienti < 75 anni (2,6 % rispetto all'1,7 %).

L'uso di pantoprazolo 40 mg una volta al giorno in aggiunta a un farmaco antitrombotico in pazienti senza necessità clinica di inibitori della pompa protonica non ha mostrato vantaggi nella prevenzione del danno del tratto gastrointestinale superiore (ovvero la combinazione di emorragia del tratto gastrointestinale superiore, ulcera del tratto gastrointestinale superiore o ostruzione o perforazione del tratto gastrointestinale superiore); la frequenza degli eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore è stata di 0,39 per 100 pazienti-anno nel gruppo pantoprazolo 40 mg una volta al giorno e di 0,44 per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo una volta al giorno.

Tabella 3. Endpoint di efficacia dallo studio di Fase III COMPASS

a Analisi statistica su tutti i pazienti randomizzati, analisi primaria.

b Confrontato con ASA 100 mg; valori p per il test log-rank.

* Riduzione statisticamente significativa della frequenza degli eventi dell'indicatore primario di efficacia.

IC — intervallo di confidenza.

KM % — stima del rischio cumulativo calcolata al giorno 900 secondo Kaplan-Meier.

Tabella 4. Parametri di sicurezza dai dati dello studio di Fase III COMPASS

a Analisi statistica di tutti i pazienti randomizzati, analisi primaria.

b Confrontato con ASA 100 mg; valori p per il test log-rank.

IC — intervallo di confidenza.

Rischio cumulativo — stima di Kaplan-Meier al mese 30.

ISTH — Società Internazionale per la Trombosi e l’Emostasi.

Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori per AOP sintomatica

Nello studio di fase III in doppio cieco VOYAGER PAD, 6564 pazienti dopo una recente procedura di rivascolarizzazione degli arti inferiori (chirurgica o endovascolare, inclusi interventi ibridi) per AOP sintomatica sono stati randomizzati in due gruppi di terapia antitrombotica: rivarossaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno oppure ASA 100 mg una volta al giorno, in rapporto 1:1. Era consentito ai pazienti ricevere in aggiunta clopidogrel in dose standard una volta al giorno per un periodo di 6 mesi. L’obiettivo dello studio era dimostrare l’efficacia e la sicurezza dell’uso di rivarossaban in combinazione con ASA per prevenire infarto miocardico, ictus ischemico, morte per malattia cardiovascolare, ischemia acuta dell’arto o amputazione maggiore di origine vascolare in pazienti dopo recenti procedure di rivascolarizzazione degli arti inferiori per AOP sintomatica. Lo studio ha incluso pazienti di età ≥ 50 anni con AOP aterosclerotica sintomatica documentata degli arti inferiori di grado moderato o grave, confermata clinicamente (cioè limitazioni funzionali), anatomicamente (cioè visualizzazione di segni di AOP al di sotto dell’arteria iliaca esterna) e emodinamicamente (indice caviglia-brachiale [ABI] ≤ 0,80 oppure indice dito-brachiale [TBI] ≤ 0,60 per pazienti senza anamnesi di rivascolarizzazione degli arti, oppure ABI ≤ 0,85 o TBI ≤ 0,65 per pazienti con rivascolarizzazione degli arti in anamnesi). Sono stati esclusi i pazienti che richiedevano una doppia terapia antiaggregante per > 6 mesi o qualsiasi altra terapia antiaggregante aggiuntiva oltre ASA e clopidogrel, o una terapia anticoagulante orale, nonché pazienti con emorragia intracranica, ictus o AIT in anamnesi e pazienti con una clearance glomerulare stimata < 15 ml/min.

La durata media del follow-up è stata di 24 mesi, con un periodo massimo di osservazione di 4,1 anni. L’età media dei pazienti arruolati era di 67 anni e il 17% dei pazienti aveva più di 75 anni. Il tempo medio tra la procedura indice di rivascolarizzazione e l’inizio del trattamento in studio è stato di 5 giorni nell’intera popolazione (6 giorni dopo intervento chirurgico e 4 giorni dopo rivascolarizzazione endovascolare, inclusi interventi ibridi). Nel complesso, il 53,0% dei pazienti ha ricevuto una terapia di background a breve termine con clopidogrel con una durata media di 31 giorni. Secondo il protocollo dello studio, il trattamento poteva essere iniziato il prima possibile, ma non oltre 10 giorni dopo la procedura di rivascolarizzazione di successo e dopo il raggiungimento dell’emostasi.

Rivarossaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno si è dimostrato superiore nel ridurre l’incidenza degli eventi del punto finale primario combinato (infarto miocardico, ictus ischemico, morte per malattia cardiovascolare, ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore di origine vascolare) rispetto all’ASA da solo (vedi tabella 5). L’incidenza degli eventi del principale indicatore di sicurezza (emorragie maggiori secondo la definizione TIMI) è stata più alta nei pazienti trattati con rivarossaban e ASA, senza aumento dell’incidenza di emorragie letali o intracraniche (vedi tabella 6).

Gli endpoint secondari di efficacia sono stati valutati secondo un ordine gerarchico prestabilito (vedi tabella 5).

Tabella 5. Endpoint di efficacia dallo studio di fase III VOYAGER PAD

a) Analisi statistica di tutti i pazienti randomizzati, analisi primaria; valutazione da parte del Comitato indipendente per la risoluzione degli eventi clinici.

b) Endpoint combinato: casi di infarto miocardico, ictus ischemico, morte per cause cardiovascolari (morte per cause cardiovascolari e morte per causa sconosciuta), ischemia acuta degli arti e amputazione maggiore di origine vascolare.

c) Viene considerata solo la prima occorrenza dell'evento analizzato, nel periodo di tempo coperto dai dati del soggetto.

d) RP (IC 95%) basato sul modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per tipo di procedura e uso di clopidogrel, con il trattamento come unico covariato.

e) Valore di p unilaterale basato sul test log-rank, stratificato per tipo di procedura e uso di clopidogrel, con il trattamento come fattore.

f) L'ischemia acuta degli arti è definita come un peggioramento improvviso e significativo della perfusione dell'arto, con nuova assenza di polso o che richiede intervento terapeutico (cioè trombrolisi o trombectomia o rivascolarizzazione d'urgenza), e che richiede ricovero ospedaliero.

