INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KSARELTO® (XARELTO®)

Composición:

Principio activo: rivaroxabán;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de rivaroxabán;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, óxido de hierro amarillo (E 172), polietilenglicol, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo claro, con un triángulo y el número 2,5 en un lado y el logotipo en forma de cruz de «Bayer» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Rivaroxabán. Código ATC B01A F01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El rivaroxabán es un inhibidor directo altamente selectivo del factor Xa con una elevada biodisponibilidad tras la administración oral. Al bloquear la actividad del factor Xa, interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, lo que conduce a la supresión de la formación de trombina y de la generación de trombos. El rivaroxabán no inhibe directamente la actividad de la trombina (factor IIa activado) ni afecta a las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos

En humanos se observa una supresión dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. El rivaroxabán ejerce un efecto dependiente de la dosis sobre el tiempo de protrombina, que se correlaciona significativamente con la concentración plasmática (r = 0,98) cuando se utiliza el reactivo Neoplastin. Los resultados pueden variar si se emplean otros reactivos. Los valores del tiempo de protrombina (TP) deben evaluarse en segundos, ya que la razón normalizada internacional (INR) está calibrada y validada únicamente para las cumarinas y no puede utilizarse para otros anticoagulantes.

En un estudio clínico-farmacológico sobre la reversión de la farmacodinámica del rivaroxabán en voluntarios adultos sanos (n = 22), se evaluó el efecto de dosis únicas (50 UI/kg) de concentrados del complejo de protrombina (PCC) de dos tipos diferentes: PCC de 3 factores (factores II, IX y X) y PCC de 4 factores (factores II, VII, IX y X). Tras la administración de PCC de 3 factores, se observó una reducción media del TP (Neoplastin) de aproximadamente 1,0 segundo a los 30 minutos, mientras que con el PCC de 4 factores la reducción fue de aproximadamente 3,5 segundos. No obstante, el PCC de 3 factores mostró un efecto global más potente y rápido sobre la supresión de los cambios en la generación endógena de trombina que el PCC de 4 factores (véase la sección «Sobredosis»).

Asimismo, el rivaroxabán aumenta de forma dependiente de la dosis el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el resultado del HepTest; sin embargo, estos parámetros no se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán. Durante el tratamiento con rivaroxabán dentro de la práctica clínica habitual, no es necesario realizar un seguimiento de los parámetros de coagulación. No obstante, si existe una necesidad clínica, el nivel de rivaroxabán puede medirse mediante ensayos cuantitativos calibrados de anti-factor Xa (véase la sección «Farmacocinética»).

Eficacia y seguridad clínicas

Síndrome coronario agudo (SCA)

Se realizaron estudios clínicos con rivaroxabán para determinar su eficacia en la prevención de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en pacientes que recientemente han sufrido un SCA (infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI], infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o angina inestable [AI]). En el estudio fundamental doble ciego ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15.526 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir tratamiento en uno de los tres grupos: rivaroxabán 2,5 mg por vía oral dos veces al día, rivaroxabán 5 mg por vía oral dos veces al día o placebo dos veces al día, administrados junto con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS y un tienopiridínico (clopidogrel o ticlopidina). Los pacientes con SCA menores de 55 años tenían diabetes mellitus o antecedentes de infarto de miocardio. La duración media del tratamiento fue de 13 meses, y la duración total del tratamiento fue de casi 3 años. El 93,2 % de los pacientes recibieron AAS como terapia concomitante más un tienopiridínico y el 6,8 % solo AAS. Entre los pacientes que recibieron doble terapia antiagregante, el 98,8 % recibieron clopidogrel, el 0,9 % ticlopidina y el 0,3 % prasugrel. La primera dosis de rivaroxabán se administró dentro del período comprendido entre 24 horas y 7 días (en promedio 4,7 días) después de la hospitalización, tan pronto como fuera posible tras la estabilización del SCA, incluyendo cualquier procedimiento de revascularización y cuando pudiera suspenderse la terapia anticoagulante parenteral.

Ambos regímenes de dosificación de rivaroxabán (2,5 mg dos veces al día y 5 mg dos veces al día sobre el fondo de la terapia antiagregante estándar) fueron eficaces para reducir adicionalmente la frecuencia de complicaciones cardiovasculares. Dado que el régimen de 2,5 mg dos veces al día redujo la mortalidad y se obtuvieron datos que indican un menor riesgo de hemorragia con la dosis más baja de rivaroxabán, debe administrarse rivaroxabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS o con AAS y clopidogrel/ticlopidina para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos tras un SCA con niveles elevados de biomarcadores cardíacos.

En comparación con el placebo, el rivaroxabán redujo significativamente la frecuencia de eventos cardiovasculares fatales, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (punto final combinado primario). La ventaja se debió a una reducción en el número de muertes por causas cardiovasculares e infartos de miocardio y se manifestó relativamente pronto, manteniéndose un efecto terapéutico estable durante todo el período de tratamiento (véase la tabla 1). La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con derivación aortocoronaria, definida según los criterios de TIMI (el principal indicador de seguridad), fue mayor en los pacientes que recibieron rivaroxabán que en aquellos que recibieron placebo (véase la tabla 1). Sin embargo, la diferencia en la frecuencia de hemorragias fatales, hipotensión arterial que requirió tratamiento con fármacos inotrópicos intravenosos y cirugía para controlar la hemorragia entre los grupos de rivaroxabán y placebo no fue estadísticamente significativa.

Tabla 1. Resultados de eficacia según el estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Análisis modificado de la población de todos los pacientes aleatorizados.

b Comparado con placebo; valor de p para la prueba log-rank.

* Ventaja estadística.

** Significación nominal.

Tabla 2. Indicadores de seguridad según los datos del estudio de Fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Población de pacientes en la que se evalúa la seguridad y que recibe tratamiento.

b En comparación con placebo; valor de p para la prueba de log-rank.

* Indicador estadísticamente significativo.

Enfermedad coronaria (EC) / Enfermedad arterial periférica (EAP)

En el estudio de Fase III COMPASS (27.395 pacientes) se demostró la eficacia y seguridad de rivaroxabán para la prevención de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus en pacientes con EC o enfermedad arterial periférica sintomática (EAP) con alto riesgo de eventos isquémicos. Los pacientes fueron observados durante un período medio de 23 meses y un máximo de 3,9 años.

Todos los pacientes (78,0 % hombres, 22,0 % mujeres) fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir uno de los tres regímenes de tratamiento: rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día, rivaroxabán 5 mg dos veces al día o solo AAS 100 mg una vez al día, junto con sus respectivos placebos.

Los pacientes que no requerían tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones fueron aleatorizados para recibir pantoprazol o placebo.

Los pacientes con EC tenían enfermedad coronaria con afectación multivaso o infarto de miocardio previo. Para los pacientes menores de 65 años, los criterios de inclusión eran aterosclerosis con afectación de al menos dos lechos vasculares o al menos dos factores de riesgo adicionales.

