INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU XARELTO® (XARELTO®)

Skład:

substancja czynna: rywaryloban;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg rywarylobanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, hipromeloza 5 sp, laktoza monohydrat, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan, makrogol 3350, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, jasnoczerwone z trójkątem i cyfrą 10 po jednej stronie oraz krzyżowym oznaczeniem BAYER – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Rywaryloban. Kod ATC B01AF01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rywaroksaban to wysoce selektywny, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, charakteryzujący się wystarczająco wysoką biodostępnością po doustnym podaniu. Blokowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnętrzny i zewnętrzny szlak kaskady krzepnięcia, co prowadzi do hamowania tworzenia trombiny i powstawania skrzepu. Rywaroksaban bezpośrednio nie hamuje aktywności trombiny (czynnika IIa) ani nie wpływa na płytki krwi.

Skutki farmakodynamiczne

U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. W teście Neoplastin rywaroksaban wykazuje zależny od dawki wpływ na czas protrombinowy, który istotnie koreluje z jego stężeniem w osoczu (r=0,98). Przy użyciu innych testów/zestawów wyniki będą inne. Odczyt urządzenia należy odczytywać w sekundach, ponieważ INR (Międzynarodowe Znormalizowane Współczynniki) są kalibrowane i zwalidowane wyłącznie dla kumaryn i nie mogą być stosowane dla innych leków przeciwkrzepnych. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom ortopedycznym percentyle 5/95 dla czasu protrombinowego (test Neoplastin) 2–4 godziny po przyjęciu tabletki (czyli w momencie osiągnięcia maksymalnego działania) wahają się od 13 do 25 s (wartości wyjściowe przed zabiegiem: 12–15 s).

W ramach kliniczno-farmakologicznego badania oceny odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych dorosłych ochotników (n=22) oceniano wpływ pojedynczych dawek (50 IU/kg) koncentratu kompleksu protrombinowego (PCC) dwóch różnych typów: PCC z 3 czynnikami (czynniki II, IX i X) oraz PCC z 4 czynnikami (czynniki II, VII, IX i X). Po zastosowaniu PCC z 3 czynnikami zaobserwowano obniżenie średnich wartości PT (czasu protrombinowego) (Neoplastin) o około 1,0 s po 30 minutach, natomiast po zastosowaniu PCC z 4 czynnikami obniżenie wyniosło około 3,5 s. Z kolei PCC z 3 czynnikami wykazywały silniejszy i szybszy ogólny wpływ na hamowanie zmian w tworzeniu się endogennej trombiny niż PCC z 4 czynnikami (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Rywaroksaban zależnie od dawki wydłuża również aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT) oraz wynik testu HepTest; jednak parametry te nie powinny być stosowane do oceny efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu. Monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi nie jest wymagane w trakcie leczenia rywaroksabaniem. Jednakże w przypadku klinicznej potrzeby poziom rywaroksabanu może być oznaczony za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-Xa (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka żylnej tromboembolii (VTE) u dorosłych pacjentach poddawanych zabiegom endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Program kliniczny rozwoju rywaroksabanu został zaplanowany w celu zademonstrowania skuteczności rywaroksabanu stosowanego w celu zapobiegania VTE, tj. zakrzepicy żył głębokich (DVT) – proksymalnej i dystalnej – oraz zakrzepicy tętnicy płucnej (PE) u pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom na kończynie dolnej. W ramach programu RECORD, obejmującego kontrolowane, randomizowane, podwójnie ślepe badania kliniczne fazy III, obserwowano ponad 9500 pacjentów (7050 pacjentów poddawanych całkowitej endoprotezoplastyce stawu biodrowego oraz 2531 pacjentów poddawanych całkowitej endoprotezoplastyce stawu kolanowego). Rywaroksaban w dawce 10 mg raz dziennie podawano co najmniej 6 godzin po zabiegu. Jego skuteczność porównywano z enoksaparyną 40 mg raz dziennie, której pierwszą dawkę podawano 12 godzin przed zabiegiem.

We wszystkich badaniach fazy III (patrz tabela 1) rywaroksaban istotnie zmniejszał częstość występowania wszystkich przypadków VTE (wykrytego wenoangiograficznie lub symptomaticznego DVT, nieletalnego PE oraz śmiertelnego skutku) oraz poważnych VTE (proksymalnego DVT, nieletalnego PE oraz śmiertelnego skutku związanego z VTE) – z góry zaplanowanych pierwotnych punktów końcowych skuteczności. Ponadto we wszystkich trzech badaniach częstość występowania VTE symptomaticznej (symptomaticznego DVT, nieletalnego PE oraz śmiertelnego skutku związanego z VTE) była niższa u pacjentów z grupy rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi enoksaparynę. Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa – ciężkie krwawienia – była podobna u pacjentów otrzymujących rywaroksaban 10 mg i enoksaparynę 40 mg.

Tabela 1. Wyniki badań klinicznych fazy III dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa

Analiza uogólnionych wyników badań fazy III potwierdziła dane uzyskane w pojedynczych badaniach porównujące skuteczność rywaryzabanu 10 mg raz dziennie z enoksaparyną 40 mg raz dziennie w zakresie zmniejszenia częstości występowania wszystkich przypadków ZT, ZT ciężkich oraz ZT objawowych.

Leczenie ZT i PZT oraz zapobieganie ich nawrotom

Program badań klinicznych rywaryzabanu został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności rywaryzabanu w pierwotnym i długotrwałym leczeniu ostrego ZT i PZT oraz zapobiegania ich nawrotom.

