INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA LEKU XARELTO® (XARELTO®)

Skład:

substancja czynna: rivaroxaban;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg rywaroksabanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza, monohydrat laktozy, stearyna magnezu, sodowy laurylosiarczan, tlenek żelaza żółty (E 172), glikol polietylenowy, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki jasnożółtego koloru z trójkątem i cyfrą 2,5 po jednej stronie oraz logotypem krzyżowym firmy „Bayer” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwcukrzcowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Rywaroksaban. Kod ATC B01A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rywaroksaban to wysoce selektywny bezpośredni inhibitor czynnika Xa o wysokiej biodostępności po podaniu doustnym. Blokowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnętrzny i zewnętrzny szlak kaskady krzepnięcia, w wyniku czego hamowane jest tworzenie trombiny i powstawanie skrzepu. Rywaroksaban bezpośrednio nie hamuje aktywności trombiny (czynnika IIa) ani nie wpływa na płytki krwi.

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi obserwuje się zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. Rywaroksaban wykazuje zależny od dawki wpływ na czas protrombinowy, który istotnie koreluje z jego stężeniem w osoczu (r = 0,98), gdy do analizy stosuje się odczynnik Neoplastin. Przy użyciu innych odczynników wyniki będą inne. Wskazania dotyczące czasu protrombinowego (PT) należy oceniać w sekundach, ponieważ INR (Międzynarodowe Normalizowane Stosunki) zostało skalibrowane i zwalidowane wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowane dla innych leków przeciwzakrzepowych.

W ramach badania kliniczno-farmakologicznego oceniano wpływ jednorazowych dawek (50 IU/kg) koncentratów kompleksu protrombinowego (PCC) dwóch różnych typów: PCC zawierającego 3 czynniki (czynniki II, IX i X) oraz PCC zawierającego 4 czynniki (czynniki II, VII, IX i X) na farmakodynamikę rywaroksabanu u zdrowych dorosłych ochotników (n = 22). Po podaniu PCC zawierającego 3 czynniki zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundy w ciągu 30 minut, natomiast po podaniu PCC zawierającego 4 czynniki zmniejszenie to wyniosło około 3,5 sekundy. Z kolei PCC zawierające 3 czynniki wykazało silniejszy i szybszy ogólny wpływ na hamowanie zmian w tworzeniu się endogennej trombiny niż PCC zawierające 4 czynniki (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Rywaroksaban w sposób zależny od dawki przedłuża również aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT) oraz wynik testu HepTest; jednakże parametry te nie powinny być stosowane do oceny efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu. W trakcie leczenia rywaroksabanem w standardowej praktyce klinicznej nie jest konieczne monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Jednak w przypadku klinicznej potrzeby poziom rywaroksabanu może być oznaczony za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-czynnik-Xa (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Ostre zespoły wieńcowe (ACS)

Badania kliniczne rywaroksabanu przeprowadzono w celu określenia jego skuteczności w zapobieganiu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałowi mięśnia serca lub udarowi mózgu u pacjentów, którzy niedawno przebyli ostry zespół wieńcowy (zawał mięśnia serca z podwyższeniem odcinka ST [STEMI], zawał mięśnia serca bez podwyższenia odcinka ST [NSTEMI] lub niestabilna dławica piersiowa [NAP]). W ramach podstawowego, podwójnie ślepego badania ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup leczenia: rywaroksaban 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie, rywaroksaban 5 mg doustnie dwa razy dziennie lub placebo dwa razy dziennie, stosowane razem albo tylko z kwasem acetylosalicylowym (ASA), albo z ASA i tiennopirydyną (klopidogrelem lub tyklopidyną). Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym w wieku do 55 lat mieli albo cukrzycę, albo wywiad zawale mięśnia serca. Średnia długość trwania terapii wyniosła 13 miesięcy, a całkowity czas trwania terapii trwał niemal 3 lata. 93,2% pacjentów otrzymywało ASA jako terapię współistniejącą plus tiennopirydynę, a 6,8% – tylko ASA. Spośród pacjentów otrzymujących podwójną terapię przeciwzakrzepową, 98,8% otrzymywało klopidogrel, 0,9% – tyklopidynę, a 0,3% – prasugrel. Pierwszą dawkę rywaroksabanu podawano w okresie od 24 godzin do 7 dni (średnio 4,7 dnia) po hospitalizacji, ale jak najszybciej po ustabilizowaniu ostrego zespołu wieńcowego, w tym po procedurze rewaskularyzacji i wtedy, gdy można było przerwać terapię lekami przeciwzakrzepowymi dożylnymi.

Oba schematy podawania rywaroksabanu (2,5 mg dwa razy dziennie oraz 5 mg dwa razy dziennie w połączeniu ze standardową terapią przeciwzakrzepową) okazały się skuteczne w dalszym zmniejszaniu częstości powikłań sercowo-naczyniowych. Ponieważ schemat podawania rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie prowadził do zmniejszenia śmiertelności oraz uzyskano dane wskazujące na mniejsze ryzyko krwawień przy stosowaniu niższej dawki rywaroksabanu, rywaroksaban należy stosować w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA lub z ASA i klopidogrelem/tyklopidyną w celu zapobiegania zjawiskom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów po ostrym zespole wieńcowym z podwyższonym poziomem biomarkerów sercowych.

W porównaniu z placebo rywaroksaban istotnie zmniejszał częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia serca lub udaru mózgu (pierwotny punkt końcowy złożony). Korzyść ta wynikała ze zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia serca i ujawniła się już stosunkowo wcześnie, z zachowaniem stabilnego efektu terapeutycznego przez cały okres leczenia (patrz tabela 1). Częstość występowania masywnych krwawień niezwiązanych z aortokoronarnym chętnym przeszczepieniem, zdefiniowanych według kryteriów TIMI (główny wskaźnik bezpieczeństwa), była wyższa u pacjentów otrzymujących rywaroksaban niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 1). Jednak różnica w częstości występowania śmiertelnych krwawień, hipotensji tętniczej wymagającej leczenia lekami inotropowymi dożylne oraz interwencji chirurgicznych w celu zatrzymania krwawienia, była statystycznie nieistotna między grupą rywaroksabanu a grupą placebo.

Tabela 1. Wskaźniki skuteczności zgodnie z badaniem fazy III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Zmodyfikowana analiza populacji wszystkich pacjentów zrandomizowanych.

b W porównaniu z placebo; wartość p dla testu log-rankowego.

* Statystyczna istotność.

** Istotność nominalna.

Tabela 2. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania fazy III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a Populacja pacjentów, w której oceniano bezpieczeństwo i która otrzymywała leczenie.

b W porównaniu z placebo; wartości p dla testu log-rank.

* Statystycznie istotny wynik.

Choroba niedokrwienna serca (CNS) / choroba tętnic obwodowych (CTO)

W badaniu fazy III COMPASS (27395 pacjentów) wykazano skuteczność i bezpieczeństwo rywaryzabanu w zapobieganiu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałowi mięśnia sercowego oraz udarowi mózgu u pacjentów z CNS lub symptomatyczną chorobą tętnic obwodowych (CTO) z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwieniowych. Pacjenci byli obserwowani średnio przez 23 miesiące, maksymalnie do 3,9 roku.

Wszyscy pacjenci (78,0 % mężczyzn, 22,0 % kobiet) zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup leczniczych: rywaryzaban 2,5 mg dwa razy dziennie w kombinacji z ASA 100 mg jeden raz dziennie, rywaryzaban 5 mg dwa razy dziennie lub tylko ASA 100 mg jeden raz dziennie oraz odpowiadające im placebo.

Pacjenci, którzy nie wymagali długotrwałego leczenia inhibitorem pompy protonowej, zostali losowo przydzieleni do otrzymywania pantoprazolu lub placebo.