Los pacientes con enfermedad arterial periférica tenían ya sea procedimientos quirúrgicos previos como derivación de arteria coronaria o angioplastia transluminal percutánea, o amputación del pie debido a enfermedad arterial, o claudicación intermitente con índice tobillo-brazo < 0,90, o estenosis significativa de arteria periférica, o revascularización carotídea previa, o estenosis asintomática de arteria carótida ≥ 50 %.

Los criterios de exclusión incluían, entre otros, la necesidad de tratamiento con doble terapia antiagregante u otros antiagregantes distintos del AAS, o anticoagulantes orales. También se excluyeron pacientes con alto riesgo de sangrado o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección < 30 %, o clase funcional III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, o ictus isquémico no lacunar ocurrido en el último mes, o antecedentes de ictus hemorrágico o lacunar.

Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día fue superior al AAS 100 mg solo en la reducción del riesgo del evento compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus (ver Tabla 3).

En los pacientes tratados con rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día en comparación con AAS 100 mg solo, se observó una frecuencia significativamente mayor de eventos del indicador primario de seguridad (hemorragia mayor según la definición modificada de ISTH) (ver Tabla 4).

La ventaja de rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día frente al AAS 100 mg solo en el indicador primario de eficacia fue RR [riesgo relativo] = 0,89 (IC 95 % 0,7–1,1) en pacientes ≥ 75 años (frecuencia de eventos 6,3 % frente a 7,0 %) y RR = 0,70 (IC 95 % 0,6–0,8) en pacientes < 75 años (3,6 % frente a 5,0 %). El aumento del riesgo de hemorragia mayor según la definición modificada de ISTH fue RR = 2,12 (IC 95 % 1,5–3,0) en pacientes ≥ 75 años (5,2 % frente a 2,5 %) y RR = 1,53 (IC 95 % 1,2–1,9) en pacientes < 75 años (2,6 % frente a 1,7 %).

La administración de pantoprazol 40 mg una vez al día adicionalmente a un fármaco antitrombótico en pacientes sin necesidad clínica de inhibidores de la bomba de protones no mostró beneficios en la prevención de lesiones del tracto gastrointestinal superior (es decir, el evento compuesto de hemorragia gastrointestinal superior, úlcera gastrointestinal superior o obstrucción o perforación gastrointestinal superior); la frecuencia de eventos en el tracto gastrointestinal superior fue de 0,39 por 100 pacientes-año en el grupo que recibió pantoprazol 40 mg una vez al día y de 0,44 por 100 pacientes-año en el grupo que recibió placebo una vez al día.

Tabla 3. Resultados de eficacia según el estudio de Fase III COMPASS

a Análisis estadístico de todos los pacientes aleatorizados, análisis primario.

b En comparación con AAS 100 mg; valor de p para el criterio logarítmico-rangos.

* Reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos del indicador primario de eficacia.

IC: intervalo de confianza.

KM %: estimación del riesgo acumulado calculada en el día 900 mediante el método de Kaplan-Meier.

Tabla 4. Indicadores de seguridad según los datos del estudio de Fase III COMPASS

a Análisis estadístico de todos los pacientes aleatorizados, análisis primario.

b En comparación con AAS 100 mg; valores de p para la prueba log-rank.

IC — intervalo de confianza.

Riesgo acumulado — estimación mediante el método de Kaplan-Meier en el mes 30.

ISTH — Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.

Pacientes tras una reciente revascularización de extremidad inferior por EAP sintomática

En un estudio clave de Fase III doble ciego, VOYAGER PAD, 6564 pacientes tras una reciente revascularización exitosa de extremidad inferior (quirúrgica o endovascular, incluyendo procedimientos híbridos) por EAP sintomática fueron aleatorizados en una relación 1:1 a dos regímenes de terapia antitrombótica: rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día, o AAS 100 mg una vez al día. Se permitió a los pacientes recibir adicionalmente clopidogrel a dosis estándar una vez al día durante 6 meses. El objetivo del estudio fue demostrar la eficacia y seguridad del uso de rivaroxabán en combinación con AAS para prevenir infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, muerte por enfermedad cardiovascular, isquemia aguda de extremidad o amputación mayor de origen vascular en pacientes tras procedimientos recientes de revascularización de extremidades inferiores por EAP sintomática. Participaron pacientes con edad ≥ 50 años con EAP aterosclerótico sintomático documentado de grado moderado a grave, confirmado clínicamente (es decir, limitación funcional), anatómicamente (es decir, visualización de signos de EAP distal a la arteria ilíaca externa) y hemodinámicamente (índice tobillo-brazo [ABI] ≤ 0,80 o índice dedo-brazo [TBI] ≤ 0,60 para pacientes sin antecedentes de revascularización de extremidad, o ABI ≤ 0,85 o TBI ≤ 0,65 para pacientes con revascularización de extremidad previa). Se excluyeron pacientes que requirieran doble terapia antiagregante plaquetaria por más de 6 meses, o cualquier otra terapia antiagregante adicional además de AAS y clopidogrel, o terapia anticoagulante oral, así como pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular o AIT, y pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada < 15 ml/min.

La duración media de seguimiento fue de 24 meses, y el periodo máximo de seguimiento fue de 4,1 años. La edad media de los pacientes incluidos fue de 67 años, y el 17 % tenían más de 75 años. El tiempo medio desde el procedimiento índice de revascularización hasta el inicio del tratamiento del estudio fue de 5 días en la población general (6 días tras cirugía y 4 días tras revascularización endovascular, incluyendo procedimientos híbridos). En general, el 53,0 % de los pacientes recibieron terapia de fondo con clopidogrel de corta duración, con una duración media de 31 días. De acuerdo con el protocolo del estudio, el tratamiento podía iniciarse lo antes posible, pero no más allá de los 10 días tras el procedimiento exitoso de revascularización y tras asegurar el hemostasia.

Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS 100 mg una vez al día fue superior en reducir la frecuencia de eventos de la variable combinada primaria (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, muerte por enfermedad cardiovascular, isquemia aguda de extremidad y amputación mayor de origen vascular) en comparación con AAS solo (ver Tabla 5). La frecuencia de eventos del principal indicador de seguridad (hemorragias mayores según definición de TIMI) fue mayor en los pacientes que recibieron rivaroxabán y AAS, sin aumento en la frecuencia de hemorragias fatales o intracraneales (ver Tabla 6).

Los indicadores secundarios de eficacia se evaluaron en un orden jerárquico preespecificado (ver Tabla 5).

Tabla 5. Indicadores de eficacia según los datos del estudio de Fase III VOYAGER PAD

a) Análisis estadístico de todos los pacientes aleatorizados, análisis primario; evaluación realizada por el Comité Independiente de Adjudicación de Eventos Clínicos.

b) Punto final combinado: casos de infarto de miocardio, ictus isquémico, muerte por enfermedad cardiovascular (muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por causa desconocida), isquemia aguda de extremidad y amputación mayor de origen vascular.

c) Solo se considera la primera aparición del evento analizado, dentro del alcance de los datos del sujeto.

d) HR (IC del 95 %) basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por tipo de procedimiento y uso de clopidogrel, con el tratamiento como única covariable.

e) El valor p unilateral se basa en la prueba logarítmica, estratificada por tipo de procedimiento y uso de clopidogrel, con el tratamiento como factor.

f) La isquemia aguda de extremidad se define como una peor perfusión súbita y significativa de la extremidad, ya sea con nueva ausencia de pulso o que requiera intervención terapéutica (es decir, trombólisis o trombectomía, o revascularización de urgencia), y que requiera hospitalización.

