ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

Состав:

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01AF01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов, и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 перцентили для протромбинового времени (тест Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (то есть в момент достижения максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения до проведения вмешательства: 12–15 с).

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) оценивалось влияние однократных доз (50 МЕ/кг) концентрата протромбинового комплекса (КПК) двух различных типов: КПК с 3 факторами (факторы II, IX и X) и КПК с 4 факторами (факторы II, VII, IX и X). При применении КПК с 3 факторами наблюдалось снижение средних значений ПВ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с через 30 минут, а на фоне КПК с 4 факторами такие значения снизились примерно на 3,5 с. В то же время КПК с 3 факторами проявляли более мощное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем КПК с 4 факторами (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном мониторинг показателей свёртывания крови не требуется. Тем не менее, в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава

Клиническая программа разработки ривароксабана была спланирована с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики ВТЕ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводятся большие ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, включавшей контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава, и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали не ранее чем через 6 часов после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.

Во всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЕ (выявленных венографически или симптомных ТГВ, нелетальной ТЭЛА или летального исхода) и серьёзных ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЕ) — заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трёх исследованиях частота симптомной ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЕ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности — массивные кровотечения — была сопоставимой у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы III по эффективности и безопасности

ЗАПИС 1

ЗАПИС 2

ЗАПИС 3

Исследуемая популяция

4541 пациент, которому проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава

2509 пациентов, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава

2531 пациент, которому проводилось эндопротезирование коленного сустава

Доза и продолжительность лечения после операции

Ривароксабан

10 мг

1 раз/сут

35±4 дня

Эноксапарин

40 мг

1 раз/сут

35±4 дня

Ривароксабан

10 мг

1 раз/сут

35±4 дня

Эноксапарин

40 мг

1 раз/сут

12±2 дня

Ривароксабан

10 мг

1 раз/сут

12±2 дня

Эноксапарин

40 мг

1 раз/сут

12±2 дня

Все случаи ВТЭ

(1,1%)

(3,7%)

<0,001

(2,0%)

(9,3%)

<0,001

(9,6%)

166

(18,9%)

<0,001

Тяжелая ВТЭ

(0,2%)

(2,0%)

<0,001

(0,6%)

(5,1%)

<0,001

(1,0%)

(2,6%)

0,01

Симптомная ВТЭ

(0,4%)

(0,7%)

(0,4%)

(1,7%)

(1,0%)

(2,7%)

Массивные кровотечения

(0,3%)

(0,1%)

(0,6%)

(0,5%)

Анализ обобщенных результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, в отношении снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптомных ВТЭ.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА, а также предотвращения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice), а также дополнительно проведен сводный анализ по заранее заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предотвращения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения включали терапию эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность дополнительного лечения составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6- или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension использовались одинаковые заранее определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летальной и нелетальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных случаев от всех причин.

В исследовании Einstein Choice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного рецидива ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показанием к длительному применению антикоагулянтов в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Действие ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной и нелетальной ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с эноксапарином/антагонистом витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (критерий «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (критерий «превосходит»). Соотношение рисков по заранее заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47–0,95), номинальное значение р=0,024) в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей лечение эноксапарином/антагонистом витамина К, не было отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего тертиля по центру соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).

Частота возникновения событий основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих лечебных группах.

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein DVT

Популяция исследования

3449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

3, 6 или 12 месяцев

N=1 731

Эноксапарин/антагонист витамина К^b)

3, 6 или 12 месяцев

N=1 718

Симптомная рецидивирующая ВТЕ*

(2,1%)

(3,0%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

(1,2%)

(1,0%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

(0,8%)

(1,6%)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ

(0,1%)

Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,2%)

(0,3%)

Массивная или клинически значимая немассивная кровотеча

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Массивные кровотечения

(0,8%)

(1,2%)

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин не менее 5 дней, после чего — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приёма эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по заранее определённому соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443 – 1,042), р=0,076 («превосходит»).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с эноксапарином/антагонистом витамина К по первичному показателю эффективности
[р=0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)]. Соотношение рисков по заранее установленной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение р=0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и
65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не наблюдалась чёткая зависимость между уровнем среднего ПТВ в центре (время в пределах целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия). В пределах наивысшего тертиля по центру соотношение рисков при приёме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, получавшей ривароксабан [10,3% (249/2412)], по сравнению с группой, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, получавшей ривароксабан [1,1% (26/2412)], по сравнению с группой эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308–0,789).