Pacjenci z CNS mieli CNS z zaangażowaniem wielu naczyń i/lub przebyty zawał mięśnia sercowego. Dla pacjentów w wieku do 65 lat kryteriami włączenia do badania były miażdżyca z zaangażowaniem co najmniej dwóch obszarów naczyniowych lub co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka.

Pacjenci z chorobą tętnic obwodowych mieli albo przebyte zabiegi chirurgiczne, takie jak aortokoronarne sztuczne naczynia lub przezskórna angioplastyka naczyniowa, albo amputację stopy z powodu choroby tętnic, albo kłopoty z chodzeniem z przerwami i stosunkiem ciśnienia tętniczego w kończynach dolnych do ciśnienia w kończynach górnych < 0,90, albo znaczące zwężenie tętnicy obwodowej, albo przebytą rewaskularyzację tętnicy szyjnej, albo bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej ≥ 50 %.

Kryteriami wykluczenia były m.in. konieczność podawania podwójnej terapii przeciwzakrzepowej lub innych leków przeciwzakrzepowych innych niż ASA, lub doustnych leków przeciwkrzepliwych. Wykluczano również pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub niewydolnością serca z frakcją wyrzutu < 30 %, lub z III lub IV klasą czynnościową według klasyfikacji New York Heart Association, albo z przebytym w ciągu ostatniego miesiąca niedotynnikowym udarem niedokrwiennym, albo krwotocznym lub niedotynnikowym udarem w wywiadzie.

Rywaryzaban 2,5 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA 100 mg jeden raz dziennie wykazał lepsze wyniki niż ASA 100 mg w redukcji ryzyka wystąpienia kombinacji zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (patrz tabela 3).

U pacjentów leczonych rywaryzabaniem 2,5 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA 100 mg jeden raz dziennie stwierdzono istotnie wyższą częstość występowania zdarzeń w głównym wskaźniku bezpieczeństwa (ciężkie krwawienie według zmodyfikowanej definicji ISTH) (patrz tabela 4).

Korzyść z zastosowania rywaryzabanu 2,5 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA 100 mg jeden raz dziennie w porównaniu do ASA 100 mg obserwowano dla głównego wskaźnika skuteczności HR [względne ryzyko] = 0,89 (95 % CI 0,7–1,1) u pacjentów ≥ 75 roku życia (częstość zdarzeń 6,3 % w porównaniu do 7,0 %) oraz HR = 0,70 (95 % CI 0,6–0,8) u pacjentów < 75 roku życia (3,6 % w porównaniu do 5,0 %). Zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkiego krwawienia według zmodyfikowanej definicji ISTH wyniosło HR = 2,12 (95 % CI 1,5–3,0) u pacjentów ≥ 75 roku życia (5,2 % w porównaniu do 2,5 %) oraz HR = 1,53 (95 % CI 1,2–1,9) u pacjentów < 75 roku życia (2,6 % w porównaniu do 1,7 %).

Zastosowanie pantoprazolu w dawce 40 mg raz dziennie dodatkowo do leku przeciwszczepnego u pacjentów, którzy nie mieli klinicznego wskazania do stosowania inhibitorów pompy protonowej, nie wykazało korzyści w zapobieganiu uszkodzeniom górnych odcinków przewodu pokarmowego (a mianowicie kombinacji krwawienia z górnych odcinków przewodu pokarmowego, wrzodów górnych odcinków przewodu pokarmowego lub obturacji czy perforacji górnych odcinków przewodu pokarmowego); częstość zaburzeń ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego wyniosła 0,39 na 100 pacjentów-rok w grupie stosującej pantoprazol 40 mg raz dziennie oraz 0,44 na 100 pacjentów-rok w grupie stosującej placebo raz dziennie.

Tabela 3. Wskaźniki skuteczności na podstawie badania fazy III COMPASS

a Analiza statystyczna wszystkich pacjentów wylosowanych, analiza pierwotna.

b W porównaniu do ASA 100 mg; wartość p dla testu log-rank.

* Statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania zdarzeń w pierwotnym punkcie końcowym skuteczności.

DW – przedział ufności.

KM % – szacowanie skumulowanego ryzyka, obliczone w dniu 900 metodą Kaplana-Meiera.

Tabela 4. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania fazy III COMPASS

a Analiza statystyczna wszystkich randomizowanych pacjentów, analiza pierwotna.

b W porównaniu z ASA 100 mg; wartość p dla testu log-rank.

CI – przedział ufności.

Ryzyko skumulowane – szacowane według metody Kaplana-Meiera w 30. miesiącu.

ISTH – Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy.

Pacjenci po niedawno przeprowadzonej procedurze rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowego PAD

W kluczowym, podwójnie ślepej randomizacji III fazy VOYAGER PAD 6564 pacjentów po niedawno przeprowadzonej udanej procedurze rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznej lub endowaskularnej, w tym procedury hybrydowe) z powodu objawowego PAD zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup terapii antytrombotycznej: 2,5 mg rywaryksabanu 2 razy dziennie w połączeniu z 100 mg ASA 1 raz dziennie lub 100 mg ASA 1 raz dziennie. Pacjentom umożliwiono dodatkowe stosowanie standardowej dawki klopidogrelu raz dziennie przez okres 6 miesięcy. Celem badania było wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaryksabanu w połączeniu z ASA w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego, udarowi niedokrwiennemu, śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, ostrej niedokrwistości kończyny lub dużej amputacji naczyniowej u pacjentów po niedawno przeprowadzonych udanych procedurach rewaskularyzacji kończyn dolnych z powodu objawowego PAD. W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku ≥ 50 lat z potwierdzonym objawowym aterosklerotycznym PAD kończyn dolnych średniego i ciężkiego stopnia, potwierdzonym: klinicznie (tzn. ograniczenia funkcjonalne), anatomicznie (tzn. wizualizacja cech PAD poniżej tętnicy biodrowej wspólnej) oraz hemodynamicznie (wskaźnik kostkowo-ramienny [ABI] ≤ 0,80 lub wskaźnik palcowo-ramienny [TBI] ≤ 0,60 u pacjentów bez historii rewaskularyzacji kończyn lub ABI ≤ 0,85 lub TBI ≤ 0,65 u pacjentów z historią rewaskularyzacji kończyny). Wykluczono pacjentów wymagających podwójnej terapii przeciwpłytkowej przez > 6 miesięcy lub jakiejkolwiek dodatkowej terapii przeciwpłytkowej poza ASA i klopidogrelem, lub doustnej terapii przeciwkrzepliwej, a także pacjentów z krwawieniem śródczaszkowym, udarem lub TIA w wywiadzie oraz pacjentów ze szacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej < 15 ml/min.

Średnia długość obserwacji wyniosła 24 miesiące, a maksymalny okres obserwacji – 4,1 roku. Średni wiek pacjentów wyniósł 67 lat, a 17% pacjentów miało powyżej 75 roku życia. Średni czas od procedury rewaskularyzacji do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem wyniósł 5 dni w populacji ogólnej (6 dni po operacji i 4 dni po rewaskularyzacji endowaskularnej, w tym procedurach hybrydowych). Ogółem 53,0% pacjentów otrzymywało krótkoterminową terapię wspomagającą klopidogrelem ze średnią długością trwania 31 dni. Zgodnie z protokołem badania, leczenie można było rozpocząć jak najszybciej, ale nie później niż w ciągu 10 dni od udanej odpowiedniej procedury rewaskularyzacji i po zapewnieniu hemostazy.

Rywaryksaban w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie w połączeniu z ASA 100 mg 1 raz dziennie był skuteczniejszy w redukcji częstości występowania pierwotnego punktu końcowego złożonego (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny, śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, ostra niedokrwistość kończyny oraz duża amputacja naczyniowa) w porównaniu do samego ASA (patrz tabela 5). Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa (krwawienia masowe według definicji TIMI) była wyższa u pacjentów otrzymujących rywaryksaban i ASA, bez zwiększenia częstości krwawień śmiertelnych lub śródczaszkowych (patrz tabela 6).