* La reducción del índice de eficacia fue estadísticamente significativamente mayor.

Tabla 6. Indicadores de seguridad según los datos del estudio de Fase III VOYAGER PAD

a) Análisis estadístico (todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio); evaluación por el Comité Independiente de Resolución de Problemas Clínicos.

b) n = número de pacientes con eventos adversos, N = número de pacientes en riesgo, % = 100 * n/N, n/100 paciente-años = relación entre el número de sujetos con eventos adversos y el tiempo total de riesgo acumulado.

c) HR (IC del 95 %) basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por tipo de procedimiento y uso de clopidogrel, con el tratamiento como única covariable.

d) Valor p bilateral basado en la prueba logarítmica, estratificada por tipo de procedimiento y uso de clopidogrel, con el tratamiento como factor.

ECG con insuficiencia cardíaca

El estudio COMMANDER HF incluyó a 5022 pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria significativa tras hospitalización por descompensación de insuficiencia cardíaca (IC), que fueron aleatorizados para recibir rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día (N = 2507) o placebo (N = 2515). La mediana total de duración del tratamiento fue de 504 días.

Los pacientes debían tener IC sintomática durante al menos 3 meses con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40 %, documentada dentro del año previo a la inclusión en el estudio. Al inicio del estudio, la mediana de fracción de eyección fue del 34 % (RIC: 28–38 %); el 53 % de los pacientes tenían IC de clase funcional III o IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA).

El análisis primario de eficacia (es decir, la combinación de muerte por cualquier causa, IAM o accidente cerebrovascular) no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día y el grupo de placebo, con HR = 0,94 (IC del 95 %: 0,84–1,05), p = 0,270. La tasa de mortalidad por cualquier causa no difirió entre los grupos de rivaroxabán y placebo en número de eventos (tasa de eventos por 100 paciente-años: 11,41 frente a 11,63, HR: 0,98; IC del 95 %: 0,87 a 1,10; p = 0,743). La frecuencia de IAM por 100 paciente-años en los grupos de rivaroxabán y placebo fue de 2,08 y 2,52 (HR 0,83; IC del 95 %: 0,63 a 1,08; p = 0,165), y la frecuencia de accidente cerebrovascular por 100 paciente-años fue de 1,08 y 1,62 (HR: 0,66; IC del 95 %: 0,47 a 0,95; p = 0,023), respectivamente. El principal indicador de seguridad (es decir, la combinación de hemorragias fatales o hemorragias en órganos críticos que podrían provocar una pérdida permanente de capacidad funcional) se observó en 18 (0,7 %) pacientes en el grupo de tratamiento con rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día y en 23 (0,9 %) pacientes en el grupo placebo (HR = 0,80; IC del 95 %: 0,43–1,49; p = 0,484). En el grupo de rivaroxabán se observó un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de hemorragias mayores según la definición ISTH en comparación con el placebo (tasa de eventos por 100 paciente-años: 2,04 frente a 1,21 (HR 1,68; IC del 95 %: 1,18–2,39; p = 0,003), respectivamente).

En la subpoblación de pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada, los efectos del tratamiento con rivaroxabán en el estudio COMPASS fueron similares a los observados en la población total del estudio (véase la sección «Enfermedad coronaria (ECG) / enfermedad arterial periférica (EAP)» anterior).

Pacientes con resultados positivos en la prueba de tres anticuerpos antifosfolípidos

Rivaroxabán fue comparado con warfarina en pacientes con antecedentes de trombosis y síndrome antifosfolípido (SAF) diagnosticado con alto riesgo de eventos tromboembólicos (resultados positivos para los tres anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I) en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico, patrocinado por investigadores, con evaluación ciega del punto final. El estudio fue interrumpido prematuramente tras incluir a 120 pacientes debido al aumento de la frecuencia de eventos tromboembólicos en los pacientes que recibían rivaroxabán. El período medio de seguimiento fue de 569 días; 59 pacientes fueron aleatorizados al grupo de rivaroxabán 20 mg (15 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y 61 a warfarina (INR 2,0–3,0). Los eventos trombóticos ocurrieron en el 12 % de los pacientes aleatorizados al grupo de rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares isquémicos y 3 infartos de miocardio). No se registraron eventos tromboembólicos en los pacientes aleatorizados al grupo de warfarina. Hemorragias mayores se observaron en 4 pacientes (7 %) del grupo de rivaroxabán y en 2 pacientes (3 %) del grupo de warfarina.

Uso en niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del derecho a exigir la presentación de los resultados de estudios con el medicamento Xarelto® en todos los subgrupos pediátricos para la prevención de complicaciones tromboembólicas (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción

Rivaroxabán se absorbe rápidamente; la concentración máxima (Cmax) se alcanza entre 2 y 4 horas tras la ingestión de la tableta.

Tras la administración oral, rivaroxabán se absorbe casi completamente, y su biodisponibilidad tras dosis de 2,5 mg y 10 mg es alta, entre el 80 y el 100 %, independientemente de la ingesta de alimentos. La administración de tabletas de rivaroxabán de 2,5 mg y 10 mg con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax de rivaroxabán. Las tabletas de rivaroxabán de 2,5 mg y 10 mg pueden tomarse independientemente de la ingesta de alimentos.

La farmacocinética de rivaroxabán es aproximadamente lineal tras la administración de dosis hasta 15 mg una vez al día. La farmacocinética de rivaroxabán muestra una variabilidad moderada; la variabilidad individual (coeficiente de variación) oscila entre el 30 y el 40 %.

La absorción de rivaroxabán depende del lugar de liberación en el tracto gastrointestinal. Los estudios han mostrado una reducción del AUC en un 29 % y del Cmax en un 56 % tras la administración de gránulos de rivaroxabán con liberación del principio activo en la porción proximal del intestino delgado, en comparación con la forma en tableta. La exposición se reduce aún más con la liberación del principio activo en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de rivaroxabán más allá del estómago debido a la posible reducción de la absorción y el impacto correspondiente sobre la exposición.

La biodisponibilidad (AUC y Cmax) de rivaroxabán 20 mg administrado por vía oral en forma de tableta triturada, mezclada con puré de manzana o agua, y administrado a través de una sonda nasogástrica inmediatamente antes de la ingesta de líquidos, es similar a la biodisponibilidad de rivaroxabán administrado en forma de tableta entera. Dado el perfil farmacocinético predeciblemente proporcional a la dosis de rivaroxabán, los datos sobre biodisponibilidad obtenidos en este estudio probablemente sean aplicables también a dosis más bajas de rivaroxabán.

Distribución

En humanos, la mayor parte de rivaroxabán (92–95 %) está unida a proteínas plasmáticas, siendo la albúmina sérica el componente principal de unión. El volumen de distribución es moderado, con una Vss de aproximadamente 50 l.