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein PE

Популяция исследования

4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

3, 6 или 12 месяцев

N=2 419

Эноксапарин/антагонист витамина К

3, 6 или 12 месяцев

N=2 413

Симптомный рецидивирующий ВТЭ*

(2,1%)

(1,8%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

(1,0%)

(0,8%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

(0,7%)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ

(<0,1%)

Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,5%)

(0,3%)

Массивная или клинически значимая некрупная кровотеча

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Массивные кровотечения

(1,1%)

(2,2%)

а) Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин не менее 5 дней, после чего – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по заранее определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684).

Был проведен сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и РЭ по заранее определенным параметрам (см. таблицу 4).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III Einstein DVT и Einstein РЭ

Популяция исследования

8 281 пациент с острым симптоматическим ТГВ или ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

3, 6 или 12 месяцев

N=4 150

Эноксапарин/антагонист витамина К

3, 6 или 12 месяцев

N=4 131

Симптоматический рецидивирующий ВТЭ*

(2,1%)

(2,3%)

Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА

(1,0%)

(0,9%)

Симптоматический рецидивирующий ТГВ

(0,8%)

(1,1%)

Симптоматические ТЭЛА и ТГВ

(<0,1%)

Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,4%)

(0,3%)

Массивная или клинически значимая немассивная кровоточивость

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Массивные кровотечения

(1,0%)

(1,7%)

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по заранее определённому отношению рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661–1,186).

Отношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение р=0,0244].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 5) ривароксабан продемонстрировал преимущество перед плацебо по первичным и вторичным показателям эффективности. Частота событий основного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно несколько выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN Extension

Популяция исследования

1197 пациентов, которым продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

6 или 12 месяцев

N=602

Плацебо

6 или 12 месяцев

N=594

Симптомный рецидивирующий ВТЭ*

(1,3%)

(7,1%)

Симптомная рецидивная ТЭЛА

(0,3%)

(2,2%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

(0,8%)

(5,2%)

Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,2%)

Массивные кровотечения

(0,7%)

(0,0%)

Клинически значимые немассивные кровотечения

(5,4%)

(1,2%)

а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0001 («превосходит»); отношение рисков: 0,185 (0,087–0,393).

В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 6) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество перед ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг по отношению к первичным и вторичным показателям эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был сопоставим у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Choice

Популяция исследования	3396 пациентов с длительной профилактикой повторного возникновения ТГВ
Терапевтические дозы	Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки N=1107	Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки N=1127	АСК 100 мг 1 раз в сутки N=1131
Медиана продолжительности терапии [интерквартильный диапазон]	349 [189–362] дней	353 [190–362] дней	350 [186–362] дней
Симптоматическая рецидивирующая ВТЕ*	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Симптоматический рецидивирующий ТГВ	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
Летальная ТЭЛА/Смертельные случаи, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Симптоматическая рецидивирующая ВТЕ, инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия за пределами ЦНС	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Массивные кровотечения	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Клинически значимые немассивные кровотечения	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Симптоматическая рецидивирующая ВТЕ или массивное кровотечение (чистая клиническая польза)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,34 (0,20–0,59);

**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,26 (0,14–0,47);

Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинальное);

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьёзные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьёзных кровотечений составила 0,7 %, рецидивирующего ВТЭ — 1,4 %, летальных исходов по всем причинам — 0,5 %. Имелись различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для коррекции различий в исходных характеристиках был применён предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, однако, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьёзных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составили соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24–1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырёх стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составила 0,70 (95 % ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Частота кровотечений, приведших к госпитализации: 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) событий на 100 пациенто-лет — внутричерепные кровотечения, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) — желудочно-кишечные кровотечения, 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,53) — урогенитальные кровотечения и 0,40 (95 % ДИ 0,25–0,65) — другие кровотечения.