Wtórne punkty końcowe skuteczności oceniano w z góry ustalonej kolejności hierarchicznej (patrz tabela 5).

Tabela 5. Punkty końcowe skuteczności z badania fazy III VOYAGER PAD

a) Analiza statystyczna wszystkich pacjentów zrandomizowanych, analiza pierwotna; ocena przez Niezależny Komitet ds. Rozstrzygania Problemów Klinicznych.

b) Skumulowany punkt końcowy — przypadki zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmierć z nieznanej przyczyny), ostrej niedokrwistości kończyn oraz dużej amputacji o etiologii naczyniowej.

c) Uwzględnia się tylko pierwsze wystąpienie analizowanego zjawiska w zakresie danych od podmiotu.

d) HR (95 % CI) oparte na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, ze stratyfikacją według typu procedury oraz stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako jedyną kowariacją.

e) Jednostronna wartość p oparta na teście logarytmicznym, ze stratyfikacją według typu procedury oraz stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako czynnikiem.

f) Ostra niedokrwistość kończyny definiowana jako nagłe, istotne pogorszenie perfuzji kończyny, albo z nowym deficytem tętna, albo wymagające interwencji terapeutycznej (czyli trombolizy, trombektomii lub pilnej rewaskularyzacji), i wymagające hospitalizacji.

* Zmniejszenie wskaźnika skuteczności było statystycznie istotnie większe.

Tabela 6. Wskaźniki bezpieczeństwa na podstawie badania fazy III VOYAGER PAD

a) Analiza statystyczna (wszyscy pacjenci randomizowani, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego leku); ocena przez Niezależny Komitet Rozstrzygający Kwestie Kliniczne.

b) n = liczba pacjentów z powikłaniami, N = liczba pacjentów z ryzykiem, % = 100 * n/N, n/100 pacjentolata = stosunek liczby pacjentów z przypadkami powikłań do całkowitego czasu ryzyka.

c) HR (95 % CI) oparte na modelu proporcjonalnej hazardu Coxa, z uwzględnieniem typu procedury i stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako jedyną kowariantą.

d) Dwustronna wartość p oparta na teście logarytmicznym, z uwzględnieniem typu procedury i stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako czynnikiem.

Choroba wieńcowa z niewydolnością serca

Badanie COMMANDER HF obejmowało 5022 pacjentów z niewydolnością serca i wyraźną chorobą wieńcową po hospitalizacji z powodu dekompensacji niewydolności serca (NŁ), którzy zostali randomizowani do grupy otrzymującej rywarybaksaban 2,5 mg dwa razy dziennie (N = 2507) oraz do grupy placebo (N = 2515). Średnia mediana czasu trwania leczenia wyniosła 504 dni.

Pacjenci mieli mieć objawową NŁ przez co najmniej 3 miesiące z frakcją wyrzutową lewej komory (FWLK) ≤ 40 %, potwierdzoną w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania. Na początku badania mediana frakcji wyrzutowej wynosiła 34 % (IQR: 28–38 %); 53 % pacjentów miało NŁ klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA).

Pierwotna analiza skuteczności (czyli złożony wskaźnik zgonów z dowolnej przyczyny, zawału serca lub udaru) nie wykazała istotnej statystycznie różnicy między grupą rywarybaksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie a grupą placebo, HR = 0,94 (95 % CI 0,84–1,05), p = 0,270. Wskaźnik śmiertelności z dowolnej przyczyny nie różnił się między grupami rywarybaksabanu i placebo pod względem liczby przypadków (częstość przypadków na 100 pacjentolat; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; 95 % CI: 0,87 do 1,10; p = 0,743). Częstość przypadków zawału serca na 100 pacjentolat w grupach rywarybaksabanu i placebo wyniosła odpowiednio 2,08 i 2,52 (HR 0,83; 95 % CI: 0,63 do 1,08; p = 0,165), a częstość przypadków udaru na 100 pacjentolat — 1,08 i 1,62 (HR: 0,66; 95 % CI: 0,47 do 0,95; p = 0,023). Główny wskaźnik bezpieczeństwa (czyli złożony wskaźnik śmiertelnych krwawień lub krwawień w narządach krytycznych, które mogą prowadzić do trwałej utraty sprawności) zaobserwowano u 18 (0,7 %) pacjentów w grupie leczonej rywarybaksabaniem 2,5 mg dwa razy dziennie i u 23 (0,9 %) pacjentów w grupie placebo (HR = 0,80; 95 % CI 0,43–1,49; p = 0,484). W grupie rywarybaksabanu zaobserwowano istotne statystycznie zwiększenie częstości przypadków krwawień masowych według definicji ISTH w porównaniu z placebo (częstość przypadków na 100 pacjentolat: 2,04 i 1,21 (HR 1,68; 95 % CI: 1,18–2,39; p = 0,003) odpowiednio).

W podgrupie pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca efekty leczenia rywarybaksabaniem w badaniu COMPASS były podobne do efektów obserwowanych w całej populacji badawczej (patrz sekcja „Choroba wieńcowa (CHS) / choroba tętnic obwodowych (PAD)” powyżej).

Pacjenci z dodatnimi wynikami testu trzech przeciwciał antyfosfolipidowych

Rywarybaksaban porównano z warfaryną u pacjentów z wywiadem zakrzepicy i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym (ZAF) z wysokim ryzykiem zdarzeń tromboembolicznych (dodatni wynik trzech przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant watahliwy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-beta-2-glikoproteinowe-I) w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, badaniu klinicznym sponsorowanym przez badaczy z „osłoniętą” oceną punktu końcowego. Badanie zostało przerwane przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów z powodu wzrostu częstości zdarzeń tromboembolicznych u pacjentów przyjmujących rywarybaksaban. Średni okres obserwacji wyniósł 569 dni, 59 pacjentów zostało randomizowanych do grupy rywarybaksabanu w dawce 20 mg (15 mg u pacjentów z klirem kreatyniny < 50 ml/min) i 61 do grupy warfaryny (INR 2,0–3,0). Zdarzenia trombotyczne wystąpiły u 12 % pacjentów randomizowanych do grupy rywarybaksabanu (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). Nie odnotowano żadnych zdarzeń tromboembolicznych u pacjentów randomizowanych do grupy warfaryny. Ciężkie krwawienia zaobserwowano u 4 pacjentów (7 %) w grupie rywarybaksabanu i u 2 pacjentów (3 %) w grupie warfaryny.

Stosowanie u dzieci

Europejska Agencja Leków zrzekła się prawa żądania spełnienia zobowiązania do przedłożenia wyników badań dotyczących stosowania leku Xarelto® we wszystkich podgrupach dzieci w celu zapobiegania powikłaniom tromboembolicznym (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Rywarybaksaban jest szybko wchłaniany; maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 2–4 godzinach po przyjęciu tabletki.

Po doustnym podaniu rywarybaksaban jest prawie całkowicie wchłaniany, a jego biodostępność po podaniu dawek 2,5 mg i 10 mg jest wysoka i wynosi 80–100 % niezależnie od przyjęcia posiłku. Stosowanie tabletek rywarybaksabanu 2,5 mg, 10 mg podczas posiłku nie wpływa na AUC i Cmax rywarybaksabanu. Tabletki rywarybaksabanu 2,5 mg i 10 mg można przyjmować niezależnie od posiłku.

Farmakokinetyka rywarybaksabanu jest zbliżona do liniowej przy stosowaniu dawek do 15 mg raz dziennie. Farmakokinetyka rywarybaksabanu charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością; indywidualna zmienność (współczynnik zmienności) wynosi od 30 do 40 %.

Wchłanianie rywarybaksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały zmniejszenie AUC o 29 % i Cmax o 56 % po podaniu granulatu rywarybaksabanu z uwalnianiem substancji czynnej w odcinku proksymalnym jelita cienkiego w porównaniu z formą tabletkową. Eksposycja dalsza zmniejsza się przy uwalnianiu substancji czynnej w odcinku dystalnym jelita cienkiego lub w odcinku wstępującym okrężnicy. Dlatego należy unikać podawania rywarybaksabanu poniżej żołądka z powodu możliwego zmniejszenia wchłaniania i odpowiedniego wpływu na eksposycję.