Metabolismo y eliminación

Rivaroxabán se elimina principalmente en forma de metabolitos (aproximadamente ⅔ de la dosis administrada), de los cuales la mitad se excreta por vía renal y la otra mitad por heces. Un tercio de la dosis se excreta directamente por vía renal en orina como sustancia activa inalterada, principalmente mediante secreción tubular activa.

El metabolismo de rivaroxabán es mediado por las isoformas CYP 3A4, CYP 2J2 y también por enzimas independientes del sistema citocromo P450. Los principales sitios de biotransformación son el grupo morfolino, que sufre una degradación oxidativa, y los grupos amida, que sufren hidrólisis.

Según datos in vitro, rivaroxabán es sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

El rivaroxabán inalterado desempeña el papel más importante en el plasma humano; no se han identificado metabolitos circulantes importantes o activos. Rivaroxabán, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, puede clasificarse como un fármaco con bajo aclaramiento. Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el periodo de semivida es de aproximadamente 4,5 horas. Tras la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. El periodo de semivida terminal de rivaroxabán en plasma oscila entre 5 y 9 horas en pacientes jóvenes y entre 11 y 13 horas en pacientes de edad avanzada.

Categorías especiales

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética y farmacodinámica entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán son más altas que en pacientes jóvenes; el valor medio del AUC es aproximadamente 1,5 veces mayor que en pacientes jóvenes, principalmente debido a una reducción del aclaramiento renal total aparente. No se requiere ajuste de dosis.

Peso corporal del paciente

Un peso corporal demasiado bajo o demasiado alto (menos de 50 kg o más de 120 kg) afecta solo ligeramente a la concentración plasmática de rivaroxabán (diferencia inferior al 25 %). No se requiere ajuste de dosis.

Características étnicas

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de rivaroxabán en pacientes de origen europeo, afroamericano, latinoamericano, japonés o chino.

Insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh), se observaron solo diferencias mínimas en la farmacocinética de rivaroxabán (un aumento promedio del 1,2 veces en los valores de AUC), similares a los parámetros observados en el grupo control de voluntarios sanos.

En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), el AUC medio de rivaroxabán fue significativamente mayor (2,3 veces) en comparación con voluntarios sanos. El AUC de la fracción no unida aumentó 2,6 veces. En estos pacientes también se observó una reducción en la excreción urinaria de rivaroxabán, similar a la observada en pacientes con insuficiencia renal moderada. No existen datos en pacientes con disfunción hepática grave.

En pacientes con disfunción hepática moderada, la inhibición de la actividad del factor Xa fue más pronunciada (diferencia 2,6 veces) que en voluntarios sanos. El TTP también fue mayor (2,1 veces) que en voluntarios sanos. Los pacientes con disfunción hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que resultó en una curva PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TTP.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática clase B y C (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal

Se observó un aumento en la exposición a rivaroxabán que se correlaciona con la disminución de la función renal medida por el aclaramiento de creatinina.

En personas con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) fueron 1,4, 1,5 y 1,6 veces más altas, respectivamente, que en voluntarios sanos. En consecuencia, se observó un aumento correspondiente en los efectos farmacodinámicos.

En personas con disfunción renal leve, moderada o grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa fue mayor en 1,5, 1,9 y 2 veces, respectivamente, que en voluntarios sanos; el TTP aumentó de manera similar en 1,3, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas, la eliminación de rivaroxabán mediante diálisis es poco probable. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la sección «Precauciones de uso»).

Datos farmacocinéticos observados en pacientes

En pacientes con ECG que recibieron rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día para la prevención de eventos aterotrombóticos, la concentración media geométrica (intervalo predictivo del 90 %) a las 2–4 horas y aproximadamente a las 12 horas tras la administración del medicamento (tiempo que refleja aproximadamente los picos de concentración máxima y mínima entre dosis) fue de 47 (13–123) y 9,2 (4,4–18) µg/l, respectivamente.

Relaciones farmacocinética/farmacodinámica

Se evaluó la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y varias variables farmacodinámicas (inhibición del factor Xa, TTP, APTT, Heptest) tras la administración de un amplio rango de dosis (5 a 30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describe mejor mediante un modelo Emax. En cuanto al TTP, el modelo lineal de segmentos suele proporcionar los datos más fiables. Dependiendo del reactivo utilizado para medir el TTP, el coeficiente angular puede variar considerablemente. Al usar el reactivo Neoplastin para medir el TTP, el valor basal del TTP fue de aproximadamente 13 segundos y el coeficiente angular fue de 3–4 segundos/(100 µg/l). Los resultados de los análisis PK/PD en estudios de Fase II y Fase III fueron consistentes con los datos obtenidos en voluntarios sanos.

Uso en niños

La eficacia y seguridad del medicamento en niños para las indicaciones de ECG y EAP no han sido estudiadas.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos existentes, obtenidos en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva, indican la ausencia de riesgos específicos para el ser humano.

Las reacciones observadas durante los estudios de toxicidad de dosis múltiples fueron principalmente debidas a la actividad farmacológica excesiva de rivaroxabán.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras en animales. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva relacionada con el mecanismo farmacológico de acción de rivaroxabán (especialmente lesiones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdidas postimplantación, retraso/progresión de la osificación, manchas hipocrómicas dispersas) y un aumento en la frecuencia de malformaciones generales y cambios placentarios. En estudios prenatales y posnatales en ratas se observó una disminución de la viabilidad de la descendencia a dosis tóxicas para las hembras.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Xarelto® debe administrarse en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) o en combinación con AAS y clopidogrel o ticlopidina para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos tras un síndrome coronario agudo (SCA) con niveles elevados de biomarcadores cardíacos (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»).

El medicamento Xarelto® debe administrarse en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con enfermedad coronaria isquémica (ECI) o enfermedad sintomática de las arterias periféricas (EAP) con alto riesgo de eventos isquémicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hemorragia activa clínicamente significativa.
• Lesiones o estados asociados con un alto riesgo de hemorragia. Estos pueden incluir úlceras gastrointestinales actuales o recientemente diagnosticadas, neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales significativas.
• Administración concomitante con otros anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina), derivados de la heparina (fondaparinux), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixabán), excepto en circunstancias específicas de transición a terapia anticoagulante (ver sección «Vía de administración y dosis») o cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la función de un catéter venoso o arterial central (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Tratamiento concomitante con SCA utilizando agentes antiagregantes en pacientes con antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) (ver sección «Precauciones de uso»).
• Tratamiento concomitante con ECI/EAP utilizando AAS en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o lacunar o con cualquier ictus ocurrido en el último mes (ver sección «Precauciones de uso»).
• Enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo cirrosis hepática grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver sección «Farmacocinética»).
• Embarazo o lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

Trituración de las tabletas

Las tabletas de rivaroxabán pueden triturarse, suspenderse en 50 ml de agua e introducirse mediante sonda nasogástrica o sonda de alimentación gástrica tras verificar la correcta colocación de la sonda en el estómago (posteriormente, la sonda debe lavarse con agua). Dado que la absorción del rivaroxabán depende del lugar de liberación de la sustancia activa, debe evitarse la administración de rivaroxabán distalmente en el estómago, ya que esto podría reducir la absorción y, por tanto, disminuir el efecto de la sustancia activa. Tras la administración de tabletas de 2,5 mg, no es necesario iniciar inmediatamente la alimentación enteral.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) provocó un aumento de 2,6 y 2,5 veces, respectivamente, del AUC medio en estado de equilibrio del rivaroxabán y un incremento de 1,7 y 1,6 veces, respectivamente, de la Cmáx media del rivaroxabán, acompañado de un aumento significativo de los efectos farmacodinámicos del fármaco, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Por ello, no se recomienda el uso del medicamento Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antifúngicos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos medicamentos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver sección «Precauciones de uso»).