W czterech randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III objęto ponad 12800 pacjentów (badania Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension oraz Einstein Choice) oraz dodatkowo przeprowadzono analizę złożoną zgodnie z ustalonymi parametrami badań Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity maksymalny czas leczenia w badaniach wyniósł 21 miesięcy.

W badaniu Einstein DVT objęto 3449 pacjentów z ostrym ZT w celu leczenia ZT oraz zapobiegania nawrotom ZT i PZT (pacjenci z objawami PZT nie byli włączani do tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej lekarza.

W pierwszych 3 tygodniach terapii stosowano rywaryzaban w dawce 15 mg dwa razy dziennie w celu leczenia ZT. Po zakończeniu tego okresu pacjenci otrzymywali rywaryzaban w dawce 20 mg raz dziennie.

W badaniu Einstein PE objęto 4832 pacjentów z ostrym PZT w celu leczenia PZT oraz zapobiegania nawrotom ZT i PZT. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej lekarza.

W pierwotnej terapii ostrego PZT stosowano rywaryzaban w dawce 15 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. Następnie leczenie kontynuowano rywaryzabaniem w dawce 20 mg raz dziennie.

W obu badaniach, Einstein DVT oraz Einstein PE, grupy porównawcze otrzymywały leczenie enoksaparyną przez co najmniej 5 dni w połączeniu z antagonistą witaminy K do osiągnięcia terapeutycznego zakresu INR (≥2,0). Następnie leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K w dawce koniecznej do utrzymania wartości INR w zakresie terapeutycznym 2,0–3,0.

W badaniu Einstein Extension objęto 1197 pacjentów z ZT lub PZT w celu zapobiegania nawrotom ZT i PZT. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy zakończyli 6- lub 12-miesięczny okres leczenia choroby zakrzepowo-zatorowej żył, w zależności od oceny klinicznej lekarza. Rywaryzaban w dawce 20 mg raz dziennie porównywano z placebo.

W badaniach Einstein DVT, Einstein PE oraz Einstein Extension stosowano identyczne, wcześniej określone pierwotne i wtórne wskaźniki skuteczności. Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności były nawroty ZT z objawami klinicznymi, zdefiniowane jako złożenie nawrotu ZT lub śmiertelnego lub nieśmiertelnego PZT. Wtórny wskaźnik skuteczności określono jako złożenie nawrotów ZT, nieśmiertelnego PZT oraz zgonów z dowolnej przyczyny.

W badaniu Einstein Choice objęto 3396 pacjentów z potwierdzonym objawowym ZT i/lub PZT w celu zapobiegania śmiertelnemu PZT lub nieśmiertelnemu objawowemu nawrotowi ZT lub PZT, którzy zakończyli leczenie przeciwzakrzepowe trwające 6–12 miesięcy. Pacjentów wymagających długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego w dawkach terapeutycznych wykluczono z badania. Czas trwania leczenia wynosił do 12 miesięcy, w zależności od indywidualnej daty randomizacji (mediana: 351 dni). Działanie rywaryzabanu w dawce 20 mg raz dziennie oraz w dawce 10 mg raz dziennie porównywano z działaniem kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg raz dziennie.

Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności był objawowy nawrót ZT, zdefiniowany jako złożenie nawrotu ZT lub śmiertelnego lub nieśmiertelnego PZT.

W badaniu Einstein DVT (patrz tabela 2) rywaryzaban wykazał nie mniejszą skuteczność niż enoksaparyna/antagonista witaminy K w odniesieniu do pierwotnego wskaźnika skuteczności (p<0,0001) (kryterium „nie ustępuje”); stosunek ryzyka: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (kryterium „przewyższa”). Stosunek ryzyka w zakresie zaplanowanej czystej korzyści klinicznej (pierwotny wskaźnik skuteczności plus krwawienia dużych rozmiarów) wyniósł 0,67 [(95% CI (przedział ufności): 0,47–0,95), nominalna wartość p=0,024] na korzyść rywaryzabanu. Wartości INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym średnio przez 60,3% czasu przy średnim czasie trwania leczenia wynoszącym 189 dni oraz odpowiednio przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu w grupach z planowanym czasem trwania leczenia 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie leczonej enoksaparyną/antagonistą witaminy K nie zaobserwowano wyraźnej zależności między poziomem średniego okresu w zakresie terapeutycznym (PTD) w centrum (czas utrzymywania docelowego zakresu wartości INR 2,0–3,0) w trzech równych częściach a częstością nawrotów ZT (p=0,932 dla interakcji). W najwyższym tercylu według centrum, stosunek ryzyka przy stosowaniu rywaryzabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35–1,35).

Częstość występowania zjawisk głównego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia duże lub klinicznie istotne niezbyt duże) oraz wtórnego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia duże) była taka sama w obu grupach terapeutycznych.

Tabela 2. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

a) Riwaryksaban 15 mg dwa razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie dawka 20 mg jeden raz dziennie.

b) Enoksaparyna co najmniej przez 5 dni, następnie antagonist witaminy K, którego stosowanie rozpoczyna się w trakcie przyjmowania enoksaparyny.

* p < 0,0001 (nie mniejsza skuteczność przy założonym współczynniku ryzyka 2,0); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 („nadwyżka”).