Biodostępność (AUC i Cmax) rywarybaksabanu 20 mg podawanego doustnie w postaci rozdrobnionej tabletki zmieszanej z puree jabłkowym lub wodą i podanej przez sondę do żołądka bezpośrednio przed przyjęciem płynnego posiłku jest porównywalna z biodostępnością rywarybaksabanu podawanego w postaci całych tabletek. Biorąc pod uwagę przewidywalny dawkowo-proporcjonalny profil farmakokinetyczny rywarybaksabanu, dane dotyczące biodostępności uzyskane w tym badaniu prawdopodobnie odnoszą się również do niższych dawek rywarybaksabanu.

Rozkład

W organizmie człowieka większa część rywarybaksabanu (92–95 %) jest związana z białkami osocza, głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość rozkładu jest średnia, Vss wynosi około 50 l.

Metabolizm i eliminacja

Rywarybaksaban jest wydalany głównie w formie metabolitów (około ⅔ podanej dawki), z czego połowa wydalana jest przez nerki, a druga połowa — z kałem. ⅓ dawki podlega bezpośredniemu wydalaniu z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej, głównie za pomocą aktywnej sekrecji nerkowej.

Metabolizm rywarybaksabanu odbywa się za pomocą izoenzymów CYP 3A4, CYP 2J2 oraz enzymów niezależnych od cytochromu P450. Główne miejsca biotransformacji to grupa morfolinowa poddawana oksydacyjnemu rozkładowi oraz grupy amidowe poddawane hydrolizie.

Zgodnie z danymi in vitro, rywarybaksaban jest substancją transportowaną przez białka P-gp (glikoproteinę P) i Bcrp (białko odporności na raka piersi).

Niezmieniony rywarybaksaban odgrywa najważniejszą rolę w osoczu człowieka, ważne lub aktywne krążące metabolity w osoczu nie zostały wykryte. Rywarybaksaban, którego całkowite wyczyszczenie wynosi około 10 l/h, może być zaklasyfikowany jako lek o niskim poziomie klirensu. Po wewnątrzżylnej dawce 1 mg okres półtrwania wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania. Terminalny okres półtrwania rywarybaksabanu w osoczu krwi wynosi od 5 do 9 godzin u młodych pacjentów i od 11 do 13 godzin u pacjentów starszych.

Osobliwe kategorie

Płeć

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywarybaksabanu u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych stężenia rywarybaksabanu w osoczu krwi są wyższe niż u młodych pacjentów; średnia wartość AUC jest około 1,5 razy wyższa niż u młodych pacjentów, głównie z powodu zmniejszonego (oszacowanego) całkowitego klirensu nerkowego. Korekta dawki nie jest wymagana.

Masa ciała pacjenta

Zbyt mała lub duża masa ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) wpływa jedynie nieznacznie na stężenie rywarybaksabanu w osoczu krwi (różnice poniżej 25 %). Korekta dawki nie jest wymagana.

Cechy etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) rywarybaksabanu u pacjentów europejskich, afroamerykańskich, latynoskich, japońskich lub chińskich.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaobserwowano jedynie nieistotne różnice farmakokinetyki rywarybaksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były zbliżone do parametrów obserwowanych w grupie kontrolnej zdrowych ochotników.

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnia AUC rywarybaksabanu była istotnie zwiększona (2,3-krotnie) w porównaniu z grupą zdrowych ochotników. AUC niezwiązanej substancji była zwiększona 2,6-krotnie. U tych pacjentów zaobserwowano również zmniejszone wydalanie rywarybaksabanu z moczem, charakterystyczne dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby hamowanie aktywności czynnika Xa było silniejsze (2,6-krotne różnice), niż u zdrowych ochotników. PT również (2,1-krotnie) przekraczało wartości zdrowych ochotników. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby byli bardziej wrażliwi na rywarybaksaban, co prowadziło do bardziej stromej krzywej zależności PK/PD między stężeniem a PT.

Rywarybaksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby klasy B i C (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek

Obserwowano zwiększenie ekspozycji rywarybaksabanu, które koreluje ze zmniejszeniem funkcji nerek, określonej jako klirens kreatyniny.

U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenia rywarybaksabanu w osoczu krwi (AUC) były 1,4, 1,5 i 1,6-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Odpowiednio obserwowano zwiększenie efektów farmakodynamicznych.

U osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek całkowite hamowanie aktywności czynnika Xa było większe odpowiednio 1,5, 1,9 i 2-krotnie w porównaniu z grupą zdrowych ochotników; PT wzrastał odpowiednio 1,3, 2,2 i 2,4-krotnie. Brak danych dotyczących pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min.

Z uwagi na silne wiązanie z białkami osocza krwi wydalanie rywarybaksabanu podczas dializy jest mało prawdopodobne. Nie zaleca się stosowania leku pacjentom z kliresemsem kreatyniny < 15 ml/min. Rywarybaksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z kliresemsem kreatyniny 15–29 ml/min (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dane farmakokinetyczne zaobserwowane u chorych

U pacjentów z CHS otrzymujących rywarybaksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym średni geometryczny poziom stężenia (90 % przedział prognozowania) 2–4 godziny oraz około 12 godzin po podaniu leku (czas, który w przybliżeniu odzwierciedla osiągnięcie maksymalnych i minimalnych stężeń między dawkami) wynosił odpowiednio 47 (13–123) i 9,2 (4,4–18) μg/l.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Ocena zależności farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (PK/PD) między stężeniem rywarybaksabanu w osoczu krwi a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, Heptest) była przeprowadzana po podaniu szerokiego zakresu dawek (od 5 do 30 mg dwa razy dziennie). Zależność między stężeniem rywarybaksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. W przypadku PT, liniowy model z przesunięciem zwykle daje najbardziej wiarygodne dane. W zależności od różnych odczynników do oznaczania PT, współczynnik kątowy może się istotnie różnić. Przy użyciu odczynnika Neoplastin do oznaczania PT początkowy PT wynosił około 13 sekund, a współczynnik kątowy — 3–4 sekundy/(100 μg/l). Wyniki analiz zależności PK/PD w badaniach fazy II i III odpowiadały danym uzyskanym u zdrowych ochotników.

Stosowanie u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku wskazanego w CHS i CHS/PAD u dzieci nie zostały zbadane.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Istniejące dane przedkliniczne uzyskane w trakcie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności dawki pojedynczej, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjału kancerogennego i toksyczności rozrodczej wskazują na brak jakichkolwiek specyficznych ryzyk dla człowieka.

Reakcje zaobserwowane podczas badań toksyczności wielokrotnych dawek były głównie spowodowane nadmierną aktywnością farmakologiczną rywarybaksabanu.

Nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic zwierząt. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność rozrodczą związaną z farmakologicznym mechanizmem działania rywarybaksabanu (w szczególności zmiany krwotoczne). Przy klinicznie istotnych stężeniach osocza zaobserwowano toksyczność dla embrionu i płodu (utraty po implantacji, opóźnienie/napływ kostnienia, rozproszone zmiany pigmentacyjne) oraz zwiększoną częstość ogólnych wad i zmian w łożysku. W badaniach prenatalnych i postnatalnych na szczurach zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa przy dawkowaniu toksycznym dla samic.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek Xarelto® należy stosować w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub w połączeniu z ASA i klopidogrelem lub tyklopidyną w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów po przebytym ostrym zespole wieńcowym (OZW) z podwyższonym poziomem biomarkerów serca (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Uważność i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Lek Xarelto® należy stosować w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) lub z objawowym chorobą tętnic obwodowych (CTO) z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwieniowych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na rywarybaksaban lub substancje pomocnicze leku.
• Klinicznie istotne krwawienie aktywne.
• Uszkodzenia lub stany towarzyszące znacznemu ryzyku krwawienia. Mogą one obejmować obecne lub niedawno wykryte wrzody przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno odniesione urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno wykonane zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, niedawne krwawienie do wnętrza czaszki, wykryte lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyń lub istotne wewnątrzkręgowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń.
• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwkrzepnączymi, np. z heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna), pochodnymi heparyny (fondaparynuksu), doustnymi lekami przeciwkrzepnączymi (warfaryna, dabigatranu eteksylat, apiksaban), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany terapii przeciwkrzepnącznej (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”) lub przypadków, gdy heparynę niefrakcjonowaną stosuje się w dawkach koniecznych do zapewnienia funkcjonowania cewnika dożylnego centralnego lub tętniczego (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesna terapia OZW z zastosowaniem leków przeciwpłytkowych u pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym incydentem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie (patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).
• Jednoczesna terapia CNS/CTO z zastosowaniem ASA u pacjentów z krwotocznym lub lukowym udarem mózgu w wywiadie lub z jakimkolwiek udarem mózgu w ciągu ostatniego miesiąca (patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).
• Choroby wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym marskość wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt „Farmakokinetyka”).
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Ścinanie tabletek

Tabletki rywarybaksabanu można rozdrobnić i zawiesić w 50 ml wody, a następnie podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy do żywienia żołądkowego po sprawdzeniu poprawnego położenia sondy w żołądku (sondę należy następnie przemyć wodą). Ponieważ wchłanianie rywarybaksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywarybaksabanu w dalszej części żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia absorpcji i, w konsekwencji, do zmniejszenia działania substancji czynnej. Po podaniu tabletek o dawce 2,5 mg nie ma potrzeby natychmiastowego rozpoczęcia żywienia entericznego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z ketokonazolem (400 mg raz dziennie) lub rytonawirem (600 mg dwa razy dziennie) prowadziło do 2,6-krotnej/2,5-krotnej wzrostu średniego stężenia równowagowego AUC rywarybaksabanu i 1,7-krotnego/1,6-krotnego wzrostu średniego Cmax rywarybaksabanu, co wiązało się z istotnym wzmocnieniem efektów farmakodynamicznych leku, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Z tego powodu stosowanie leku Xarelto® nie jest zalecane pacjentom, którzy otrzymują jednoczesne leczenie systemowe lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol, lub inhibitorami proteazy HIV. Te leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp (patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).

Substancje, które silnie inhibują tylko jedną z dróg eliminacji rywarybaksabanu z organizmu, CYP3A4 lub P-gp, jak się oczekuje, zwiększają stężenie rywarybaksabanu we krwi w mniejszym stopniu. Na przykład klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie), będąca silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp o średniej intensywności, powodowała 1,5-krotny wzrost średnich wartości AUC i 1,4-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z klaritromycyną najprawdopodobniej nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (dotyczące stosowania pacjentom z niewydolnością nerek patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).

Erytromycyna (500 mg trzy razy dziennie), która umiarkowanie inhibuje izoenzym CYP3A4 i P-gp, powodowała 1,3-krotny wzrost średnich stężeń równowagowych AUC i Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z erytromycyną najprawdopodobniej nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem.

U pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności nerek, w przeciwieństwie do pacjentów z normalną czynnością nerek, przy stosowaniu erytromycyny (500 mg trzy razy dziennie) obserwowano 1,8-krotny wzrost średniego AUC i 1,6-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu. U pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek podczas stosowania erytromycyny obserwowano dwukrotny wzrost średniego AUC rywarybaksabanu i 1,6-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek. Wpływ erytromycyny jest addytywny do zjawisk niewydolności nerek (patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).

Flukenazol (400 mg raz dziennie) jest uważany za inhibitor CYP3A4 o średniej intensywności i jego stosowanie powodowało 1,4-krotny wzrost średnich wartości AUC i 1,3-krotny wzrost Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z flukenazolem najprawdopodobniej nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (dotyczące stosowania pacjentom z niewydolnością nerek patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania go z rywarybaksabanem.

Leki przeciwkrzepnączne

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i rywarybaksabanu (dawka pojedyncza 10 mg) obserwowano efekt addytywny w odniesieniu do aktywności antyfaktora Xa, bez dodatkowych zmian wyników badań krzepnięcia krwi (PT [czas protrombinowy], APTT [aktywowany częściowy czas tromboplastynowy]). Enoksaparyna nie zmieniała farmakokinetyki rywarybaksabanu.

Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują inne leki przeciwkrzepnączne (patrz punkt „Przeciwwskazania”, „Uważność i środki ostrożności”).

Leki przeciwwąpczne niesteroidowe (NSAID) / inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym stosowaniu 15 mg rywarybaksabanu i 500 mg naproksenu nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednak u niektórych osób możliwa jest bardziej wyraźna reakcja farmakodynamiczna.

Przy jednoczesnym stosowaniu rywarybaksabanu z kwasem acetylosalicylowym (500 mg) nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej lub farmakodynamicznej.

Nie wykryto interakcji farmakokinetycznej między rywarybaksabanem 15 mg a klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, a następnie dawki utrzymujące 75 mg), ale w jednej podgrupie pacjentów stwierdzono istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi i poziomami P-selktyny lub receptorów GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują NSAID (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt „Uważność i środki ostrożności”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) / inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI)

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepnącznych, istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia ryzyka krwawienia u pacjentów, którzy jednocześnie stosują SSRI lub SNRI, z powodu wpływu tych ostatnich na płytki krwi. W trakcie badań klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu z rywarybaksabanem obserwowano ilościowo wyższy poziom dużych i mniejszych klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia.

Warfaryna

Przy przejściu pacjentów z warfaryny (INR 2,0–3,0) na rywarybaksaban (20 mg) lub z rywarybaksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0–3,0) obserwowano wzrost czasu protrombinowego / INR (test Neoplastin) większy niż addytywny (indywidualne wartości międzynarodowego stosunku normalizowanego (INR) osiągały 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenowy potencjał trombinowy (ETP) był addytywny.

Jeśli konieczne jest ocenić efekty farmakodynamiczne rywarybaksabanu w okresie przejściowym, można określić hamowanie aktywności czynnika Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na wyniki tych testów. Od 4. dnia po odstawieniu warfaryny wszystkie testy (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywarybaksabanu.

Jeśli konieczne jest określenie efektów farmakodynamicznych warfaryny w okresie przejściowym, można wykorzystać test INR w minimalnym stężeniu rywarybaksabanu we krwi (24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki rywarybaksabanu), ponieważ w tym momencie rywarybaksaban najmniej wpływa na wynik testu INR.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywarybaksabanem.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, prowadziło do około 50% spadku średniego AUC rywarybaksabanu i równoległego zmniejszenia jego efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. z fenytoiną, karbamazepinem, fenylobarbitalą lub preparatami z wczesnikiem pospolitym) może również prowadzić do obniżenia stężeń rywarybaksabanu we krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania z lekami będącymi silnymi induktorami CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy zapewniono staranne monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zakrzepicy.

Inne leki stosowane równolegle

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu rywarybaksabanu z midazolamem (substrat CYP3A4), derytoksyną (substrat P-gp), atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolem (inhibitor pompy protonowej). Rywarybaksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, np. CYP3A4.

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji z pożywieniem (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na parametry laboratoryjne

Wpływ na wyniki testów krzepnięcia (PT, APTT, Hep Test) jest przewidywalny ze względu na mechanizm działania rywarybaksabanu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

U pacjentów z zespołem wieńcowym (ZWK) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xarelto® w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie w połączeniu z lekiem przeciwpłytkowym ASA lub ASA z klopidogrelem/tiklopidyną.

U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwieniowych z chorobą wieńcową (ChN) / chorobą niedokrwienną kończyn dolnych (ZPK) skuteczność i bezpieczeństwo leku Xarelto® w dawce 2,5 mg 2 razy dziennie badano w połączeniu z ASA.