Se espera que las sustancias que inhiben activamente solo una de las vías de eliminación del rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, aumenten la concentración plasmática de rivaroxabán en menor grado. Por ejemplo, claritromicina (500 mg dos veces al día), que es un inhibidor potente del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, provocó un aumento de 1,5 veces del AUC medio y de 1,4 veces de la Cmáx del rivaroxabán. La interacción con claritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, ver sección «Precauciones de uso»).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente la CYP3A4 y la P-gp, provocó un aumento de 1,3 veces del AUC medio en estado de equilibrio y de la Cmáx del rivaroxabán. La interacción con eritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.

En pacientes con insuficiencia renal leve, a diferencia de los pacientes con función renal normal, el uso de eritromicina (500 mg tres veces al día) provocó un aumento de 1,8 veces del AUC medio y de 1,6 veces de la Cmáx del rivaroxabán. En pacientes con insuficiencia renal moderada, durante el tratamiento con eritromicina, se observó un aumento del AUC medio del rivaroxabán de 2 veces y un incremento de la Cmáx de 1,6 veces en comparación con pacientes con función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»).

El fluconazol (400 mg una vez al día) se considera un inhibidor moderado del CYP3A4 y su uso provocó un aumento de 1,4 veces del AUC medio y de 1,3 veces de la Cmáx del rivaroxabán. La interacción con fluconazol probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos clínicos limitados sobre la dronedarona, debe evitarse su uso concomitante con rivaroxabán.

Anticoagulantes

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin cambios adicionales en los análisis de coagulación (TP [tiempo de protrombina], TTPa [tiempo de tromboplastina parcial activada]). La enoxaparina no alteró la farmacocinética del rivaroxabán.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente otros anticoagulantes (ver sección «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) / inhibidores de la agregación plaquetaria

Tras la administración simultánea de 15 mg de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno, no se observó un alargamiento clínicamente relevante del tiempo de sangrado. Sin embargo, en individuos aislados puede ocurrir una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

La administración concomitante de rivaroxabán con ácido acetilsalicílico (500 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa.

No se detectó interacción farmacocinética entre rivaroxabán 15 mg y clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg), pero en un subgrupo de pacientes se observó un aumento relevante del tiempo de sangrado, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria ni con los niveles de P-selectina o receptores GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) / inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN)

Como con otros anticoagulantes, existe la posibilidad de un mayor riesgo de hemorragia en pacientes que toman simultáneamente ISRS o IRSN debido al efecto de estos últimos sobre las plaquetas. Durante estudios clínicos con administración concomitante con rivaroxabán, se observó un mayor número de hemorragias mayores y menores clínicamente significativas en todos los grupos de tratamiento.

Warfarina

Al pasar de warfarina (INR 2,0–3,0) a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR 2,0–3,0), el tiempo de protrombina/INR (prueba Neoplastin) aumentó más que de forma aditiva (los valores individuales del índice de normalización internacional [INR] alcanzaron hasta 12), mientras que el efecto sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial trombínico endógeno (ETP) fue aditivo.

Si es necesario evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán durante el período de transición, pueden determinarse la inhibición de la actividad del factor Xa, PiCT y HepTest, ya que la warfarina no afecta los resultados de estas pruebas. A partir del día 4 tras la suspensión de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y ETP) reflejan únicamente el efecto del rivaroxabán.

Si es necesario determinar los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el período de transición, puede usarse la prueba de INR en la concentración plasmática mínima de rivaroxabán (24 horas después de la dosis anterior de rivaroxabán), ya que en ese momento el rivaroxabán influye menos en los resultados de la prueba de INR.

No se observó interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxabán y rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, provocó una reducción de aproximadamente el 50 % del AUC medio del rivaroxabán y una disminución paralela de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados a base de hipérico) también podría provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante con potentes inductores del CYP3A4, excepto cuando se garantice una vigilancia estrecha del paciente para detectar síntomas de trombosis.

Otros medicamentos de terapia concomitante

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar rivaroxabán simultáneamente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). El rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna de las isoformas principales del CYP, como el CYP3A4.

No se han observado interacciones clínicamente significativas con los alimentos (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Efecto sobre parámetros de laboratorio

El efecto sobre los resultados de las pruebas de coagulación (TP, TTPa, Hep Test) es predecible dada el mecanismo de acción del rivaroxabán (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Características de aplicación.

En pacientes con SCA, se estudiaron la eficacia y la seguridad del uso del medicamento Xarelto® 2,5 mg dos veces al día junto con el agente antiagregante plaquetario AAS o AAS con clopidogrel/ticlopidina.

En pacientes con alto riesgo de eventos isquémicos por EAC/EAP, se investigaron la eficacia y la seguridad del medicamento Xarelto® 2,5 mg dos veces al día en combinación con AAS.

En pacientes tras una reciente intervención de revascularización de extremidades inferiores por EAP sintomática, se evaluaron la eficacia y la seguridad del uso del medicamento Xarelto®, comprimidos recubiertos con película, 2,5 mg dos veces al día, en combinación con antiagregantes AAS o AAS + clopidogrel, a corto plazo. Si es necesario, el tratamiento antiagregante dual con clopidogrel debe ser breve. Se debe evitar la terapia antiagregante dual prolongada (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

El tratamiento en combinación con otros agentes antiagregantes, como el prasugrel o el ticagrelor, no se ha estudiado y no se recomienda.

Durante el período de tratamiento, se recomienda vigilancia clínica acorde con la práctica de uso de anticoagulantes.

Riesgo de hemorragia

Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman el medicamento Xarelto® deben estar bajo estricta vigilancia para detectar signos de hemorragia. Se recomienda usar el medicamento con precaución en enfermedades que cursen con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, se debe interrumpir el uso del medicamento Xarelto® (véase la sección «Sobredosis»).

En estudios clínicos, se observó con mayor frecuencia hemorragia de membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragia gingival, hemorragia gastrointestinal, hemorragia en órganos del sistema urinario y genital, incluyendo hemorragia vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y anemia durante la terapia prolongada con rivaroxabán en combinación con terapia antiagregante simple o doble. Por lo tanto, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados puede ser conveniente realizar un control de laboratorio de hemoglobina/hematocrito para detectar hemorragias ocultas y determinar la relevancia clínica de hemorragias evidentes.