* La riduzione dell'endpoint è stata statisticamente significativamente maggiore.

Tabella 6. Parametri di sicurezza dai dati dello studio di Fase III VOYAGER PAD

a) Analisi statistica (tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale sperimentale); valutazione effettuata da un Comitato indipendente per la risoluzione delle questioni cliniche.

b) n = numero di pazienti con eventi avversi, N = numero di pazienti a rischio, % = 100 * n/N, n/100 pazienti-anno = rapporto tra il numero di soggetti con eventi avversi e il tempo totale di rischio.

c) HR (IC 95 %) basato su un modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per tipo di procedura e uso di clopidogrel, con il trattamento come unico covariato.

d) Valore p bilaterale basato sul test log-rank, stratificato per tipo di procedura e uso di clopidogrel, con il trattamento come fattore.

Malattia coronarica con insufficienza cardiaca

Lo studio COMMANDER HF ha coinvolto 5022 pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica clinicamente significativa dopo ricovero per scompenso cardiaco (SC), randomizzati al rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno (N = 2507) o placebo (N = 2515). La durata mediana complessiva del trattamento è stata di 504 giorni.

I pazienti dovevano presentare SC sintomatica da almeno 3 mesi con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≤ 40 %, documentata entro l'anno precedente l'inclusione nello studio. All'inizio dello studio, la FEVS mediana era del 34 % (IQR: 28–38 %); il 53 % dei pazienti presentava SC di classe funzionale III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).

L'analisi primaria di efficacia (ossia l'insieme di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico o ictus) non ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra il gruppo rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo, con HR = 0,94 (IC 95 % 0,84–1,05), p = 0,270. Il tasso di mortalità per qualsiasi causa non differiva tra i gruppi rivaroxaban e placebo in termini di numero di eventi (tasso di eventi per 100 pazienti-anno; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; IC 95 %: 0,87–1,10; p = 0,743). Il tasso di infarto miocardico per 100 pazienti-anno nei gruppi rivaroxaban e placebo era rispettivamente del 2,08 e del 2,52 (HR 0,83; IC 95 %: 0,63–1,08; p = 0,165), mentre il tasso di ictus per 100 pazienti-anno era del 1,08 e del 1,62 (HR: 0,66; IC 95 %: 0,47–0,95; p = 0,023). L'endpoint primario di sicurezza (ossia l'insieme di emorragie fatali o emorragie in organi critici che possono portare a una perdita permanente della capacità lavorativa) si è verificato in 18 (0,7 %) pazienti nel gruppo trattato con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e in 23 (0,9 %) pazienti nel gruppo placebo (HR = 0,80; IC 95 % 0,43–1,49; p = 0,484). Nel gruppo rivaroxaban si è osservato un aumento statisticamente significativo del tasso di emorragie maggiori secondo la definizione ISTH rispetto al placebo (tasso di eventi per 100 pazienti-anno: 2,04 vs 1,21 (HR 1,68; IC 95 %: 1,18–2,39; p = 0,003), rispettivamente).

In una sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, gli effetti del trattamento con rivaroxaban nello studio COMPASS sono risultati simili a quelli osservati nell'intera popolazione dello studio (vedi sezione «Malattia coronarica (MC) / malattia delle arterie periferiche (MAP)» sopra).

Pazienti con risultati positivi per tre anticorpi anti-fosfolipidi

Il rivaroxaban è stato confrontato con la warfarina in pazienti con storia di trombosi e sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (SAF) diagnosticata, ad alto rischio di eventi tromboembolici (risultati positivi per tutti e tre gli anticorpi anti-fosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina-I) in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, sponsorizzato dagli investigatori, in aperto, con valutazione cieca dell'endpoint. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l'inclusione di 120 pazienti a causa dell'aumento della frequenza di eventi tromboembolici nei pazienti trattati con rivaroxaban. Il periodo medio di osservazione è stato di 569 giorni; 59 pazienti sono stati randomizzati al rivaroxaban 20 mg (15 mg per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min) e 61 alla warfarina (INR 2,0–3,0). Eventi trombotici si sono verificati nel 12 % dei pazienti randomizzati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento tromboembolico è stato registrato nei pazienti randomizzati al gruppo warfarina. Emorragie maggiori si sono verificate in 4 pazienti (7 %) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3 %) del gruppo warfarina.

Uso pediatrico

L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Xarelto® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il rivaroxaban viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 2–4 ore dall'assunzione della compressa.

Dopo somministrazione orale, il rivaroxaban viene quasi completamente assorbito e la sua biodisponibilità dopo assunzione di dosi da 2,5 mg e 10 mg è elevata, pari all'80–100 %, indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'assunzione delle compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg con il cibo non influenza l'AUC e la Cmax del rivaroxaban. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

La farmacocinetica del rivaroxaban è approssimativamente lineare con dosi fino a 15 mg una volta al giorno. La farmacocinetica del rivaroxaban è caratterizzata da una variabilità moderata; la variabilità individuale (coefficiente di variazione) è compresa tra il 30 e il 40 %.

L'assorbimento del rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Studi hanno mostrato una riduzione dell'AUC del 29 % e della Cmax del 56 % quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nel tratto prossimale dell'intestino tenue rispetto alla forma compressa. L'esposizione diminuisce ulteriormente con il rilascio della sostanza attiva nel tratto distale dell'intestino tenue o nel colon ascendente. Pertanto, si deve evitare la somministrazione di rivaroxaban al di sotto dello stomaco a causa della possibile riduzione dell'assorbimento e dell'effetto conseguente sull'esposizione.