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела

Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты на все три антифосфолипидных антитела: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом многоцентровом спонсорском исследовании с «ослеплённой» оценкой конечной точки. Исследование было досрочно прекращено после включения 120 пациентов из-за роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 — варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Тромбоэмболических явлений не было зарегистрировано у пациентов, рандомизированных в группу варфарина. Серьёзные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) в группе варфарина.

Применение у детей

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от права требовать выполнение обязательства по представлению результатов исследований применения Ксарелто® во всех подгруппах детского населения для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей см. раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2–4 часа после приёма таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального приёма дозы 2,5 мг и 10 мг является высокой (80–100 %) независимо от приёма пищи. Приём таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг во время еды не влияет на AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и Cmax ривароксабана. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы около 15 мг (один раз в сутки). При применении более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом при более высоких дозах отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление выражено более явно при приёме препарата натощак, чем при приёме после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (коэффициент вариации) составляет от 30 % до 40 %, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и следующего за ним дня, когда вариабельность экспозиции высока (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается снижение AUC и Cmax на 29 % и 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельчённой таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введённой через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и приёма целой таблетки. С учётом ожидаемого дозопропорционального фармакокинетического профиля ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности, вероятно, могут относиться и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека является высоким и составляет около 92–95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения — умеренный, показатель Vss (объём распределения в равновесном состоянии) составляет около 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины — с калом. Остальная часть (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизменённого действующего вещества с мочой преимущественно путём активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному расщеплению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. На основании полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Наиболее важным соединением в плазме крови человека является неизменённый ривароксабан, при этом значимые или активные циркулирующие метаболиты не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесён к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении выведение ограничено скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.

Особые группы пациентов

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом из-за снижения общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Различные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени с лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Child–Pugh) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени со среднетяжёлой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) среднее значение AUC ривароксабана было значительно повышено (в 2,3 раза) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечалось снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Отсутствуют данные по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжёлым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; МНО также (в 2,1 раза) удлинялось. Пациенты со среднетяжёлым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и МНО.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечений, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Child–Pugh (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелировало со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжёлой (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжёлой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгкой, среднетяжёлой или тяжёлой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; МНО подобным образом увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

С учётом высокого связывания с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путём диализа.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования — 90 %) через 2–4 часа и почти через 24 часа после приёма (время, приблизительно отражающее достижение максимальной и минимальной концентрации в интервалах между приёмами доз) составил 101 (7–273) и 14 (4–51) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, МНО, АЧТВ, HepTest) проводилась при применении широкого диапазона доз (5–30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом определяется с помощью модели Emax. Что касается МНО — наиболее достоверные данные получают с помощью линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения МНО, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При использовании реагента Neoplastin для измерения МНО исходное МНО составляло около 13 с, а угловой коэффициент — от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фазы II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов на исходные уровни фактора Ха и МНО влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали различия углового коэффициента соотношения концентрация/МНО между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства по показанию профилактика венозной тромбоэмболии у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана.

Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства с эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

Клинически значимое активное кровотечение.

Повреждения или состояния, сопровождающиеся высоким риском развития кровотечения, которые могут включать наличие на данный момент или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесённую травму головного или спинного мозга, недавно проведённые оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавний внутричерепной кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.

Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дельтапарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан), за исключением специфических случаев перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Child–Pugh (см. раздел «Фармакокинетика»).

Возраст пациента до 18 лет.

Беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Особые меры предосторожности.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с последующим введением через назогастральный или гастростомический зонд после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, соответственно, к уменьшению эффекта активного вещества. После введения таблеток по 10 мг нет необходимости немедленно начинать энтеральное питание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и P‑gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Сmax ривароксабана, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, повышая риск кровотечения. В связи с этим применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P–gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма — CYP3A4 или P-gp, — как ожидается, повышают концентрации ривароксабана в плазме в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Сmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к эффектам почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

В связи с ограниченными клиническими данными по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по подавлению активности фактора Ха, который не сопровождался дополнительными изменениями показателей свёртывания крови [ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечения следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза — 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелирующее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечения у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИОЗСН, в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0 – 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время и МНО (тест Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если необходимо проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина и далее все тесты (включая ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если необходимо проверить фармакодинамические эффекты варфарина в период перехода, можно использовать определение МНО при достижении Cmin ривароксабана (через 24 часа после приёма предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает минимальное влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50 % снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например фенилтоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственными средствами — мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свёртывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) является ожидаемым, с учётом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение лекарственного средства Ксарелто® прекращают (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальные вагинальные кровотечения или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, дополнительно к надлежащему клиническому наблюдению в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определённые категории пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, получающих лекарственное средство Ксарелто® для профилактики ВТЭ после оперативного вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, рекомендуются регулярные медицинские осмотры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенной вероятности кровотечения.

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые одновременно принимают лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, получающим сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые принимают лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей профилактической терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

врождённой или приобретённой патологии свёртывания крови;
неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензии;
другого заболевания желудочно-кишечного тракта без язв в активной стадии, которое потенциально может приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
сосудистой ретинопатии;
бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными новообразованиями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботической терапии следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Хирургические вмешательства при переломах бедра

Ривароксабан не изучался в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтверждённые положительные результаты теста по всем трём антифосфолипидным антителам (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений по сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или пациенты, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксарелто® в качестве альтернативы нефракционированному гепарину для пациентов с лёгочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или которым может быть проведена процедура тромболизиса или лёгочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу, у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например, онемения или ощущения слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезии или пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установление или удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер удалять не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Приём ривароксабана не начинать в течение первых 6 часов после удаления эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства (других, чем эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов)

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 10 мг следует прекратить как минимум за 24 часа до начала вмешательства, если это возможно, и на основании клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® необходимо возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечения увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кожные реакции

Тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наиболее высоким в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжёлых кожных высыпаний (например, генерализации, усиления и/или образования пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных женщин не изучались.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, высоким риском кровотечения и прохождением ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/утверждении от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопальных состояний (частота: нечасто) или головокружения (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых наблюдаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства с эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6–10 часов после операции при условии эффективного гемостаза.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа ортопедического хирургического вмешательства.

После вмешательства по замене тазобедренного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 5 недель.
После замены коленного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего — по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (не менее 3 месяцев) следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Длительную терапию следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с временными факторами риска, при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА, а также при наличии в анамнезе рецидивов ТГВ или ТЭЛА.

Когда показано продолжение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. У пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, у пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также у пациентов, у которых рецидив ТГВ или ТЭЛА развился на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки в целях профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

	Период	Режим дозирования	Общая суточная доза
Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	1–21 день	15 мг дважды в сутки	30 мг
Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	22 день и далее	20 мг один раз в сутки	20 мг
Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	После завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев	10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки	10 мг или 20 мг

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Ксарелто® по 15 мг во время лечения дозой 15 мг препарата дважды в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно одновременно принять 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто® и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованной дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

У пациентов, получающих лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактику их повторного возникновения, терапию антагонистами витамина К следует прекратить, а применение лекарственного средства Ксарелто® начать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в период перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

При переходе с Ксарелто® на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНО не достигнет ≥ 2.

В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку антагониста витамина К. Далее дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно принимает лекарственное средство Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не менее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0–2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения препарата для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта вводить в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. В связи с этим при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении больным с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты со средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) степенью почечной недостаточности: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. Далее, при рекомендованной дозе 20 мг один раз в сутки, следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в сутки, если оцениваемый риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не изучалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Если рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией, приводящей к клинически значимому риску кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда–Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом перорально.

Измельченные таблетки можно вводить через назогастральный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно обследовать на наличие таких осложнений, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечения»). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечения

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5–13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости следует провести соответствующее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от возникшего состояния: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, проагрегантных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться, и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Безопасность ривароксабана оценивали в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 7).

В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица 7. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы III.