En ciertos grupos de pacientes, según se indica a continuación, existe un mayor riesgo de hemorragia. Debido a este hecho, la conveniencia del uso del medicamento Xarelto® en combinación con terapia antiagregante dual en pacientes con alto riesgo de hemorragia debe evaluarse cuidadosamente considerando el beneficio en la prevención de eventos aterotrombóticos. Además, dichos pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia tras el inicio del tratamiento para detectar síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Ante cualquier disminución del nivel de hemoglobina o de la presión arterial de etiología desconocida, se debe identificar la fuente de hemorragia.

Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere monitoreo de su exposición, la determinación del nivel de rivaroxabán mediante pruebas cuantitativas calibradas del factor anti-Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que la información sobre la exposición al rivaroxabán pueda influir en la toma de decisiones clínicas, especialmente en casos de sobredosis o intervenciones quirúrgicas de emergencia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración de rivaroxabán en plasma puede aumentar significativamente (en promedio 1,6 veces), incrementando el riesgo de hemorragia. Se debe usar con precaución el medicamento Xarelto® en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min. No se recomienda administrar el medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

El medicamento Xarelto® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min) que también tomen medicamentos que aumenten la concentración plasmática de rivaroxabán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda administrar el medicamento Xarelto® a pacientes que reciben tratamiento sistémico con antifúngicos del grupo azol (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos son inhibidores potentes simultáneos de las isoformas CYP3A4 y P-gp. Como consecuencia, pueden aumentar la concentración plasmática de rivaroxabán hasta niveles clínicamente relevantes (en promedio 2,6 veces), lo que incrementa el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Se debe tener precaución al administrar rivaroxabán a pacientes que toman simultáneamente medicamentos que afectan la hemostasia, como AINE, AAS e inhibidores de la agregación plaquetaria o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN). En pacientes con riesgo de úlcera gastrointestinal, se debe considerar la posibilidad de un tratamiento profiláctico adecuado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Los pacientes que reciben Xarelto® y agentes antiagregantes deben continuar con el tratamiento concomitante con AINE solo si el beneficio supera el riesgo de hemorragia.

Otros factores de riesgo de hemorragia

El medicamento Xarelto®, al igual que otros fármacos antitrombóticos, no se recomienda para el tratamiento de pacientes con riesgo aumentado de hemorragia, incluyendo:

• trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea;
• hipertensión arterial grave no controlada;
• otras enfermedades gastrointestinales sin úlceras en fase activa que potencialmente puedan causar complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico);
• retinopatía vascular;
• bronquiectasias o antecedentes de hemoptisis.

Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con SCA y EAC/EAP que presenten:

• edad ≥ 75 años y que tomen simultáneamente AAS o AAS con clopidogrel o ticlopidina. Se debe evaluar regularmente la relación beneficio/riesgo del tratamiento en cada paciente individual;
• bajo peso corporal (< 60 kg) y que tomen simultáneamente AAS o AAS con clopidogrel o ticlopidina;
• EAC con insuficiencia cardíaca sintomática grave. Los datos de estudios indican que estos pacientes podrían obtener menos beneficio del tratamiento con rivaroxabán (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con enfermedad oncológica

Los pacientes con enfermedades malignas pueden tener simultáneamente un mayor riesgo de hemorragia y trombosis. El beneficio individual del tratamiento antitrombótico debe evaluarse frente al riesgo de hemorragia en pacientes con enfermedad oncológica activa, dependiendo de la localización del tumor, la terapia antineoplásica y la etapa de la enfermedad. Los tumores localizados en el tracto gastrointestinal o genitourinario se han asociado con un mayor riesgo de hemorragia durante el tratamiento con rivaroxabán.

El uso de rivaroxabán está contraindicado en pacientes con neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con válvulas cardíacas artificiales

No se debe usar rivaroxabán para la profilaxis de trombosis en pacientes que recientemente hayan sido sometidos a un reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR). No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Xarelto® en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, por lo que no existen datos que confirmen que el medicamento proporciona una anticoagulación adecuada en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso de Xarelto® para el tratamiento de estos pacientes.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluyendo rivaroxabán, en pacientes con trombosis en anamnesis y síndrome antifosfolípido diagnosticado. En particular, en pacientes con resultados positivos confirmados en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína-I), la terapia con anticoagulantes orales directos puede aumentar el riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular y/o AIT

Pacientes con síndrome coronario agudo

El medicamento Xarelto® 2,5 mg está contraindicado en pacientes con SCA y antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT (véase la sección «Contraindicaciones»). Se han estudiado casos aislados del uso del medicamento en pacientes con SCA y antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT, pero los datos limitados disponibles sobre eficacia indican la ausencia de beneficios de este tratamiento en dicho subgrupo de pacientes.

Pacientes con enfermedad coronaria isquémica/enfermedad arterial periférica

No se han estudiado pacientes con enfermedad coronaria isquémica/enfermedad arterial periférica con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar o con accidente cerebrovascular isquémico no lacunar ocurrido en el último mes (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se han estudiado pacientes tras una reciente intervención de revascularización de extremidades inferiores por EAP sintomática con antecedentes previos de accidente cerebrovascular o AIT. Si el paciente recibe terapia antiagregante dual, se debe evitar el uso del medicamento Xarelto®, comprimidos recubiertos con película, 2,5 mg.

Anestesia espinal (epidural/raquídea) o punción

Con la anestesia neuroaxial (epidural/raquídea) o la realización de punción espinal/epidural existe riesgo de desarrollar hematoma epidural o medular, lo que puede provocar parálisis permanente o irreversible en pacientes que toman agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas.

El riesgo de estas complicaciones aumenta con el uso de catéteres epidurales continuos o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Una punción epidural o medular traumática o repetida también puede aumentar el riesgo de dichas complicaciones. Los pacientes deben estar bajo observación para detectar síntomas de trastornos neurológicos (como entumecimiento o debilidad en las piernas, disfunción intestinal o de la vejiga urinaria). En caso de detectar déficit neurológico, se requiere diagnóstico y tratamiento de emergencia. El médico debe evaluar el beneficio potencial y el riesgo antes de realizar este procedimiento en pacientes que toman anticoagulantes o que se preparan para recibirlos con fines profilácticos.

No existe experiencia clínica con el uso del medicamento Xarelto® 2,5 mg y agentes antiagregantes en estas situaciones. Se debe interrumpir el uso del inhibidor de agregación plaquetaria según las instrucciones para uso médico del medicamento correspondiente.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado al uso simultáneo de rivaroxabán y anestesia espinal (epidural/raquídea) o punción, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o retirada del catéter epidural o la punción lumbar deben realizarse preferiblemente cuando se espere un efecto anticoagulante débil de rivaroxabán (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»). Sin embargo, el momento exacto en que se alcanza una disminución suficiente del efecto anticoagulante en un paciente individual no se conoce.