W badaniu Einstein PE (patrz tabela 3) riwaryksaban wykazał nie mniejszą skuteczność niż enoksaparyna/antagonist witaminy K w odniesieniu do pierwotnego punktu skuteczności
[p=0,0026 (wskaźnik „nie gorszy”); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)]. Współczynnik ryzyka dla wcześniej ustalonej czystej klinicznej korzyści (pierwotny punkt skuteczności plus krwawienia masywne) wynosił 0,849 [(95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p=0,0275]. Wartości INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym średnio przez 63% czasu przy średnim czasie leczenia wynoszącym 215 dni oraz 57%, 62% i
65% czasu w grupach z planowaną długością leczenia odpowiednio 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie leczonej enoksaparyną/antagonistą witaminy K nie zaobserwowano wyraźnej zależności między poziomem średniego czasu PTW w centrach (czas utrzymywania docelowego zakresu wartości INR 2,0–3,0) w tercylach równej wielkości a częstością nawrotów VTE (p=0,082 dla interakcji). W najwyższym tercylu według centrów, współczynnik ryzyka przy stosowaniu riwaryksabanu w porównaniu do warfaryny wynosił 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).

Częstość występowania zdarzeń głównego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia masywne lub klinicznie istotne nie-masywne) była nieco niższa w grupie leczonej riwaryksabanem [10,3% (249/2412)] niż w grupie otrzymującej enoksaparynę/antagonistę witaminy K [11,4% (274/2405)]. Częstość zdarzeń wtórnego wskaźnika bezpieczeństwa (krwawienia masywne) była niższa w grupie leczonej riwaryksabanem [1,1% (26/2412)] niż w grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K [2,2% (52/2405)], przy współczynniku ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308–0,789).

Tabela 3. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

a) rywarybaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie dawka 20 mg jeden raz na dobę.

b) enoksaparyna co najmniej przez 5 dni, następnie antagonist witaminy K, którego stosowanie rozpoczyna się w czasie przyjmowania enoksaparyny.

* p < 0,0026 (brak mniejszej skuteczności przy wcześniej określonym stosunku ryzyka 2,0); stosunek ryzyka: 1,123 (0,749–1,684).

Przeprowadzono analizę zbiorczą wyników badań Einstein DVT i PE według wcześniej określonych parametrów (patrz tabela 4).

Tabela 4. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa na podstawie analizy zbiorczej wyników badań fazy III Einstein DVT i Einstein PE

a) Rywaryksaban 15 mg dwa razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie dawka 20 mg raz dziennie.

b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, po czym antagonist witaminy K, którego stosowanie rozpoczyna się w czasie przyjmowania enoksaparyny.

* p < 0,0001 (równoważność skuteczności przy wcześniej określonym stosunku ryzyka 1,75); stosunek ryzyka: 0,886 (0,661–1,186).

Stosunek ryzyka dla zaplanowanej czystej klinicznej korzyści (pierwotny wskaźnik skuteczności plus krwawienia uogólnione) w analizie zbiorczej wyniósł 0,771 [(95% CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p=0,0244].

W badaniu Einsten Extension (patrz tabela 5) rywaryksaban wykazał przewagę nad placebo w odniesieniu do głównych i wtórnych wskaźników skuteczności. Częstość występowania zdarzeń w głównym wskaźniku bezpieczeństwa (krwawienia uogólnione) u pacjentów leczonych rywaryksabanem w dawce 20 mg raz dziennie była ilościowo nieznacznie wyższa niż u chorych otrzymujących placebo. Częstość występowania zdarzeń w drugorzędnym wskaźniku bezpieczeństwa (krwawienia uogólnione lub klinicznie istotne nieuogólnione) była wyższa u pacjentów otrzymujących rywaryksaban w dawce 20 mg raz dziennie niż u pacjentów leczonych placebo.

Tabela 5. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

a) rywarybaban 20 mg raz dziennie.

* p < 0,0001 („przewyższa”); stosunek ryzyka: 0,185 (0,087–0,393).

W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 6) rywarybaban w dawkach 20 mg oraz 10 mg wykazał przewagę nad kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg w odniesieniu do głównych i wtórnych wskaźników skuteczności. Główny wskaźnik bezpieczeństwa (krwawienia uogólnione) był podobny u pacjentów otrzymujących rywarybaban w dawce 20 mg lub 10 mg w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg.

Tabela 6. Wskaźniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

* р < 0,0001 („przewyższa”) rywaryboksaban 20 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,34 (0,20–0,59);

**р < 0,0001 („przewyższa”) rywaryboksaban 10 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,26 (0,14–0,47);

• Rywaryboksaban 20 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalne);

++ Rywaryboksaban 10 mg 1 raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg 1 raz na dobę; stosunek ryzyka = 0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominalne).

Dodatkowo do badań III fazy programu EINSTEIN przeprowadzono prospektywne, nieinterywencyjne, otwarte badanie kohortowe (XALIA) z scentralizowaną oceną punktów końcowych, w tym nawrotów VTE, poważnych krwawień i zgonów. W celu zbadania bezpieczeństwa długotrwałego stosowania rywaryboksabanu w praktyce klinicznej w porównaniu z tradycyjną terapią przeciwzakrzepową do badania włączono 5142 pacjentów z ostrym TVG. W grupie rywaryboksabanu częstość poważnych krwawień wynosiła 0,7%, nawrotowego VTE – 1,4%, śmiertelnych skutków z wszelkich przyczyn – 0,5%. W wyjściowych cechach pacjentów zaobserwowano różnice, w tym wiek, choroby nowotworowe i niewydolność nerek. W celu skorygowania różnic w wyjściowych cechach zastosowano wcześniej zaplanowaną analizę warstwową według współczynnika skłonności, jednak pomimo tego pozostałe odchylenia mogą wpływać na wynik. W przypadku stosowania rywaryboksabanu w porównaniu z terapią tradycyjną skorygowane stosunki ryzyka poważnych krwawień, nawrotowego VTE i zgonów z wszelkich przyczyn wynosiły odpowiednio 0,77 (95% CI 0,40–1,50), 0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Te wyniki w praktyce klinicznej odpowiadają ustalonej charakterystyce bezpieczeństwa dla tego wskazania.