La biodisponibilità (AUC e Cmax) del rivaroxaban 20 mg, somministrato per via orale come compressa frantumata, mescolata con purea di mele o acqua e somministrata attraverso un sondino gastrico immediatamente prima di un pasto liquido, è simile alla biodisponibilità del rivaroxaban assunto come compressa intera. Considerando il profilo farmacocinetico dose-proporzionale previsto per il rivaroxaban, i dati sulla biodisponibilità ottenuti in questo studio sono probabilmente applicabili anche a dosi più basse di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell'uomo, la maggior parte del rivaroxaban (92–95 %) è legata alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica. Il volume di distribuzione è medio, con Vss di circa 50 l.

Metabolismo ed eliminazione

Il rivaroxaban viene eliminato principalmente come metaboliti (circa ⅔ della dose assunta), di cui metà attraverso i reni e l'altra metà attraverso le feci. Circa ⅓ della dose viene escreto direttamente attraverso i reni in forma invariata come sostanza attiva, principalmente tramite secrezione renale attiva.

Il metabolismo del rivaroxaban avviene tramite gli isoenzimi CYP 3A4, CYP 2J2 e enzimi indipendenti dal sistema citocromo P. I principali siti di biotrasformazione sono il gruppo morfolinico, soggetto a degradazione ossidativa, e i gruppi ammidici, soggetti a idrolisi.

Dati in vitro indicano che il rivaroxaban è un substrato per le proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (proteina di resistenza al cancro al seno).

Il rivaroxaban invariato svolge il ruolo più importante nel plasma umano; non sono stati identificati metaboliti circolanti importanti o attivi nel plasma. Il rivaroxaban, con un clearance sistemico di circa 10 l/ora, può essere classificato come un farmaco con basso clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, l'emivita è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l'eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento. L'emivita terminale del rivaroxaban nel plasma sanguigno è compresa tra 5 e 9 ore nei pazienti giovani e tra 11 e 13 ore nei pazienti anziani.

Categorie particolari

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica tra uomini e donne.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono più elevate rispetto ai pazienti giovani; il valore medio dell'AUC è circa 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti giovani, principalmente a causa del ridotto (apparente) clearance renale totale. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Peso corporeo del paziente

Un peso corporeo troppo basso o troppo elevato (inferiore a 50 kg o superiore a 120 kg) influenza solo in modo trascurabile la concentrazione plasmatica di rivaroxaban (differenza inferiore al 25 %). Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Caratteristiche etniche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) del rivaroxaban nei pazienti di origine europea, afroamericana, latinoamericana, giapponese o cinese.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), sono state osservate solo lievi differenze nella farmacocinetica del rivaroxaban (incremento medio dell'AUC di 1,2 volte), simili ai parametri osservati nel gruppo di controllo di volontari sani.

Nei pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), l'AUC media del rivaroxaban era significativamente aumentata (2,3 volte) rispetto ai volontari sani. L'AUC della frazione non legata era aumentata di 2,6 volte. In questi pazienti si è osservata anche una ridotta escrezione urinaria di rivaroxaban, tipica dei pazienti con insufficienza renale moderata. Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, l'inibizione dell'attività del fattore Xa era più marcata (differenza 2,6 volte) rispetto ai volontari sani. Anche il TTP era superiore (2,1 volte) rispetto ai volontari sani. I pazienti con compromissione epatica moderata erano più sensibili al rivaroxaban, con una curva PK/PD concentrazione-TTP più ripida.

Il rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia, inclusi i pazienti con cirrosi epatica di classe B e C (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale

È stato osservato un aumento dell'esposizione al rivaroxaban correlato al deterioramento della funzione renale, misurato tramite clearance della creatinina.

In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) erano rispettivamente 1,4, 1,5 e 1,6 volte superiori rispetto ai volontari sani. Di conseguenza, si è osservato un aumento degli effetti farmacodinamici.

In soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l'inibizione totale dell'attività del fattore Xa era rispettivamente 1,5, 1,9 e 2 volte maggiore rispetto ai volontari sani; il TTP aumentava in modo simile di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, l'eliminazione del rivaroxaban durante la dialisi è improbabile. Non si raccomanda l'uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Il rivaroxaban deve essere usato con cautela in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dati farmacocinetici osservati nei pazienti

In pazienti con MC, che assumevano rivaroxaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione di eventi aterotrombotici, la concentrazione geometrica media (intervallo predittivo al 90 %) 2–4 ore e circa 12 ore dopo l'assunzione del farmaco (tempo che approssimativamente riflette il raggiungimento delle concentrazioni massime e minime tra le dosi) era rispettivamente di 47 (13–123) e 9,2 (4,4–18) µg/l.

Relazioni farmacocinetica/farmacodinamica

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint farmacodinamici (inibizione del fattore Xa, TTP, APTT, Heptest) è stata valutata dopo somministrazione di un ampio intervallo di dosi (da 5 a 30 mg due volte al giorno). La relazione tra concentrazione di rivaroxaban e attività del fattore Xa è meglio descritta da un modello Emax. Per quanto riguarda il TTP, un modello lineare a tratti spezzati fornisce generalmente i dati più affidabili. A seconda dei diversi reagenti utilizzati per la misurazione del TTP, il coefficiente angolare può variare notevolmente. Con il reagente Neoplastin per la misurazione del TTP, il valore basale del TTP era di circa 13 secondi e il coefficiente angolare era di 3–4 secondi/(100 µg/l). I risultati delle analisi PK/PD negli studi di Fase II e Fase III corrispondono ai dati ottenuti nei volontari sani.