Показания	Количество пациентов*	Общая суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым выполняется плановая операция по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава	6 097	10 мг	39 дней
Профилактика ВТЭ у соматических больных	3 997	10 мг	39 дней
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов	6790	День 1–21: 30 мг День 22 и далее: 20 мг После не менее чем 6 месяцев: 10 мг или 20 мг	21 месяц
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорождённых и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии	329	Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ	12 месяцев
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	7 750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС	10 225	5 мг или 10 мг соответственно, одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином	31 месяц
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПСА	18244	5 мг одновременно с АСК или 10 мг	47 месяцев
	3256**	5 мг одновременно с АСК	42 месяца

* Пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведённый ниже подпункт «Информация об отдельных побочных реакциях»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и желудочно-кишечных кровотечениях (3,8%).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в завершённых исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показания	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава	6,8 % пациентов	5,9 % пациентов
Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов	12,6 % пациентов	2,1 % пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива	23 % пациентов	1,6 % пациентов
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорождённых и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии	39,5 % пациентов	4,6 % пациентов
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	28 на 100 пациенто-лет	2,5 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после перенесённого острого коронарного синдрома (ОКС)	22 на 100 пациенто-лет	1,4 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПС	6,7 на 100 пациенто-лет	0,15 на 100 пациенто-лет**
	8,38 на 100 пациенто-лет#	0,74 на 100 пациенто-лет***#

* Во всех исследованиях ривароксабана все явления кровотечений собирались, регистрировались и рассматривались.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании селективного подхода к сбору побочных явлений.

*** Был применён селективный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 9 приведена частота побочных реакций, возникавших при применении лекарственного средства Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или в пострегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Часто	Нечасто	Единичные	Очень редко	Частота неизвестна
Поражения со стороны кровеносной и лимфатической систем
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)A, тромбоцитопения
Поражения со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек		Анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Поражения со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Церебральные и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние
Поражения со стороны органов зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Поражения со стороны сердца
	Тахикардия
Сосудистые поражения
Артериальная гипотензия, гематома
Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки
Носовое кровотечение, кровохарканье			Эозинофильная пневмония
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Кровотечение из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и животе, диспепсия, тошнота, запорA, диарея, рвотаA	Сухость во рту
Гепатобилиарные поражения
Повышение уровня трансаминаз	Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы кровиA, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)A	Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с или без одновременного повышения уровня АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)
Поражения со стороны кожи и подкожной ткани
Зуд (включая редкие случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница		Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, синдром DRESS
Поражения со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани
Боль в конечностях A	Гемартроз	Кровоизлияния в мышцы		Компартмент-синдром вследствие кровотечения
Поражения со стороны почек и мочевыводящих путей
Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагиюB), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)				Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приведшего к гипоперфузии, повреждение почек, связанное с применением антикоагулянта
Системные поражения и состояния, связанные с местом применения лекарственного средства
ЛихорадкаA, периферические отеки, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению)	Плохое самочувствие (включая недомогание)	Местный отекA
Лабораторные показатели
	Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)A, повышение уровня липазыA, повышение уровня амилазыA
Травмы, отравления, осложнения процедур
Послепроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), синяки, выделение из раны A		Сосудистая псевдоаневризмаC

A Отмечено при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

B Отмечены при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидивов как очень частые у женщин младше 55 лет.

С Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОИМ (после чрескожного вмешательства).

* Был применён заранее определённый выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не было выявлено новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Информация об отдельных побочных реакциях

С учётом фармакологического механизма действия ривароксабана применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) различаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из дёсен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определённых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, влияющее на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечения»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отёк неясной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как последствия тяжёлого кровотечения, таких как синдром компартмента и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначаются антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск в отношении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Измельчённые таблетки. Измельчённые таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

№5 (5×1): по 5 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке;

№10 (10×1), №100 (10×10): по 10 таблеток в блистере; по 1 или по 10 блистеров в картонной пачке;

№14 (14×1): по 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Байер Биттерфельд ГмбХ.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Ортштейль Греппин, Зейлгастер Штрассе 1, 06803 Биттерфельд-Вольфен, Германия.