W badaniu pozarejestracyjnym, nieinterywencyjnym, z udziałem ponad 162 000 pacjentów z niemigotliwym migotaniem przedsionków z czterech krajów, rywaryboksaban podawano w celu zapobiegania udarowi i zakrzepicy systemowej. Częstość przypadków udaru niedokrwiennego wynosiła 0,70 (95% CI 0,44–1,13) na 100 pacjentów-roku. Częstość krwawień, które doprowadziły do hospitalizacji: 0,43 (95% CI 0,31–0,59) zdarzeń na 100 pacjentów-roku – krwawienia śródczaszkowe, 1,04 (95% CI 0,65–1,66) – krwawienia przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31–0,53) – krwawienia układu moczowo-płciowego oraz 0,40 (95% CI 0,25–0,65) – inne krwawienia.

Pacjenci z pozytywnymi wynikami testu na trzy przeciwciała przeciwfosfolipidowe

Rywaryboksaban porównano z warfaryną u pacjentów z wywiadem zatorowości z rozpoznanym zespołem przeciwfosfolipidowym (ZPF) z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki dla wszystkich trzech przeciwciał przeciwfosfolipidowych: antykoagulant watałkowy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-beta-2-glikoproteiny I) w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, badaniu klinicznym sponsorowanym przez badaczy z „osłoniętą” oceną punktu końcowego. Badanie zostało zakończone przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów z powodu wzrostu częstości zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów przyjmujących rywaryboksaban. Średni okres obserwacji wyniósł 569 dni, 59 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy rywaryboksabanu w dawce 20 mg (15 mg u pacjentów z klirem kreatyniny < 50 ml/min) i 61 – do grupy warfaryny (INR 2,0–3,0). Zjawiska zakrzepowe wystąpiły u 12% pacjentów zrandomizowanych do grupy rywaryboksabanu (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). Nie odnotowano zjawisk zakrzepowo-zatorowych u pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny. Poważne krwawienia obserwowano u 4 pacjentów (7%) w grupie rywaryboksabanu i u 2 pacjentów (3%) w grupie warfaryny.

Stosowanie u dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania Xarelto® we wszystkich podgrupach populacji dziecięcej w leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych. Aby zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania leku u dzieci, należy zapoznać się z sekcją „Dzieci”.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Rywaryboksaban jest szybko wchłaniany; maksymalne stężenia (Cmax) osiąga się w ciągu 2–4 godzin po zażyciu tabletki.

Po doustnym podaniu rywaryboksaban jest wchłaniany niemal całkowicie, a jego biodostępność po doustnym podaniu dawki 2,5 mg i 10 mg jest wysoka (80–100%) niezależnie od przyjęcia pokarmu. Podawanie tabletki rywaryboksabanu 2,5 mg i 10 mg podczas posiłku nie wpływa na AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) i Cmax rywaryboksabanu. Xarelto®, tabletki 2,5 mg i 10 mg można przyjmować niezależnie od przyjęcia pokarmu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rywaryboksaban charakteryzuje się niemal liniową farmakokinetyką do dawki około 15 mg (jeden raz na dobę). W przypadku stosowania wyższych dawek wchłanianie rywaryboksabanu jest ograniczone przez parametry rozpuszczalności, co prowadzi do obniżenia biodostępności i szybkości wchłaniania przy wyższych dawkach. Zjawisko to jest bardziej wyrażone przy podawaniu leku na czczo niż po posiłku. Farmakokinetyka rywaryboksabanu charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością; indywidualna zmienność (współczynnik zmienności) wynosi od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia operacji i dnia następnego, kiedy zmienność ekspozycji jest wysoka (70%).

Wchłanianie rywaryboksabanu zależy od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Obserwuje się 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax po podaniu granulatu rywaryboksabanu z uwalnianiem substancji czynnej w odcinku przyśrodkowym jelita cienkiego w porównaniu z formą tabletkową. Ekspozycja zmniejsza się jeszcze bardziej przy uwalnianiu substancji czynnej w odcinku odległym jelita cienkiego lub w odcinku wstępującym okrężnicy. Należy unikać podawania rywaryboksabanu poniżej żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia wchłaniania i odpowiedniego wpływu na ekspozycję.

Biodostępność (AUC i Cmax) była porównywalna dla rywaryboksabanu 20 mg podawanego doustnie w postaci rozdrobnionej tabletki zmieszanej z puree jabłkowym lub wodą, podanego przez zgłębnik żołądkowy bezpośrednio po posiłku płynnym, oraz dla przyjmowania tabletki w całości. Biorąc pod uwagę oczekiwany dawko-proporcjonalny profil farmakokinetyczny rywaryboksabanu, wyniki tego badania biodostępności prawdopodobnie mogą dotyczyć również niższych dawek rywaryboksabanu.