Uso pediatrico

L'efficacia e la sicurezza del medicinale per le indicazioni MC e MC/MAP nei bambini non sono state studiate.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici esistenti, ottenuti da studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, indicano l'assenza di rischi specifici per l'uomo.

Le reazioni osservate negli studi di tossicità da dosi ripetute erano principalmente dovute all'eccessiva attività farmacologica del rivaroxaban.

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità di maschi o femmine negli animali. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva legata al meccanismo farmacologico d'azione del rivaroxaban (in particolare lesioni emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, si è osservata tossicità embrio-fetale (perdite post-impianto, ritardo/progressione dell'ossificazione, macchie pigmentate diffuse) e un aumento della frequenza di malformazioni generali e alterazioni placentari. Negli studi pre- e post-natali nei ratti, si è osservata una ridotta vitalità della prole a dosi tossiche per le femmine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Xarelto® deve essere somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) oppure in associazione con AAS e clopidogrel o ticlopidina per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti dopo un sindrome coronarica acuta (SCA) con livelli elevati di biomarcatori cardiaci (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso», «Farmacodinamica»).

Il medicinale Xarelto® deve essere somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con cardiopatia ischemica (CAD) o malattia arteriosa periferica sintomatica (PAD) ad alto rischio di eventi ischemici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al rivaroxaban o agli eccipienti del medicinale.
• Emorragia clinicamente significativa attiva.
• Lesioni o condizioni associate a un elevato rischio di emorragia. Queste possono includere ulcere gastrointestinali attuali o recentemente diagnosticate, neoplasie maligne con alto rischio di emorragia, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico recente al cervello, midollo spinale o occhi, emorragia intracranica recente, varici esofagee concluse o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o significative anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Somministrazione concomitante con qualsiasi altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina), derivati dell’eparina (fondaparinux), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban), tranne in specifiche situazioni di passaggio alla terapia anticoagulante (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione») o nei casi in cui l’eparina non frazionata è somministrata alle dosi necessarie per mantenere la funzionalità di un catetere venoso o arterioso centrale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Terapia concomitante SCA con l’uso di agenti antiaggreganti in pazienti con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).
• Terapia concomitante CAD/PAD con l’uso di AAS in pazienti con anamnesi di ictus emorragico o lacunare o con qualsiasi ictus verificatosi negli ultimi 30 giorni (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).
• Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia, compresa la cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
• Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Misure speciali di sicurezza.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e sospese in 50 ml di acqua e somministrate tramite sonda nasogastrica o sonda per alimentazione enterale dopo aver verificato correttamente la posizione della sonda nello stomaco (dopodiché la sonda deve essere risciacquata con acqua). Poiché l’assorbimento del rivaroxaban dipende dal sito di rilascio della sostanza attiva, si deve evitare la somministrazione del rivaroxaban in posizione distale nello stomaco, poiché ciò potrebbe ridurre l’assorbimento e quindi l’effetto della sostanza attiva. Dopo la somministrazione delle compresse da 2,5 mg non è necessario iniziare immediatamente l’alimentazione enterale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento medio dell’AUC di rivaroxaban di 2,6 e 2,5 volte e un aumento medio della Cmax di 1,7 e 1,6 volte, accompagnato da un significativo potenziamento degli effetti farmacodinamici del farmaco, con possibile aumento del rischio di emorragia. Per questo motivo, l’uso del medicinale Xarelto® non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori della proteasi dell’HIV. Questi farmaci sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Si prevede che sostanze che inibiscono fortemente solo uno dei due percorsi di eliminazione del rivaroxaban, CYP3A4 o P-gp, aumentino la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura minore. Ad esempio, claritromicina (500 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore di intensità media della P-gp, ha causato un aumento di 1,5 volte dei valori medi dell’AUC e di 1,4 volte della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con claritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere potenzialmente rilevante nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente l’isoenzima CYP3A4 e la P-gp, ha causato un aumento di 1,3 volte dei valori medi dell’AUC e della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con eritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere potenzialmente rilevante nei pazienti ad alto rischio.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, a differenza dei pazienti con funzione renale normale, la somministrazione di eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte del valore medio dell’AUC e di 1,6 volte della Cmax di rivaroxaban. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, durante il trattamento con eritromicina, si è osservato un raddoppio del valore medio dell’AUC di rivaroxaban e un aumento della Cmax di 1,6 volte rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo rispetto agli effetti dell’insufficienza renale (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Fluconazolo (400 mg una volta al giorno) è considerato un inibitore del CYP3A4 di intensità media e la sua somministrazione ha causato un aumento di 1,4 volte dei valori medi dell’AUC e di 1,3 volte della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con fluconazolo probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere potenzialmente rilevante nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

A causa dei dati clinici limitati disponibili sul dronedarone, si deve evitare la somministrazione concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulanti

Dopo la somministrazione concomitante di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e rivaroxaban (dose singola di 10 mg) si è osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa, senza ulteriori variazioni nei test di coagulazione (PT [tempo di protrombina], aPTT [tempo di tromboplastina parziale attivata]). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica del rivaroxaban.

Data l’aumentata probabilità di emorragia, si deve usare cautela nei pazienti che ricevono concomitantemente altri anticoagulanti (vedere la sezione «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) / inibitori dell’aggregazione piastrinica

Dopo la somministrazione concomitante di 15 mg di rivaroxaban e 500 mg di naprossene non si è osservato un allungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli individui è possibile una risposta farmacodinamica più marcata.

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con acido acetilsalicilico (500 mg) non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa.

Non si è osservata interazione farmacocinetica tra rivaroxaban 15 mg e clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dosi di mantenimento di 75 mg), ma in un sottogruppo di pazienti si è osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica né ai livelli di P-selectina o recettori GPIIb/IIIa.