U pacjentów po niedawno przeprowadzonej procedurze rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej ZPK skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xarelto®, tabletek powlekanych, 2,5 mg 2 razy dziennie badano krótkoterminowo w połączeniu z antyagregantami ASA lub ASA + klopidogrel. W razie potrzeby dwuskładnikową terapię przeciwpłytkową klopidogrelem należy stosować krótko. Należy unikać długotrwałej dwuskładnikowej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Leczenie w połączeniu z innymi lekami przeciwpłytkowymi, np. prasugrelem lub tikagrelorem, nie było badane i nie jest zalecane.

W trakcie leczenia zaleca się nadzór kliniczny zgodny z praktyką stosowania leków przeciwkrzepliwych.

Ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku innych leków przeciwkrzepliwych, pacjenci przyjmujący lek Xarelto® powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrywania objawów krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie leku w przypadku chorób towarzyszących zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia należy przerwać stosowanie leku Xarelto® (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nietypowe krwawienia z dróg rodnych lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej przy długotrwałym leczeniu rywaryksabanem w połączeniu z jedno- lub dwuskładnikową terapią przeciwpłytkową. Dlatego oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego w odpowiednich przypadkach zaleca się kontrolę laboratoryjną hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia ukrytych krwawień i oceny klinicznej istotności widocznych krwawień.

U niektórych grup pacjentów, zgodnie z poniższym, obserwuje się zwiększone ryzyko krwawienia. Z tego względu stosowanie leku Xarelto® w połączeniu z dwuskładnikową terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia należy starannie rozważyć pod kątem korzyści w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym. Ponadto tacy pacjenci po rozpoczęciu leczenia powinni być poddawani ścisłemu nadzorowi w celu wykrywania objawów powikłań krwotocznych i anemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku jakiegokolwiek spadku poziomu hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego o nieustalonej etiologii należy wykryć źródło krwawienia.

Mimo że leczenie rywaryksabanem nie wymaga monitorowania jego ekspozycji, oznaczenie poziomu rywaryksabanu za pomocą kalibrowanych ilościowych testów antyka 10a może okazać się pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o ekspozycji na rywaryksaban mogą wpływać na decyzje kliniczne, w szczególności w przypadku przedawkowania i nagłych zabiegów chirurgicznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaryksabanu w osoczu może istotnie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia. Lek Xarelto® należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min. Nie zaleca się podawania leku pacjentom z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Lek Xarelto® należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki powodujące zwiększenie stężenia rywaryksabanu w osoczu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami

Nie zaleca się przepisywania leku Xarelto® pacjentom, którzy otrzymują leczenie systemowe przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirowem). Te leki są silnymi inhibitorami izoenzymów CYP3A4 i P-gp. W rezultacie mogą one zwiększać stężenie rywaryksabanu w osoczu do poziomu klinicznie istotnego (średnio 2,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy ostrożnie przepisywać rywaryksaban pacjentom, którzy jednocześnie stosują leki wpływające na hemostazę, np. NLPZ, ASA i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI). U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci, którzy otrzymywali Xarelto® i leki przeciwpłytkowe, powinni kontynuować wcześniejsze leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko krwawienia.

Inne czynniki ryzyka krwawienia

Lek Xarelto®, podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, nie powinien być stosowany u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym w przypadku:

• wrodzonych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia krwi;
• niekontrolowanej ciężkiej nadciśnienia tętniczego;
• innych chorób przewodu pokarmowego bez wrzodów w fazie aktywnej, które mogą potencjalnie prowadzić do powikłań krwotocznych (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku);
• retinopatii naczyniowej;
• rozszerzenia oskrzeli lub krwawienia z płuc w wywiadzie.

Należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z ZWK i ChN/ZPK, którzy mają:

• wiek ≥ 75 lat i jednocześnie przyjmują ASA lub ASA z klopidogrelem lub tiklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia u każdego pacjenta;
• niską masę ciała (< 60 kg) i jednocześnie przyjmują ASA lub ASA z klopidogrelem lub tiklopidyną;
• ChN z ciężką objawową niewydolnością serca. Dane z badań wskazują, że tacy pacjenci mogą uzyskać mniejszą korzyść z leczenia rywaryksabanem (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobami nowotworowymi mogą jednocześnie mieć zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Indywidualną korzyść z leczenia przeciwzakrzepowego należy ocenić w porównaniu z ryzykiem krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, terapii przeciwnowotworowej i stadium choroby. Guzy zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane z zwiększone ryzyko krwawienia podczas leczenia rywaryksabanem.

Stosowanie rywaryksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zastawkami serca sztucznymi

Rywaryksaban nie powinien być stosowany w celu zapobiegania zakrzepom u pacjentów, którzy niedawno przeszli transkateterową wymianę zastawki aortalnej (TAVI). Bezpieczeństwo i skuteczność leku Xarelto® nie były badane u pacjentów z zastawkami serca sztucznymi, dlatego brakuje danych potwierdzających, że lek zapewnia wystarczającą antykoagulację u tej grupy pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto® w leczeniu tych pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych doustnych leków przeciwkrzepliwych bezpośrednich, w tym rywaryksabanu, u pacjentów z zatorowością w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi pozytywnymi wynikami testu dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant wojuszczyny, przeciwciała przeciwko kardiolicyninie, przeciwciała anty-β2-glikoproteina I) terapia doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi może zwiększyć ryzyko powtarzających się zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Pacjenci z udarem mózgu i/lub TIA w wywiadzie

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym

Lek Xarelto® 2,5 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ZWK i udarem mózgu lub TIA w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Badano pojedyncze przypadki stosowania leku u pacjentów z ZWK i udarem mózgu lub TIA w wywiadzie, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują na brak korzyści z takiego leczenia w tej podgrupie pacjentów.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca / chorobą niedokrwienną kończyn dolnych

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca / chorobą niedokrwienną kończyn dolnych z krwotocznym lub lukowym udarem mózgu w wywiadzie lub z niełukowym udarem niedokrwiennym w ciągu ostatniego miesiąca nie byli badani (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po niedawno przeprowadzonej procedurze rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej ZPK z wcześniejszym udarem mózgu lub TIA nie byli badani. Jeśli pacjent otrzymuje dwuskładnikową terapię przeciwpłytkową, należy unikać stosowania leku Xarelto®, tabletek powlekanych, 2,5 mg.

Analgezja podpajęczynówkowa (epiduralna/spinalna) lub punkcja

Podczas anestezji neuroaksjalnej (epiduralnej/spinalnej) lub wykonywania punkcji rdzeniowej/epiduralnej istnieje ryzyko rozwoju krwiaka podpajęczynówkowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do trwałego lub nieodwracalnego porażenia u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-embolicznym.

Ryzyko tych powikłań wzrasta przy stosowaniu stałych drenów epiduralnych lub jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę. Traumatyczna lub powtarzana punkcja epiduralna lub rdzeniowa może również zwiększać ryzyko tych powikłań. Pacjenci powinni być poddawani obserwacji w celu wykrywania objawów zaburzeń neurologicznych (takich jak mrowienie lub uczucie osłabienia w nogach, dysfunkcja jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia deficytu neurologicznego wymagane są natychmiastowe postępowanie diagnostyczne i leczenie. Lekarz powinien ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed wykonaniem takiego zabiegu u pacjentów przyjmujących antykoagulancy lub przygotowujących się do ich stosowania w celu zapobiegania trombozie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Xarelto® 2,5 mg i leków przeciwpłytkowych w takich sytuacjach. Należy przerwać stosowanie inhibitora agregacji płytek krwi zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego odpowiedniego leku.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem rywaryksabanu i analgezji podpajęczynówkowej (epiduralnej/spinalnej) lub punkcji, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaryksabanu. Umieszczenie lub usunięcie drenu epiduralnego lub punkcję lędźwiową najlepiej wykonać wtedy, gdy oczekuje się słabe działanie przeciwkrzepliwe rywaryksabanu (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”). Jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczającego zmniejszenia działania przeciwkrzepliwego u poszczególnego pacjenta nie jest znany.