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza u ludzi jest wysokie i wynosi około 92–95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość rozkładu jest umiarkowana, wartość Vss (objętość rozkładu w stanie równowagi) wynosi około 50 l.

Metabolizm i wydalanie

Prawie 2/3 przyjętej dawki rywaryboksabanu ulega metabolizmowi, a następnie połowa metabolitów jest wydalana przez nerki, a druga połowa – z kałem. Pozostała część (1/3) przyjętej dawki jest wydalana bezpośrednio przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem głównie za pośrednictwem aktywnej sekrecji nerkowej.

Metabolizm rywaryboksabanu zapewniają izoenzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz mechanizmy niezależne od cytochromu CYP. Głównymi miejscami biotransformacji są grupa morfolinowa, która ulega oksydacyjnemu rozkładowi, oraz grupy amidowe, które podlegają hydrolizie. Na podstawie uzyskanych danych in vitro, rywaryboksaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i Bcrp (białko odporności nowotworu piersi).

Najważniejszym związkiem w osoczu krwi człowieka jest niezmieniony rywaryboksaban, przy czym nie wykryto istotnych lub aktywnych krążących metabolitów. Rywaryboksaban, którego klirens systemowy wynosi około 10 l/h, może być zakwalifikowany do leków o niskim klirensie. Po wstrzyknięciu dożylnym dawki 1 mg okres półtrwania wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym wydalanie jest ograniczone szybkością wchłaniania. Okres półtrwania końcowego przy wydalaniu rywaryboksabanu z osocza wynosi od 5 do 9 godzin u młodych pacjentów i od 11 do 13 godzin u osób starszych.

Osobliwe grupy chorych

Płeć. U mężczyzn i kobiet nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaryboksabanu w osoczu są wyższe niż u młodych pacjentów, średnia wartość AUC jest około 1,5 razy wyższa niż u młodych pacjentów, głównie z powodu obniżonego klirensu ogólnego i nerkowego. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki.

Różne kategorie wagowe. Zbyt mała lub duża masa ciała (poniżej 50 kg i powyżej 120 kg) wpływa jedynie w niewielkim stopniu na stężenia rywaryboksabanu w osoczu (poniżej 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki.

Różnice międzynarodowe. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) u pacjentów pochodzenia europejskiego, afroamerykańskiego, latynoamerykańskiego, japońskiego lub chińskiego.

Niewydolność wątroby. U chorych z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) farmakokinetyka rywaryboksabanu różniła się jedynie nieznacznie (średnie 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaryboksabanu) od odpowiednich wartości w grupie kontrolnej zdrowych ochotników. U chorych z marskością wątroby i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnie AUC rywaryboksabanu było istotnie podwyższone (2,3-krotnie) w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. AUC niezwiązanej substancji było podwyższone 2,6-krotnie. U tych pacjentów zaobserwowano również zmniejszenie wydalania rywaryboksabanu z moczem, podobne do tego występującego u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Hamowanie aktywności czynnika Xa było silniej wyrażone (2,6-krotne różnice) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby niż u zdrowych ochotników; czas PT był również (2,1-krotnie) wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby byli bardziej wrażliwi na rywaryboksaban, co prowadziło do bardziej stromej krzywej zależności PK/PD między stężeniem a czasem PT.

Rywaryboksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii z klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. Obserwowano zwiększenie ekspozycji na rywaryboksaban, które odwrotnie proporcjonalnie koreluje ze spadkiem funkcji nerek, mierzonej klirem kreatyniny. U osób z łagodnym (klirem kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkim (klirem kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenia rywaryboksabanu w osoczu (AUC) były 1,4, 1,5 i 1,6-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Odpowiednio obserwowano zwiększenie efektów farmakodynamicznych. U osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek ogólne hamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5, 1,9 i 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników; czas PT wzrastał odpowiednio 1,3, 2,2 i 2,4-krotnie. Brak danych dotyczących pacjentów z klirem kreatyniny < 15 ml/min.

Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza oczekuje się, że rywaryboksaban nie będzie usuwany z organizmu przez dializę.

Nie zaleca się stosowania leku pacjentom z klirem kreatyniny < 15 ml/min. Rywaryboksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z klirem kreatyniny 15–29 ml/min (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyczne dane zaobserwowane u pacjentów. U pacjentów przyjmujących rywaryboksaban w dawce 10 mg raz na dobę w celu zapobiegania VTE średni geometryczny poziom stężenia (przedział prognozowania – 90%) po 2–4 godzinach i niemal po 24 godzinach od podania (czas odpowiadający osiągnięciu maksymalnego i minimalnego stężenia w przedziałach między dawkami) wynosił odpowiednio 101 (7–273) i 14 (4–51) μg/l.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne. Ocena zależności farmakokinetycznej/farmakodynamicznej (PK/PD) między stężeniem rywaryboksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) przeprowadzono podczas stosowania szerokiego zakresu dawek (5–30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaryboksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. W przypadku PT najbardziej wiarygodne dane uzyskuje się stosując liniowy model z przecięciem odcinków. W zależności od różnych odczynników do oznaczania PT współczynnik kierunkowy może mieć istotnie różne wartości. Przy stosowaniu odczynnika Neoplastin do pomiaru PT wyjściowy PT wynosił około 13 s, a współczynnik kierunkowy – od 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD w badaniach faz II i III odpowiadają danym uzyskanym u zdrowych ochotników. U pacjentów na poziom czynnika Xa i PT wpływały zabiegi chirurgiczne, co prowadziło do różnic współczynnika kierunkowego stosunku stężenie/PT między wartościami po zabiegu operacyjnym a w stanie stabilnym.