Si deve usare cautela nei pazienti che ricevono concomitantemente FANS (incluso l’acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) / inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)

Come con altri anticoagulanti, esiste una probabile aumentata possibilità di emorragia nei pazienti che assumono concomitantemente SSRI o SNRI a causa dell’effetto di questi ultimi sulle piastrine. Durante studi clinici, la somministrazione concomitante con rivaroxaban ha mostrato un tasso numericamente più elevato di emorragie maggiori e minori clinicamente significative in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Durante il passaggio da warfarin (INR 2,0–3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR 2,0–3,0), il tempo di protrombina/INR (test Neoplastin) è aumentato più che additivamente (i valori individuali dell’INR hanno raggiunto fino a 12), mentre l’effetto sull’aPTT, sull’inibizione dell’attività del fattore Xa e sul potenziale trombinico endogeno (ETP) è stato additivo.

Se necessario valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, si possono determinare l’inibizione dell’attività del fattore Xa, il test PiCT e il test HepTest, poiché il warfarin non influenza i risultati di questi test. A partire dal quarto giorno dopo l’interruzione del warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) riflettono esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.

Se necessario determinare gli effetti farmacodinamici del warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il test INR al minimo della concentrazione plasmatica di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione della dose precedente di rivaroxaban), poiché in questo momento rivaroxaban influenza meno i risultati del test INR.

Non si è osservata interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ha causato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban e una parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con altri potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4, salvo nei casi in cui sia garantita un’attenta sorveglianza del paziente per rilevare sintomi di trombosi.

Altri farmaci per la terapia concomitante

Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di rivaroxaban con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce nessuna delle principali isoforme del CYP, ad esempio il CYP3A4.

Non si sono osservate interazioni clinicamente significative con gli alimenti (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui parametri di laboratorio

L’effetto sui test di coagulazione (PT, aPTT, Hep Test) è previsto in base al meccanismo d’azione del rivaroxaban (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con SCA, l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Xarelto® 2,5 mg 2 volte al giorno in combinazione con l'agente antiaggregante piastrinico ASA o ASA con clopidogrel/ticlopidina sono state studiate.

Nei pazienti con alto rischio di eventi ischemici da CAD/PAD, l'efficacia e la sicurezza del medicinale Xarelto® 2,5 mg 2 volte al giorno sono state valutate in combinazione con ASA.

Nei pazienti dopo un recente intervento di rivascolarizzazione degli arti inferiori per PAD sintomatico, l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Xarelto®, compresse rivestite con film, 2,5 mg 2 volte al giorno sono state studiate in combinazione con antiaggreganti piastrinici ASA o ASA + clopidogrel per un periodo breve. Se necessario, la doppia terapia antiaggregante con clopidogrel deve essere di breve durata. Si deve evitare una terapia antiaggregante doppia prolungata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il trattamento in combinazione con altri agenti antiaggreganti, come prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.

Durante il periodo di trattamento si raccomanda un monitoraggio clinico conforme alla pratica di utilizzo degli anticoagulanti.

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono il medicinale Xarelto® devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di emorragia. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in presenza di malattie associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso del medicinale Xarelto® deve essere interrotto (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gengivali, emorragie gastrointestinali, emorragie del tratto urinario-genitale, inclusa emorragia vaginale anomala o aumento dell'emorragia mestruale) e anemia si sono verificate più frequentemente con un trattamento prolungato con rivarossaban in associazione con terapia antiaggregante monocomponente o bicomponente. Pertanto, oltre al monitoraggio clinico appropriato, in casi appropriati è opportuno effettuare un controllo di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito al fine di rilevare emorragie occulte e determinare la rilevanza clinica delle emorragie evidenti.

In determinate categorie di pazienti, come indicato di seguito, il rischio di emorragia è aumentato. Alla luce di ciò, l'opportunità di utilizzare il medicinale Xarelto® in combinazione con una terapia antiaggregante bicomponente nei pazienti con rischio aumentato di emorragia deve essere attentamente valutata in base al beneficio nella prevenzione degli eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento per rilevare sintomi di complicanze emorragiche e anemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di qualsiasi calo del livello di emoglobina o della pressione arteriosa di eziologia sconosciuta, è necessario identificare la fonte di emorragia.

Nonostante il trattamento con rivarossaban non richieda un monitoraggio della sua esposizione, la determinazione del livello di rivarossaban mediante test quantitativi calibrati del fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali in cui informazioni sull'esposizione a rivarossaban possono influenzare le decisioni cliniche, in particolare in caso di sovradosaggio e interventi chirurgici d'urgenza (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rivarossaban può aumentare significativamente (in media di 1,6 volte), aumentando il rischio di emorragia. Il medicinale Xarelto® deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min. Non è raccomandato somministrare il medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Proprietà farmacologiche»).

Il medicinale Xarelto® deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) che assumono contemporaneamente farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di rivarossaban (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali

La somministrazione del medicinale Xarelto® a pazienti che ricevono trattamento sistemico con antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir) non è raccomandata. Questi medicinali sono potenti inibitori degli isoenzimi CYP3A4 e P-gp. Di conseguenza, questi medicinali possono aumentare la concentrazione plasmatica di rivarossaban a livelli clinicamente rilevanti (in media di 2,6 volte), aumentando il rischio di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prescrivere rivarossaban con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che influenzano l'omeostasi ematica, come FANS, ASA e inibitori dell'aggregazione piastrinica o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI). Nei pazienti con rischio di ulcera peptica del tratto gastrointestinale, si deve considerare l'opportunità di un trattamento profilattico appropriato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti che assumono Xarelto® e agenti antiaggreganti devono continuare un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di emorragia.

Altri fattori di rischio di emorragia

Il medicinale Xarelto®, come altri farmaci antitrombotici, non è raccomandato per il trattamento di pazienti con rischio aumentato di emorragia, inclusi:

• patologie emorragiche congenite o acquisite della coagulazione;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• altre malattie gastrointestinali senza ulcere in fase attiva che potenzialmente possono causare complicanze emorragiche (ad esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);
• retinopatia vascolare;
• bronchiectasie o emorragia polmonare in anamnesi.