Recomendaciones sobre la dosificación del medicamento antes y después de procedimientos invasivos y cirugías

Si es necesario realizar procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas, el uso del medicamento Xarelto® 2,5 mg debe interrumpirse al menos 12 horas antes del procedimiento, si es posible y según decisión clínica del médico. Si la cirugía puede posponerse y el efecto antiplaquetario no es necesario, el uso de inhibidores de agregación plaquetaria debe suspenderse según las instrucciones para uso médico del medicamento. Si el procedimiento no puede posponerse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia en función de la urgencia del procedimiento.

El uso del medicamento Xarelto® debe reanudarse tan pronto como sea posible tras un procedimiento invasivo o cirugía, una vez alcanzado un hemostasia adecuada y si la situación clínica lo permite, según lo determine el médico (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

El riesgo de hemorragia puede aumentar con la edad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Reacciones dermatológicas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome DRESS (reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos), asociadas con el uso de rivaroxabán durante el período poscomercialización (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de estas reacciones en pacientes probablemente es mayor al inicio del tratamiento: la mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento. Ante las primeras manifestaciones de erupciones cutáneas graves (por ejemplo, generalización, intensificación y/o formación de ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad combinado con afectación de membranas mucosas, se debe interrumpir el uso de rivaroxabán.

Información sobre excipientes

El medicamento Xarelto® contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras que cursen con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar el medicamento Xarelto® únicamente con anticoncepción eficaz.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso del medicamento Xarelto® en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Debido a la posible toxicidad reproductiva, el riesgo de hemorragia y los datos sobre el paso de rivaroxabán a través de la placenta, el uso del medicamento Xarelto® durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con rivaroxabán.

Lactancia

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso del medicamento Xarelto® en mujeres que amamantan. Los estudios en animales han demostrado que rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, el medicamento Xarelto® está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»). Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/suspensión del tratamiento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de rivaroxabán en la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en machos y hembras de animales no se observaron cambios (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar el medicamento Xarelto® únicamente con anticoncepción eficaz.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Xarelto® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado reacciones adversas como síncope (poco frecuente) o mareo (frecuente) (véase la sección «Reacciones adversas»).

A los pacientes que presenten tales reacciones adversas no se les debe permitir conducir automóviles ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis recomendada es de 2,5 mg dos veces al día.

• Síndrome coronario agudo

Los pacientes que toman el medicamento Xarelto® 2,5 mg dos veces al día también deben recibir AAS en una dosis diaria de 75–100 mg, o AAS en una dosis diaria de 75–100 mg junto con clopidogrel en una dosis diaria de 75 mg, o con la dosis diaria estándar de ticlopidina.

Debe evaluarse regularmente el tratamiento en cada paciente individual, considerando la relación entre el riesgo de eventos isquémicos y el riesgo de hemorragia. Debido a la experiencia limitada con el uso del medicamento durante períodos superiores a 24 meses, la decisión sobre la duración del tratamiento más allá de los 12 meses se tomará individualmente (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

El tratamiento con Xarelto® debe iniciarse inmediatamente después de la estabilización del estado relacionado con el SCA (incluyendo procedimientos de revascularización). El tratamiento con Xarelto® debe iniciarse no antes de 24 horas tras la hospitalización, momento en el cual generalmente se interrumpe la terapia con anticoagulantes parenterales.

• Enfermedad coronaria isquémica / enfermedad arterial periférica

Los pacientes que toman el medicamento Xarelto® 2,5 mg dos veces al día también deben recibir AAS en una dosis diaria de 75–100 mg.

En pacientes tras una intervención de revascularización exitosa en extremidades inferiores (quirúrgica o endovascular, incluyendo procedimientos híbridos) por EAP sintomática, el tratamiento no debe iniciarse hasta alcanzar el hemostasis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

La duración del tratamiento debe determinarse individualmente para cada paciente mediante evaluaciones periódicas, considerando la relación entre el riesgo de eventos isquémicos y el riesgo de hemorragia.

• SCA, ECI/EAP

Uso concomitante con terapia antiagregante

En pacientes con un evento trombótico agudo o tras un procedimiento vascular, cuando sea necesario un tratamiento antiagregante doble, la continuación del tratamiento con Xarelto® 2,5 mg dos veces al día debe evaluarse considerando la naturaleza del evento o procedimiento y el régimen de terapia antiagregante.

La eficacia y seguridad del uso de Xarelto® 2,5 mg dos veces al día en combinación con terapia antiagregante doble se han estudiado en pacientes:

• con SCA reciente — en combinación con AAS y clopidogrel/ticlopidina (véase la sección «Indicaciones»);
• tras una intervención reciente de revascularización en extremidades inferiores por EAP sintomática — en combinación con AAS y, si es adecuado, un uso a corto plazo de clopidogrel (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Omisión de la toma de la tableta

Si se omite una dosis, el paciente debe tomar la siguiente dosis de Xarelto® según el horario habitual. No debe tomarse una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Tránsito desde antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto®

Al pasar pacientes de AVK a Xarelto®, tras la administración de Xarelto® los valores de INR pueden estar falsamente elevados. El INR no es un método validado para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto®, por lo tanto no debe utilizarse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tránsito desde Xarelto® a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe riesgo de un nivel inadecuado de anticoagulación al pasar de Xarelto® a AVK. Como en cualquier transición a un anticoagulante alternativo, en este caso debe asegurarse una anticoagulación continua y adecuada. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Xarelto® puede aumentar el valor del INR.

Al pasar de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K (AVK), se debe iniciar el AVK y administrarlo simultáneamente con Xarelto® hasta que el valor del INR sea ≥ 2,0. Durante los primeros dos días del período de transición, puede utilizarse la dosis estándar de AVK. Posteriormente, la dosis de AVK se ajustará según el valor del INR. Mientras el paciente reciba simultáneamente Xarelto® y AVK, el INR debe determinarse no antes de 24 horas tras la última dosis de Xarelto® y antes de la siguiente toma de Xarelto®. Tras la interrupción de Xarelto®, el INR puede evaluarse de forma fiable al menos 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas»).

Tránsito desde anticoagulantes parenterales a Xarelto®

Los pacientes que han recibido anticoagulantes parenterales deben interrumpir el anticoagulante y comenzar a tomar Xarelto® entre 0 y 2 horas antes de la siguiente administración programada del anticoagulante parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o inmediatamente tras la interrupción de un fármaco parenteral de administración prolongada (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Tránsito desde Xarelto® a anticoagulantes parenterales

La primera dosis del anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que debía tomarse la siguiente dosis de Xarelto®.

Uso en poblaciones de pacientes especiales

Pacientes con disfunción renal

Los datos clínicos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) indican un aumento significativo de la concentración plasmática de rivaroxabán en estos pacientes. Debido a esto, Xarelto® debe usarse con precaución en estos pacientes.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min) (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática

Xarelto® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática grado B o C según la clasificación de Child-Pugh (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

El riesgo de hemorragia aumenta con la edad (véase la sección «Precauciones de uso»).

Peso corporal

No se requiere ajuste de dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para uso oral.