Wiek dziecięcy. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w wskazaniu zapobieganie zakrzepicy żylnej u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie były badane.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Istniejące dane przedkliniczne uzyskane w trakcie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności dawki pojedynczej, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjału kancerogennego i toksyczności rozrodczej wskazują na brak jakichkolwiek specyficznych ryzyk dla człowieka.

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek obserwowano efekty związane głównie z nadmiernie wyrażonym działaniem farmakodynamicznym rywaryboksabanu.

Nie odnotowano wpływu na płodność u samic i samców szczurów. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą związaną z farmakologicznym mechanizmem działania rywaryboksabanu (powikłania krwotoczne).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich (VTE) u dorosłych pacjentów poddawanych zabiegom endoprotezowania stawu biodrowego lub kolanowego.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT), zakrzepowego zatoru tętnicy płucnej (PE) oraz zapobieganie nawrotowi DVT i PE u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” w odniesieniu do pacjentów z PE i niestabilnymi wskaźnikami hemodynamicznymi).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na rywaryksaban lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Stan lub uszkodzenia powodujące znaczne ryzyko krwawienia, takie jak obecne lub niedawno wykryte owrzodzenia przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, niedawne krwawienie do wnętrza czaszki, wykryte lub podejrzewane poszerzenie żył przełyku, malformacje naczyniowe, aneurysmy naczyń lub istotne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzkrętne nieprawidłowości naczyniowe.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwkrzepnączymi, np. z niefrakcjonowanym heparynem, heparynami o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna), pochodnymi heparyny (fondaparynuksu), doustnymi lekami przeciwkrzepnączymi (warczaryna, dabigatran eteksylat, apiksaban), z wyjątkiem określonych sytuacji przejścia na inną terapię przeciwkrzepnącą (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”) lub przypadków, gdy niefrakcjonowany heparyn jest stosowany w dawkach koniecznych do utrzymania otwartej kanulacji katetera do centralnych żył lub tętnic (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroby wątroby związane z zaburzeniami krzepnięcia i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym marskość wątroby klasy B i C wg skali Childa-Pugha (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wiek poniżej 18 lat.

Ciąża i karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Ścinanie tabletów

Tabletki rywaryksabanu można rozdrobić i zawiesić w 50 ml wody, a następnie podać za pomocą rurki dożylnogastrycznej lub do żywienia przez żołądek po uprzednim sprawdzeniu poprawnego położenia rurki w żołądzie. Następnie rurkę należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaryksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaryksabanu w dalszej części żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia wchłaniania i tym samym do zmniejszenia działania substancji czynnej. Po podaniu tabletek 10 mg nie ma potrzeby natychmiastowego rozpoczęcia żywienia enteralnego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie rywaryksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie) lub rytonawiru (600 mg dwa razy dziennie) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego wzrostu średniej stężenia równowagowego AUC rywaryksabanu oraz 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaryksabanu, co wiązało się z istotnym nasileniem efektów farmakodynamicznych leku, zwiększając ryzyko krwawienia. Z tego powodu stosowanie Xarelto® nie jest zalecane pacjentom otrzymującym współistniejące leczenie przeciwdrożdżycze azolem, takim jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol, lub inhibitorami proteazy HIV. Te leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i jednocześnie inhibitorami P-gp (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Substancje, które silnie inhibują tylko jedną z dróg eliminacji rywaryksabanu z organizmu, CYP3A4 lub P-gp, jak się przewiduje, zwiększają stężenie rywaryksabanu we krwi w mniejszym stopniu.

Na przykład klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie), która jest silnym inhibitorem CYP3A4 i średnio silnym inhibitorem P-gp, powodowała 1,5-krotny wzrost średnich wartości AUC i 1,4-krotny wzrost Cmax rywaryksabanu. Interakcja z klaritromycyną najprawdopodobniej nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” w odniesieniu do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek).

Erytromycyna (500 mg trzy razy dziennie), która umiarkowanie inhibuje izoenzym CYP3A4 i P-gp, powodowała 1,3-krotny wzrost średnich stężeń równowagowych AUC i Cmax rywaryksabanu. Interakcja z erytromycyną najprawdopodobniej nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim stopniu nasilenia, w przeciwieństwie do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przy stosowaniu erytromycyny (500 mg trzy razy dziennie) zaobserwowano 1,8-krotny wzrost średniego AUC i 1,6-krotny wzrost Cmax rywaryksabanu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek pod wpływem erytromycyny zaobserwowano podwojenie średniego AUC rywaryksabanu i 1,6-krotny wzrost Cmax rywaryksabanu w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek. Wpływ erytromycyny jest addytywny do zjawisk niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Flukonazol (400 mg raz dziennie) uznaje się za inhibitor CYP3A4 o średnim nasileniu działania, a jego stosowanie powodowało 1,4-krotny wzrost średnich wartości AUC i 1,3-krotny wzrost Cmax rywaryksabanu. Interakcja z flukonazolem najprawdopodobniej nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” w odniesieniu do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek).

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaryksabanem.

Leki przeciwkrzepnące

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (dawka jednorazowa 40 mg) i rywaryksabanu (dawka jednorazowa 10 mg) zaobserwowano efekt addytywny w zakresie hamowania aktywności czynnika Xa, bez dodatkowych zmian w badaniach krzepnięcia krwi [PT (czas protrombinowy), APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy)]. Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaryksabanu.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwkrzepnączymi (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) / inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym stosowaniu rywaryksabanu (15 mg) i 500 mg naproksenu nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednak u niektórych osób możliwa jest bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu Xarelto® i 500 mg kwasu acetylosalicylowego.