Zalecenia dotyczące dawkowania leku przed i po zabiegach inwazyjnych i operacjach

W razie potrzeby zabiegów inwazyjnych lub zabiegów chirurgicznych należy przerwać przyjmowanie leku Xarelto® 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem zabiegu, jeśli jest to możliwe i oparte na decyzji klinicznej lekarza. Jeśli zabieg operacyjny można odłożyć, a efekt przeciwpłytkowy nie odpowiada wymaganemu poziomowi, należy przerwać przyjmowanie inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego leku. Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w zależności od pilności zabiegu.

Stosowanie leku Xarelto® należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub zabiegu chirurgicznym, gdy osiągnięto odpowiedni hemostazę i jeśli kliniczna sytuacja pozwala na stosowanie leku, co ustala lekarz (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Ryzyko krwawienia może wzrastać z wiekiem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Reakcje dermatologiczne

Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny nekrolioza oraz zespół DRESS (reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi), związane ze stosowaniem rywaryksabanu zgłaszano w okresie pogromadzbowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko tych reakcji u pacjentów jest najprawdopodobniej najwyższe na początku terapii: objawy reakcji pojawiały się w większości przypadków w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku pierwszych objawów ciężkich wysypek skórnych (np. uogólnienie, nasilenie i/lub powstawanie pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu z uszkodzeniem błony śluzowej należy przerwać stosowanie rywaryksabanu.

Informacja o substancjach pomocniczych

Lek Xarelto® zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami towarzyszącymi nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza praktycznie brak sodu.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować lek Xarelto® tylko w połączeniu z efektywną antykoncepcją.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xarelto® u kobiet w ciąży nie są ustalone. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na potencjalną toksyczność reprodukcyjną, ryzyko krwawienia i dane dotyczące przechodzenia rywaryksabanu przez łożysko stosowanie leku Xarelto® w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaryksabanem.

Karmienie piersią

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xarelto® u kobiet karmiących piersią nie są ustalone. Badania na zwierzętach wykazały, że rywaryksaban wydzielany jest z mlekiem matki. W związku z tym lek Xarelto® jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/przerwaniu terapii.

Plodność

Nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu rywaryksabanu na płodność u ludzi. Badania płodności u samców i samic zwierząt nie wykazały żadnych zmian (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować lek Xarelto® tylko w połączeniu z efektywną antykoncepcją.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Xarelto® wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Zgłaszano takie działania niepożądane, jak omdlenia (rzadko) lub zawroty głowy (często) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane, nie należy prowadzić samochodu ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 2,5 mg 2 razy dziennie.

• Ostre zespoły wieńcowe

Pacjenci przyjmujący lek Xarelto® w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę powinni również przyjmować ASA w dawce dobowej 75–100 mg lub ASA w dawce dobowej 75–100 mg w połączeniu z klopidogrelem w dawce dobowej 75 mg albo ze standardową dawką dobową tyklopidyny.

Należy regularnie oceniać leczenie u każdego pacjenta indywidualnie, biorąc pod uwagę stosunek ryzyka wystąpienia zaburzeń niedokrwieniowych i krwawień. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku przez okres do 24 miesięcy decyzja o przedłużeniu leczenia powyżej 12 miesięcy podejmowana jest indywidualnie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie leku Xarelto® należy rozpocząć bezpośrednio po ustabilizowaniu stanu pacjenta związanego z OZW (w tym po procedurach rewaskularyzacyjnych). Leczenie lekiem Xarelto® należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 24 godzinach od hospitalizacji, natomiast leczenie antykoagulantami dożylnymi zazwyczaj jest wówczas przerywane.

• Choroba niedokrwienna serca / choroba tętnic obwodowych

Pacjenci przyjmujący lek Xarelto® w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę powinni również przyjmować ASA w dawce dobowej 75–100 mg.

U pacjentów po udanej procedurze rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznej lub endowaskularnej, w tym hybrydowych) z powodu objawowej CTO leczenie nie powinno być rozpoczynane przed osiągnięciem hemostazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Czas trwania leczenia należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie regularnej oceny stanu, biorąc pod uwagę stosunek ryzyka wystąpienia zaburzeń niedokrwieniowych i krwawień.

• OZW, CChS/COT

Stosowanie jednoczesne z terapią przeciwzakrzepową

U pacjentów z ostrym zjawiskiem zakrzepowym lub po procedurze naczyniowej, gdy konieczne jest stosowanie podwójnej terapii przeciwzakrzepowej, kontynuację leku Xarelto® w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę należy ocenić biorąc pod uwagę charakter zjawiska lub procedury oraz tryb terapii przeciwzakrzepowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xarelto® w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę w połączeniu z podwójną terapią przeciwzakrzepową badano u pacjentów:

• po niedawno przebytym OZW — w połączeniu z ASA i klopidogrelem/tyklopidyną (patrz sekcja „Wskazania”);
• po niedawno przebytej procedurze rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej CTO — w połączeniu z ASA oraz, jeśli to stosowne, krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Właściwości farmakologiczne”).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć następną dawkę leku Xarelto® zgodnie z normalnym harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Zmiana z antagonistów witaminy K (AWK) na Xarelto®

Podczas zmiany leczenia pacjentów z AWK na Xarelto®, po przyjęciu leku Xarelto® wartości INR mogą być fałszywie podwyższone. INR nie jest zatwierdzoną metodą oceny aktywności antykoagulacyjnej leku Xarelto®, dlatego nie powinno się jej stosować (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zmiana z leku Xarelto® na antykoagulenty witaminy K (AWK)

Istnieje ryzyko niewystarczającego poziomu antykoagulacji podczas zmiany z leku Xarelto® na AWK. Jak przy każdej zmianie na alternatywny antykoagulant, należy zapewnić ciągłą i odpowiednią antykoagulację. Należy pamiętać, że w trakcie stosowania leku Xarelto® możliwe jest podwyższenie wartości INR.

Podczas zmiany z leku Xarelto® na antagonistę witaminy K AWK należy kontynuować jednoczesne przyjmowanie AWK i Xarelto®, aż do osiągnięcia wartości INR ≥ 2,0. W pierwszych dwóch dniach okresu zmiany można stosować standardową dawkę AWK. Następnie dawkę AWK należy dostosować w zależności od wartości INR. Podczas jednoczesnego stosowania Xarelto® i AWK wartość INR należy oznaczać nie wcześniej niż po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto®, ale przed przyjęciem kolejnej dawki Xarelto®. Po zakończeniu stosowania Xarelto® wartości INR można wiarygodnie oznaczać najwcześniej po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”, „Właściwości farmakologiczne”).

Zmiana z antykoagulantów dożylnych na Xarelto®

Pacjenci, którzy otrzymywali antykoagulanty dożylnie, powinni zakończyć stosowanie antykoagulantu dożylnego i rozpocząć przyjmowanie leku Xarelto® 0–2 godziny przed następnym zaplanowanym wstrzyknięciem leku dożylnego (np. heparyny o niskiej cząsteczkowej masie) lub bezpośrednio po zakończeniu stosowania leku do długotrwałego podawania dożylnego (np. heparyny niemodyfikowanej do wstrzykiwania dożylnego).

Zmiana z leku Xarelto® na antykoagulanty dożylnie

Pierwszą dawkę antykoagulantu dożylnego należy podać wtedy, gdy planowano przyjęcie następnej dawki leku Xarelto®.

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dostępne ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) wskazują na istotne zwiększenie stężenia rywarybaksabanu w osoczu u tych pacjentów. Z tego powodu leczenie takich pacjentów lekiem Xarelto® należy prowadzić z ostrożnością.

Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Lek Xarelto® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w klasie B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Ryzyko krwawienia wzrasta z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Masa ciała

Nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Płeć

Nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Xarelto® można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”).

Zmielenie tabletek

U pacjentów, u których połykanie całych tabletek jest trudne, tabletkę leku Xarelto® można zmiać i zmieszać z wodą lub puree jabłkowym bezpośrednio przed podaniem doustnym.

Zmieszane tabletki można podawać przez sondę żołądkową (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xarelto®, tabletów powlekanych, 2,5 mg u dzieci nie zostały ustalone. Brakuje danych w tym zakresie. Z tego powodu nie zaleca się stosowania leku Xarelto®, tabletów powlekanych, 2,5 mg u dzieci.

Przedawkowanie.

Zanotowano pojedyncze przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania pacjenta należy dokładnie przebadać pod kątem powikłań takich jak krwawienie lub innych działań niepożądanych (patrz „Leczenie krwawienia” poniżej). Ze względu na ograniczoną absorpcję przy podawaniu leku w dawkach znacznie przekraczających dawkę terapeutyczną (50 mg lub więcej), oczekuje się efektu nasycenia bez dalszego wzrostu średniego stężenia w osoczu.

Dostępny jest specyficzny środek neutralizujący (andeksanet alfa), który przeciwdziała działaniom farmakologicznym rywarybaksabanu (patrz skrócony opis leku andeksanet alfa). W przypadku przedawkowania w celu zmniejszenia wchłaniania rywarybaksabanu można zastosować węgiel aktywowany.

Leczenie krwawienia

W przypadku wystąpienia krwawienia u pacjenta przyjmującego rywarybaksaban należy odłożyć przyjmowanie następnej dawki rywarybaksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji. Okres półtrwania rywarybaksabanu wynosi około 5–13 godzin (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie należy dobierać indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby można przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. kompresję mechaniczną przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontroli krwawienia, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie produktów krwi (masę erytrocytów lub świeżo rozmrożoną osoczę w zależności od stowarzyszonej anemii lub koagulopatii) lub płytki krwi.

Jeśli po zastosowaniu powyższych środków krwawienie nie ustępuje, należy rozważyć możliwość zastosowania specyficznego środka neutralizującego (andeksanetu alfa), inhibitora czynnika Xa, który przeciwdziała działaniom farmakologicznym rywarybaksabanu, lub specjalnych leków prokoagulacyjnych, takich jak skoncentrowany kompleks protrombinowy (PCC), aktywowany skoncentrowany kompleks protrombinowy (APCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (rfVIIa).

Jednak doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych leków w przypadku przedawkowania rywarybaksabanu jest ograniczone. Rekomendacje oparte są również na ograniczonych danych doświadczalnych. Decyzję o doborze dawki rekombinowanego czynnika VIIa i jego dozowaniu podejmuje się w zależności od stopnia kontroli krwawienia. W przypadku krwawień masywnych należy rozważyć konsultację hematologa w zależności od sytuacji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Protamina siarczanowa i witamina K nie powinny wpływać na działanie antykoagulacyjne rywarybaksabanu. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu kwasu traneksamowego oraz brak doświadczenia w stosowaniu kwasu aminokapronowego i aprotoniny u pacjentów przyjmujących rywarybaksaban. Nie ma naukowego uzasadnienia skuteczności ani doświadczenia w stosowaniu systemowego środka hemostatycznego, takiego jak desmopresyna, w celu wyeliminowania objawów przedawkowania rywarybaksabanu. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza oczekuje się, że rywarybaksaban nie będzie usuwany z organizmu przez dializę.

Skutki uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo rywarylobanu oceniano w 13 badaniach kluczowych fazy III (patrz tabela 7).

Ogółem 69608 dorosłych pacjentów w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz 488 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III poddano działaniu rywarylobanu.

Tabela 7. Liczba pacjentów, całkowita dawka dobowe oraz maksymalna długość leczenia u dorosłych i pediatrycznych pacjentów podczas badań fazy III

*Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu.

**Z badania VOYAGER PAD.

Najczęściej u pacjentów otrzymujących rywaroksaban obserwowano działania niepożądane takie jak krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz poniższy podrozdział „Opis wybranych działań niepożądanych”) (patrz tabela 8). Najczęstsze były doniesienia o krwotokach z nosa (4,5%) oraz krwotokach przewodu pokarmowego (3,8%).

Tabela 8. Częstość występowania krwawień* i anemii u pacjentów, którzy otrzymywali rywaroksaban w trakcie zakończonych badań klinicznych fazy III z udziałem dorosłych i pediatrycznych pacjentów

* Dla wszystkich badań z udziałem rywaryzabany wszystkie zdarzenia krwawień były zbierane, zgłaszane i oceniane.

** W badaniu COMPASS częstość anemii była niska przy zastosowaniu selektywnego podejścia do gromadzenia informacji o działaniach niepożądanych.

*** Zastosowano selektywne podejście do gromadzenia działań niepożądanych.

Z badania VOYAGER PAD.

W poniższej tabeli 9 przedstawiono reakcje niepożądane występujące podczas stosowania leku Xarelto® u dorosłych i pediatrycznych pacjentach. Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według klas narządów i układów (MedDRA) oraz częstości. Częstość reakcji niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 — <1/10); rzadko (≥ 1/1000 — <1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 — < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 9. Wszystkie zaobserwowane reakcje niepożądane u dorosłych pacjentach uczestniczących w badaniach fazy III lub w okresie pozarejestracyjnym* oraz u pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III

A Obserwowano podczas profilaktyki VTE u dorosłych pacjentów poddawanych planowanym zabiegom operacyjnym z endoprotezą stawu biodrowego lub kolanowego.

B Obserwowano podczas leczenia TVG, PTE i profilaktyki nawrotów bardzo często u kobiet w wieku < 55 lat.

C Stwierdzano rzadziej podczas profilaktyki zdarzeń aterotrombotycznych u pacjentów po przebytym ZSK (po PTCA).

* W poszczególnych badaniach klinicznych fazy III stosowano wcześniej ustalone selektywne podejście do gromadzenia informacji o reakcjach niepożądanych. Częstość występowania reakcji niepożądanych nie wzrosła, a po analizie tych badań nie zidentyfikowano nowych reakcji niepożądanych.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Ze względu na mechanizm działania farmakologicznego rywaryzabanu stosowanie leku Xarelto® może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub zewnętrznego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popołożeniowej. Objawy i nasilenie (w tym przypadki śmiertelne) zależą od lokalizacji i nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie. Leczenie krwawienia”). W trakcie badań klinicznych krwawienia ze śluzówek (np. krwawienia z nosa, z dziąseł, z przewodu pokarmowego, z narządów układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia pochwowe lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaryzabaniem niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego względu oprócz odpowiedniej opieki klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się kontrolę laboratoryjną poziomu hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia utajonych krwawień oraz oceny klinicznej istotności widocznych krwawień. Ryzyko krwawienia może być większe u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie lek wpływający na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Ryzyko krwawienia”). Może dojść do nasilenia i/lub przedłużenia krwawień miesięcznych. Objawami powikłań hemoragicznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanej etiologii, duszność, szok o nieznanej etiologii. W niektórych przypadkach, jako następstwo anemii, obserwowano objawy niedokrwienia serca, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.

Podczas stosowania leku Xarelto® zgłaszano powikłania wtórne znane jako następstwo ciężkiego krwawienia, takie jak zespół przedziałowy i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją lub uszkodzenie nerek związane ze stosowaniem antykoagulanta. Dlatego podczas oceny stanu pacjenta, któremu przepisano antykoagulanty, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Zmielone tabletki. Zmielone tabletki rywaryzabanu są stabilne w wodzie i w musze jabłkowym przez 4 godziny.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze. 1 lub 4 blisterów w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.

Via delle Groane, 126-20024, Garbagnate Milanese, Włochy.

Ortsteil Gräppin, Seelgaster Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Niemcy.