Xarelto® puede tomarse con o sin alimentos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Trituración de la tableta

Para pacientes con dificultad para tragar tabletas enteras, la tableta de Xarelto® puede triturarse y mezclarse con agua o puré de manzana inmediatamente antes de la administración oral.

Las tabletas trituradas pueden administrarse a través de una sonda nasogástrica (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones especiales de seguridad»).

Pediátrico

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Xarelto®, comprimidos recubiertos con película de 2,5 mg, en niños. No existen datos al respecto. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Xarelto®, comprimidos recubiertos con película de 2,5 mg, en niños.

Sobredosis.

Se han reportado casos aislados de sobredosis hasta 1960 mg. En caso de sobredosis, el paciente debe examinarse cuidadosamente en busca de complicaciones como hemorragia u otras reacciones adversas (véase «Tratamiento de la hemorragia» más abajo). Debido a la absorción limitada del fármaco a dosis muy superiores a las terapéuticas (50 mg o más), se espera un efecto de saturación sin un aumento adicional del nivel medio plasmático.

Existe un agente específico de reversión (andexanet alfa) que contrarresta los efectos farmacológicos de rivaroxabán (véase la ficha técnica de andexanet alfa). En caso de sobredosis, puede administrarse carbón activado para reducir la absorción de rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia

Si un paciente que recibe rivaroxabán presenta complicaciones por hemorragia, debe posponerse la siguiente dosis de rivaroxabán o interrumpirse el tratamiento, según la situación. El periodo de semivida de rivaroxabán es de aproximadamente 5–13 horas (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, puede realizarse un tratamiento sintomático adecuado, como compresión mecánica en caso de epistaxis intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, restauración del equilibrio hidroelectrolítico y soporte hemodinámico, transfusión de productos sanguíneos (concentrado de glóbulos rojos o plasma fresco congelado según la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.

Si la hemorragia no cesa tras las medidas mencionadas, debe considerarse la posibilidad de usar un agente específico de reversión (andexanet alfa), un inhibidor del factor Xa que contrarresta los efectos farmacológicos de rivaroxabán, o agentes procoagulantes especiales, como concentrado del complejo de protrombina (PCC), concentrado del complejo de protrombina activado (aPCC) o factor VIIa recombinante (rf VIIa).

Sin embargo, la experiencia clínica con estos medicamentos en caso de sobredosis de rivaroxabán es limitada. Las recomendaciones también se basan en datos preclínicos limitados. La decisión sobre la dosis y titulación del factor VIIa recombinante debe tomarse considerando el grado de control sobre la hemorragia. En caso de hemorragias masivas, debe considerarse la consulta con un hematólogo según la situación (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

El sulfato de protamina y la vitamina K no deben afectar la actividad anticoagulante de rivaroxabán. Existe experiencia limitada con el uso de ácido tranexámico y no hay experiencia con el uso de ácido aminocaprónico o aprotinina en pacientes que reciben rivaroxabán. No existe justificación científica ni experiencia clínica con el uso del agente hemostático sistémico desmopresina para contrarrestar los síntomas de sobredosis de rivaroxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que rivaroxabán no sea eliminado mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Perfil general de seguridad

La seguridad del rivaroxabán se evaluó en 13 estudios clave de Fase III (ver Tabla 7).

En total, 69608 pacientes adultos en diecinueve estudios de Fase III y 488 pacientes pediátricos en dos estudios de Fase II y dos estudios de Fase III fueron expuestos al rivaroxabán.

Tabla 7. Número de pacientes, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento con rivaroxabán en pacientes adultos y pediátricos durante los estudios de Fase III

*Pacientes que recibieron al menos una dosis de rivaroxabán.

**Del estudio VOYAGER PAD.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (ver la sección «Propiedades farmacodinámicas» y la subsección «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» a continuación) (ver tabla 8). Las más frecuentes fueron epistaxis (4,5 %) y hemorragias del tracto gastrointestinal (3,8 %).

Tabla 8. Frecuencia de aparición de hemorragias* y anemia en pacientes que recibieron rivaroxabán durante los estudios de Fase III completados con participación de adultos y pacientes pediátricos

* En todos los estudios de rivaroxabán, se recopilaron, informaron y evaluaron todos los eventos de sangrado.

** En el estudio COMPASS, la frecuencia de anemia fue baja al utilizar un enfoque selectivo para la recopilación de información sobre eventos adversos.

*** Se aplicó un enfoque selectivo para la recopilación de eventos adversos.

Del estudio VOYAGER PAD.

En la tabla 9 siguiente se indican las reacciones adversas observadas con el uso del medicamento Xarelto® en pacientes adultos y pediátricos. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas afectados (MedDRA) y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 — < 1/100); raras (≥ 1/10000 — < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 9. Todas las reacciones adversas notificadas en pacientes adultos que participaron en estudios de Fase III o en el período poscomercialización* y en pacientes pediátricos en dos estudios de Fase II y dos estudios de Fase III

A Observados durante la profilaxis del TEV en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla.

B Observados frecuentemente durante el tratamiento de la TVP, la ETEP y la profilaxis de recurrencias en mujeres menores de 55 años de edad.

C Identificados como infrecuentes durante la profilaxis de eventos aterotrombóticos en pacientes que habían sufrido un SCA (tras angioplastia con stent).

* Se aplicó un enfoque selectivo predefinido para la recopilación de información sobre reacciones adversas en estudios individuales de fase III. La frecuencia de reacciones adversas no aumentó y no se identificaron nuevas reacciones adversas tras el análisis de estos estudios.

Descripción de reacciones adversas individuales

Debido al mecanismo farmacológico de acción del rivaroxabán, el uso del medicamento Xarelto® puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Los síntomas y la gravedad (incluyendo resultados fatales) dependen de la localización y la intensidad de la hemorragia y/o de la anemia (véase la sección «Sobredosificación. Tratamiento de la hemorragia»). Durante los estudios clínicos, las hemorragias en membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital, incluyendo sangrado vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y la anemia ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con rivaroxabán en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Por esta razón, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados es conveniente realizar un control de laboratorio de hemoglobina/hematocrito para detectar hemorragias ocultas y determinar la relevancia clínica de las hemorragias evidentes. El riesgo de hemorragia puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en pacientes que toman simultáneamente un medicamento que afecta la hemostasia (véase la sección «Precauciones de uso. Riesgo de hemorragia»). Puede producirse un aumento en la intensidad y/o duración del sangrado menstrual. Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza, edema de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, como consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca como dolor torácico o angina de pecho.

Durante el uso del medicamento Xarelto® se han notificado complicaciones secundarias conocidas como consecuencia de hemorragia grave, tales como síndrome de compartimento e insuficiencia renal secundaria a hipoperfusión, o daño renal asociado al uso de anticoagulantes. Por lo tanto, al evaluar al paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.

Notificación de reacciones adversas no deseadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Tabletas trituradas. Las tabletas trituradas de rivaroxabán son estables en agua y puré de manzana hasta 4 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 tabletas por blíster. 1 o 4 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Alemania.

Via delle Groane, 126-20024, Garbagnate Milanese, Italia.

Ortsteil Gräppin, Seelgester Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Alemania.