Nie wykryto interakcji farmakokinetycznej między rywaryksabanem (15 mg) a klopidogrelem (dawka załadunkowa – 300 mg, następnie dawki utrzymujące 75 mg), ale w podgrupie pacjentów zaobserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi ani poziomami P-selektyny lub receptorów GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu rywaryksabanu pacjentom, którzy jednocześnie stosują NSAID (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) / inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny-noradrenaliny (SNRI)

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepnących, zwiększa się ryzyko krwawienia u pacjentów, którzy jednocześnie stosują SSRI lub SNRI, z powodu wpływu tych ostatnich na płytki krwi. W trakcie badań klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu z rywaryksabanem zaobserwowano większą liczbę klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach terapii.

Warczaryna

Przy przejściu pacjentów z antagonisty witaminy K – warczaryny (INR 2,0–3,0) na rywaryksaban (20 mg) lub z rywaryksabanu (20 mg) na warczarynę (INR 2,0–3,0), czas protrombinowy i INR (test Neoplastin) zwiększały się bardziej niż addytywnie (odnotowano pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa oraz potencjał trombinowy endogenowy (ETP) był addytywny.

Jeśli istnieje potrzeba sprawdzenia efektów farmakodynamicznych rywaryksabanu w okresie przejściowym, można wykorzystać testy określające aktywność anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warczaryna nie wpływa na wyniki tych testów. Od 4. dnia po odstawieniu warczaryny i później wszystkie testy (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaryksabanu.

Jeśli istnieje potrzeba sprawdzenia efektów farmakodynamicznych warczaryny w okresie przejściowym, można wykorzystać oznaczenie INR w momencie osiągnięcia Cmin rywaryksabanu (24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki rywaryksabanu), ponieważ w tym momencie rywaryksaban najmniej wpływa na wynik testu INR.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warczaryną a rywaryksabanem.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaryksabanu i ryfampicyny, która jest silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniej AUC rywaryksabanu i równoległego zmniejszenia jego efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaryksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenylobarbitalą lub preparatami z wierzbownikiem) może również prowadzić do obniżenia stężenia rywaryksabanu we krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania leków będących silnymi induktorami CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy zapewniono staranne monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów i sygnałów ostrzegawczych trombozy.

Inne leki stosowane współistotnie

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu rywaryksabanu z midazolamem (substrat CYP3A4), dигoksyną (substrat P-gp), atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolem (inhibitor pompy protonowej). Rywaryksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnych istotnych izoform cytochromu CYP, takich jak CYP3A4.

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji z pożywieniem (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Wpływ na parametry laboratoryjne

Wpływ na parametry krzepnięcia krwi (PT, APTT, HepTest) jest przewidywalny, biorąc pod uwagę mechanizm działania rywaryksabanu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie nadzoru klinicznego zgodnego z praktyką stosowania leków przeciwkrzepliwych.

Ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku innych leków przeciwkrzepliwych, pacjenci przyjmujący lek Xarelto® powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wykrycia objawów krwawienia. Lek Xarelto® należy stosować ostrożnie w przypadku chorób towarzyszących zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia stosowanie leku Xarelto® należy przerwać (patrz dział „Przedawkowanie”).

W badaniach klinicznych krwawienia ze śluzówek (np. krwawienia z nosa, z dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia pochwy lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałej terapii rywaryksabanem niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego powodu, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych poziomu hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawień wewnętrznych oraz oceny klinicznego znaczenia widocznych krwawień.

Pewne grupy pacjentów, wymienione poniżej, są narażone na zwiększone ryzyko krwawienia. Takich pacjentów po rozpoczęciu leczenia należy dokładnie monitorować pod kątem objawów powikłań hemoragicznych i anemii (patrz dział „Działania niepożądane”). U pacjentów otrzymujących lek Xarelto® w celu zapobiegania ZTWC po zabiegach endoprotezowania stawu biodrowego lub kolanowego zaleca się regularne wizyty kontrolne, dokładne monitorowanie drenażu rany chirurgicznej oraz okresowe sprawdzanie poziomu hemoglobiny.

W przypadku jakiegokolwiek spadku poziomu hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego o nieustalonej etiologii należy wykryć źródło krwawienia.

Chociaż leczenie rywaryksabanem nie wymaga standardowego monitorowania jego ekspozycji, oznaczenie poziomu rywaryksabanu za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-faktor Xa może okazać się przydatne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o ekspozycji na rywaryksaban mogą wpływać na decyzje kliniczne, w szczególności w przypadku przedawkowania lub nagłych zabiegów chirurgicznych (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaryksabanu we krwi może wzrosnąć istotnie (średnio o 1,6 raza), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.

Lek Xarelto® należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirens kreatyniny 15–29 ml/min.