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con SCA e CAD/PAD che presentano:

• età ≥ 75 anni e contemporaneamente in trattamento con ASA o ASA con clopidogrel o ticlopidina. È necessario valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio del trattamento in ciascun paziente;
• basso peso corporeo (< 60 kg) e contemporaneamente in trattamento con ASA o ASA con clopidogrel o ticlopidina;
• CAD con insufficienza cardiaca sintomatica grave. I dati degli studi indicano che tali pazienti potrebbero trarre minor beneficio dal trattamento con rivarossaban (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con malattia oncologica

I pazienti con neoplasie maligne possono contemporaneamente presentare un rischio aumentato di emorragia e trombosi. Il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di emorragia nei pazienti con neoplasia attiva, in base alla localizzazione del tumore, al trattamento antitumorale e allo stadio della malattia. Neoplasie localizzate nel tratto gastrointestinale o urinario-genitale sono state associate a un rischio aumentato di emorragia durante il trattamento con rivarossaban.

L'uso di rivarossaban è controindicato nei pazienti con neoplasie maligne ad alto rischio di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Rivarossaban non deve essere usato per la profilassi antitrombotica nei pazienti che hanno recentemente subito una sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza ed efficacia del medicinale Xarelto® non sono state studiate nei pazienti con valvole cardiache artificiali; pertanto, non esistono dati che confermino che il medicinale garantisca un'adeguata anticoagulazione in questo gruppo di pazienti. Non è raccomandato l'uso di Xarelto® per il trattamento di tali pazienti.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Non è raccomandato l'uso di anticoagulanti orali diretti, inclusa rivarossaban, nei pazienti con trombosi in anamnesi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi diagnosticata. In particolare, nei pazienti con confermata positività ai tre anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina-I), la terapia con anticoagulanti orali diretti può aumentare il rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con ictus e/o TIA in anamnesi

Pazienti con sindrome coronarica acuta

Il medicinale Xarelto® 2,5 mg è controindicato nei pazienti con SCA e ictus o TIA in anamnesi (vedi sezione «Controindicazioni»). Sono stati segnalati singoli casi di uso del medicinale in pazienti con SCA e ictus o TIA in anamnesi, ma i dati limitati disponibili sull'efficacia indicano l'assenza di vantaggi di tale trattamento in questo sottogruppo di pazienti.

Pazienti con cardiopatia ischemica / malattia delle arterie periferiche

I pazienti con cardiopatia ischemica / malattia delle arterie periferiche con ictus emorragico o lacunare in anamnesi o con ictus ischemico non lacunare verificatosi nell'ultimo mese non sono stati studiati (vedi sezione «Controindicazioni»).

I pazienti dopo un recente intervento di rivascolarizzazione degli arti inferiori per PAD sintomatico con precedente ictus o TIA non sono stati studiati. Se il paziente riceve una terapia antiaggregante doppia, si deve evitare l'uso del medicinale Xarelto®, compresse rivestite con film, 2,5 mg.

Anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura

Con l'anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o l'esecuzione di puntura spinale/epidurale esiste il rischio di sviluppare ematoma epidurale o spinale, che può portare a paralisi permanente o irreversibile nei pazienti che assumono agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche.

Il rischio di tali complicanze aumenta con l'uso di cateteri epidurali continui o con l'uso concomitante di medicinali che influenzano l'omeostasi ematica. Punture traumatiche o ripetute epidurali o spinali possono anche aumentare il rischio di tali complicanze. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche (come intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o della vescica). In caso di deficit neurologico, sono necessarie diagnosi e trattamento urgenti. Il medico deve valutare il beneficio potenziale e il rischio prima di eseguire tale procedura in pazienti che assumono anticoagulanti o che si preparano all'uso di anticoagulanti per la prevenzione della trombosi.

Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale Xarelto® 2,5 mg e agenti antiaggreganti in tali situazioni. L'uso dell'inibitore dell'aggregazione piastrinica deve essere interrotto secondo le istruzioni per l'uso del medicinale specifico.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all'uso concomitante di rivarossaban e anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura, è necessario considerare il profilo farmacocinetico di rivarossaban. L'inserimento o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare devono essere eseguiti quando ci si aspetta un debole effetto anticoagulante di rivarossaban (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Tuttavia, il tempo esatto in cui si verifica una riduzione sufficiente dell'effetto anticoagulante in un singolo paziente non è noto.

Raccomandazioni sulla posologia del medicinale prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Se necessario, in caso di procedure invasive o interventi chirurgici, l'assunzione del medicinale Xarelto® 2,5 mg deve essere interrotta almeno 12 ore prima dell'inizio della procedura, se possibile e sulla base della decisione clinica del medico. Se l'intervento chirurgico può essere rimandato e l'effetto antiaggregante non corrisponde al livello necessario, l'assunzione degli inibitori dell'aggregazione piastrinica deve essere interrotta secondo le istruzioni per l'uso del medicinale. Se la procedura non può essere rimandata, si deve valutare l'aumento del rischio di emorragia in base all'urgenza dell'intervento.

L'uso del medicinale Xarelto® deve essere ripreso il più presto possibile dopo una procedura invasiva o un intervento chirurgico, non appena si raggiunge un emostasi adeguato e se la situazione clinica complessiva lo consente, come stabilito dal medico (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Il rischio di emorragia può aumentare con l'età (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Reazioni dermatologiche

Reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e il sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), in relazione all'uso di rivarossaban sono state segnalate nel periodo post-marketing (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di tali reazioni nei pazienti è probabilmente più alto all'inizio del trattamento: la comparsa delle reazioni si è verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane di trattamento. In caso di comparsa di eruzioni cutanee gravi (ad esempio generalizzazione, intensificazione e/o formazione di vesciche) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità in combinazione con coinvolgimento delle mucose, l'uso di rivarossaban deve essere interrotto.

Informazioni sugli eccipienti

Il medicinale Xarelto® contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Donne in età fertile / contraccezione

Le donne in età fertile devono assumere il medicinale Xarelto® solo con una contraccezione efficace.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Xarelto® nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio di emorragia e dei dati sull'attraversamento della placenta da parte di rivarossaban, l'uso del medicinale Xarelto® durante la gravidanza è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con rivarossaban.

Allattamento al seno

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Xarelto® nelle donne che allattano al seno non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che rivarossaban viene escreto nel latte materno. Di conseguenza, il medicinale Xarelto® è controindicato durante l'allattamento al seno (vedi sezione «Controindicazioni»). È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno o all'interruzione/sospensione della terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di rivarossaban sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sulla fertilità in maschi e femmine di animali non sono state osservate alterazioni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Donne in età fertile / contraccezione

Le donne in età fertile devono assumere il medicinale Xarelto® solo con una contraccezione efficace.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Xarelto® ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare automezzi o usare macchinari. Sono stati segnalati effetti indesiderati come sincope (non comune) o capogiri (comune) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti che manifestano tali effetti indesiderati non si deve permettere di guidare automezzi o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno.

• Sindrome coronarica acuta

I pazienti che assumono il medicinale Xarelto® 2,5 mg due volte al giorno devono assumere anche ASA in dose giornaliera di 75–100 mg oppure ASA in dose giornaliera di 75–100 mg insieme a clopidogrel in dose giornaliera di 75 mg o con la dose standard giornaliera di ticlopidina.

È necessario effettuare regolarmente una valutazione del trattamento per ogni singolo paziente, considerando il rapporto tra i rischi di sviluppare eventi ischemici ed emorragici. Data l'esperienza limitata con l'uso del medicinale fino a 24 mesi, la decisione sulla durata del trattamento oltre i 12 mesi deve essere presa caso per caso (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il trattamento con Xarelto® deve essere iniziato immediatamente dopo la stabilizzazione dello stato legato alla SCA (incluso il trattamento di rivascolarizzazione). Il trattamento con Xarelto® deve essere iniziato non prima di 24 ore dopo il ricovero, mentre la terapia con anticoagulanti parenterali viene generalmente interrotta.

• Malattia coronarica / malattia arteriosa periferica

I pazienti che assumono il medicinale Xarelto® 2,5 mg due volte al giorno devono assumere anche ASA in dose giornaliera di 75–100 mg.

Nei pazienti dopo un intervento di rivascolarizzazione degli arti inferiori di successo (chirurgico o endovascolare, inclusi interventi ibridi) per malattia arteriosa periferica sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato prima del raggiungimento dell’emostasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

La durata del trattamento deve essere determinata per ogni singolo paziente sulla base di una valutazione regolare dello stato clinico, considerando il rapporto tra i rischi di eventi ischemici ed emorragici.

• SCA, MCA / MAP

Uso concomitante con terapia antiaggregante

Nei pazienti con un evento trombotico acuto o dopo una procedura vascolare, qualora sia necessaria una terapia antiaggregante doppia, la prosecuzione del trattamento con Xarelto® 2,5 mg due volte al giorno deve essere valutata in base alla natura dell’evento o della procedura e al regime di terapia antiaggregante.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Xarelto® 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con una terapia antiaggregante doppia sono state studiate nei pazienti:

• con recente SCA — in combinazione con ASA e clopidogrel/ticlopidina (vedi sezione «Indicazioni»);
• dopo un recente intervento di rivascolarizzazione degli arti inferiori per malattia arteriosa periferica sintomatica — in combinazione con ASA e, se appropriato, un breve trattamento con clopidogrel (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Omissione della dose

Se si dimentica di assumere una dose, il paziente deve assumere la dose successiva di Xarelto® secondo il normale programma. Non deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Passaggio da antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto®

Quando si passa dai AVK a Xarelto®, dopo l’assunzione di Xarelto® i valori dell’INR possono risultare falsamente elevati. L’INR non è un metodo validato per valutare l’attività anticoagulante di Xarelto®, pertanto non deve essere utilizzato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da Xarelto® ad antagonisti della vitamina K (AVK)

Esiste il rischio di un livello insufficiente di anticoagulazione quando si passa da Xarelto® agli AVK. Come in ogni passaggio a un anticoagulante alternativo, in questo caso è necessario garantire un’anticoagulazione continua e adeguata. Si deve considerare che durante il trattamento con Xarelto® è possibile un aumento dei valori dell’INR.

Quando si passa da Xarelto® a un AVK, si deve assumere contemporaneamente Xarelto® fino a quando l’INR non raggiunge un valore ≥ 2,0. Durante i primi due giorni del periodo di transizione, si può assumere la dose standard di AVK. Successivamente, la dose di AVK deve essere aggiustata in base al valore dell’INR. Mentre il paziente assume contemporaneamente Xarelto® e AVK, l’INR deve essere misurato non prima di 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® e prima dell’assunzione della successiva dose di Xarelto®. Dopo l’interruzione di Xarelto®, l’INR può essere misurato in modo affidabile almeno 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

Passaggio da anticoagulanti parenterali a Xarelto®

I pazienti che ricevono anticoagulanti parenterali devono interrompere il trattamento con l’anticoagulante e iniziare Xarelto® entro 0–2 ore prima della successiva somministrazione programmata dell’anticoagulante parenterale (ad esempio eparina a basso peso molecolare) oppure immediatamente dopo l’interruzione del trattamento con un anticoagulante parenterale a lunga durata (ad esempio eparina non frazionata per infusione endovenosa).

Passaggio da Xarelto® ad anticoagulanti parenterali

La prima dose di anticoagulante parenterale deve essere somministrata quando sarebbe stata prevista la successiva dose di Xarelto®.

Uso in categorie particolari di pazienti

Pazienti con compromissione renale

I dati clinici limitati disponibili nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min) indicano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di rivaroxaban in questi pazienti. Per tale motivo, Xarelto® deve essere usato con cautela in questi pazienti.

L’uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso» e «Farmacocinetica»).

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Il medicinale Xarelto® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, inclusi i pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedi sezioni «Controindicazioni», «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso» e «Farmacocinetica»).

Il rischio di emorragia aumenta con l’età (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso»).

Peso corporeo

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso» e «Farmacocinetica»).

Sesso

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Xarelto® può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Polverizzazione della compressa

Per i pazienti ai quali risulta difficile deglutire le compresse intere, la compressa di Xarelto® può essere polverizzata e mescolata con acqua o purea di mela immediatamente prima della somministrazione orale.

Le compresse polverizzate possono essere somministrate attraverso una sonda gastrica (vedi sezione «Farmacocinetica» e «Misure di sicurezza particolari»).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di Xarelto®, compresse rivestite con film da 2,5 mg, non sono state studiate nei bambini. Non sono disponibili dati in merito. Pertanto, non è raccomandato l’uso di Xarelto®, compresse rivestite con film da 2,5 mg, nei bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per possibili complicazioni come emorragie o altre reazioni avverse (vedi «Trattamento dell’emorragia» di seguito). A causa dell’assorbimento limitato del farmaco a dosi molto superiori a quelle terapeutiche (50 mg o più), ci si aspetta un effetto di saturazione senza ulteriore aumento della concentrazione media plasmatica.

È disponibile un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa), che antagonizza gli effetti farmacologici di rivaroxaban (vedi il foglio illustrativo di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio, si può somministrare carbone attivo per ridurre l’assorbimento di rivaroxaban.

Trattamento dell’emorragia

In caso di emorragia in un paziente in trattamento con rivaroxaban, si deve sospendere l’assunzione della dose successiva di rivaroxaban o interrompere il trattamento, a seconda della situazione. L’emivita di eliminazione di rivaroxaban è di circa 5–13 ore (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento deve essere personalizzato in base all’intensità e alla localizzazione dell’emorragia. Se necessario, si può effettuare un trattamento sintomatico appropriato, ad esempio compressione meccanica in caso di emorragia nasale intensa, emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, ripristino dell’equilibrio idro-elettrolitico e supporto emodinamico, trasfusione di emoderivati (concentrato eritrocitario o plasma fresco congelato a seconda dell’anemia o della coagulopatia associata) o piastrine.

Se l’emorragia persiste nonostante le misure sopra indicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa), un inibitore del fattore Xa che antagonizza gli effetti farmacologici di rivaroxaban, oppure farmaci procoagulanti specifici, come il concentrato del complesso protrombinico (PCC), il concentrato attivato del complesso protrombinico (aPCC) o il fattore VIIa ricombinante (rf VIIa).

Tuttavia, l’esperienza clinica con questi medicinali in caso di sovradosaggio di rivaroxaban è limitata. Le raccomandazioni si basano anche su dati preclinici limitati. La decisione riguardo alla dose del fattore VIIa ricombinante e il suo aggiustamento deve essere presa in base al grado di controllo dell’emorragia. In caso di emorragie massicce, si deve considerare la necessità di una consulenza ematologica, a seconda della situazione (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sulfato di protamina e vitamina K non dovrebbero influenzare l’attività anticoagulante di rivaroxaban. L’esperienza con l’acido tranexamico è limitata e non esiste esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina nei pazienti in trattamento con rivaroxaban. Non esistono dati scientifici a sostegno dell’utilità o esperienza clinica con l’uso del desmopressina sistemico come emostatico per il trattamento del sovradosaggio di rivaroxaban. Data l’elevata legatura alle proteine plasmatiche, si prevede che rivaroxaban non venga eliminato dall’organismo mediante dialisi.

Reazioni indesiderate.

Profilo di sicurezza generale

La sicurezza del rivarossaban è stata studiata in 13 studi chiave di Fase III (vedi tabella 7).

In totale, 69608 pazienti adulti in diciannove studi di Fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di Fase II e due studi di Fase III sono stati esposti al rivarossaban.

Tabella 7. Numero di pazienti, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento nei pazienti adulti e pediatrici durante gli studi di Fase III

*Pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di rivaroxaban.

**Dallo studio VOYAGER PAD.

Più frequentemente, nei pazienti che assumevano rivaroxaban, si sono verificati effetti indesiderati emorragici (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche» e il sottoparagrafo seguente «Descrizione di reazioni avverse specifiche») (vedere tabella 8). Le segnalazioni più comuni riguardavano emorragie nasali (4,5%) ed emorragie del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 8. Frequenza di sviluppo di emorragie* e anemia nei pazienti che hanno ricevuto rivaroxaban negli studi di fase III completati, con partecipazione di pazienti adulti e pediatrici

* Per tutti gli studi con rivaroxaban, tutti gli eventi emorragici sono stati raccolti, riportati e valutati.

** Nello studio COMPASS, la frequenza di anemia era bassa quando veniva utilizzato un approccio selettivo per la raccolta degli eventi avversi.

*** È stato adottato un approccio selettivo per la raccolta degli eventi avversi.

Dallo studio VOYAGER PAD.

Nella tabella 9 seguente sono riportate le reazioni avverse osservate con il medicinale Xarelto® in pazienti adulti e pediatrici. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 - <1/10); non comune (≥ 1/1000 - <1/100); raro (≥ 1/10000 - <1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 9. Tutte le reazioni avverse osservate in pazienti adulti negli studi di fase III o nel periodo post-marketing* e in pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III