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min (patrz działy „Sposób i dawki stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Lek Xarelto® należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenie rywaryksabanu we krwi (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania Xarelto® u pacjentów, którzy otrzymują jednoczesne leczenie przeciwdrożdżycowe lekami z grupy azoli (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem) lub inhibitorem proteazy HIV (np. rytonawirem). Te leki są silnymi inhibitorami izoenzymów CYP3A4 i P-gp, mogą więc zwiększać stężenie rywaryksabanu we krwi do poziomu klinicznie istotnego (średnio o 2,6 raza), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu rywaryksabanu pacjentom przyjmującym leki wpływające na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi, a także selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory ponownego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI). W przypadku ryzyka rozwoju choroby wrzodowej przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne czynniki ryzyka krwawienia

Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaryksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z zwiększone ryzyko krwawienia, w tym w przypadku:

• wrodzonych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia krwi;
• niekontrolowanej ciężkiej nadciśnienia tętniczego;
• innych chorób przewodu pokarmowego bez wrzodów w fazie aktywnej, które mogą potencjalnie prowadzić do powikłań hemoragicznych (np. choroby zapalne jelit, przełyku, żołądka i choroby refluksowe);
• retinopatii naczyniowej;
• rozszerzenia oskrzeli lub krwawienia płucnego w wywiadzie.

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobami nowotworowymi mogą jednocześnie mieć zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Korzyść z leczenia przeciwzakrzepowego należy indywidualnie porównać z ryzykiem krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, terapii przeciwnowotworowej i stadium choroby. Guzy położone w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane z zwiększone ryzyko krwawienia podczas leczenia rywaryksabanem.

Stosowanie rywaryksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi o wysokim ryzyku krwawienia (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zastawkami serca sztucznymi

Rywaryksaban nie powinien być stosowany w celu zapobiegania zatorowości u pacjentów, którzy niedawno przeszli zabieg transkateterowej wymiany zastawki aortalnej (TAVI). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności Xarelto® u pacjentów z zastawkami serca sztucznymi, dlatego brakuje danych potwierdzających, że Xarelto® zapewnia wystarczającą antykoagulację u tej grupy pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto® do leczenia tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne po złamaniu kości udowej

Rywaryksabanu nie badano w interwencyjnych badaniach klinicznych u pacjentów po operacji złamania kości udowej.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych, w tym rywaryksabanu, u pacjentów z wywiadem zatorowości i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi pozytywnymi wynikami testów dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant watawy, przeciwciała antykarboksyliczne, przeciwciała anty-beta-2-glikoproteina I) terapia bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi może wiązać się z zwiększone ryzyko powtarzających się zdarzeń zakrzepowych w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z TEP i niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi lub chorzy, którym może być potrzebna tromboliza lub embolektomia płucna

Nie zaleca się stosowania leku Xarelto® jako alternatywy dla niefrakcjonowanego heparyny u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają niestabilne parametry hemodynamiczne lub u których może być przeprowadzona procedura trombolizy lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku Xarelto® w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Znieczulenie przewodowe (epiduralne/spinalne) lub punkcja

U pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-embolicznym istnieje ryzyko rozwoju krwiaka w okolicy przestrzeni okołomózgowej lub rdzeniowego podczas znieczulenia przewodowego (epiduralnego/spinalnego) lub punkcji rdzenia. Takie powikłania mogą prowadzić do trwałego lub nieodwracalnego porażenia.

Ryzyko tych powikłań wzrasta przy stosowaniu stałych kateterów epiduralnych lub jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę. Traumatyczna lub powtarzana punkcja epiduralna lub rdzeniowa może również zwiększać ryzyko tych powikłań. Pacjenci powinni być poddawani obserwacji pod kątem objawów lub objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub uczucie osłabienia w nogach, zaburzenia jelitowe lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia deficytu neurologicznego wymagane są natychmiastowe diagnostyka i leczenie. Lekarz powinien ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed wykonaniem takiego zabiegu u pacjentów stosujących antykoagulację lub przygotowujących się do jej stosowania w celu zapobiegania zatorowości.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem rywaryksabanu i znieczulenia przewodowego (epiduralnego/spinalnego) lub punkcji należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczny profil rywaryksabanu. Wprowadzanie lub usuwanie katetera epiduralnego lub punkcja lędźwiowa powinny być przeprowadzane wtedy, gdy oczekuje się słabe działanie przeciwkrzepliwe rywaryksabanu (patrz dział „Właściwości farmakokinetyczne”).

Kateter epiduralny należy usuwać nie wcześniej niż 18 godzin po podaniu ostatniej dawki rywaryksabanu. Rywaryksabanu nie należy przyjmować w ciągu pierwszych 6 godzin po usunięciu katetera epiduralnego.

W przypadku traumatycznej punkcji podanie rywaryksabanu należy odłożyć na 24 godziny.

Zalecenia dotyczące dawkowania leku przed i po zabiegach inwazyjnych i zabiegach chirurgicznych (innych niż endoprotezowanie stawu biodrowego lub kolanowego)

W razie konieczności przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub zabiegów chirurgicznych stosowanie Xarelto® 10 mg należy przerwać co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem zabiegu, jeśli jest to możliwe, i na podstawie decyzji klinicznej lekarza. Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy ocenić ryzyko krwawienia i pilność zabiegu.

Stosowanie Xarelto® należy wznowić po przeprowadzeniu zabiegu inwazyjnego lub zabiegu chirurgicznego tak szybko, jak tylko osiągnięto odpowiedni hemostazę i sytuacja kliniczna pozwala na to, zgodnie z oceną lekarza (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Ryzyko krwawienia wzrasta z wiekiem (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Reakcje dermatologiczne

Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona / toksyczny epidermalny nekrolioza i zespół DRESS (reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi), związane ze stosowaniem rywaryksabanu odnotowano w okresie pozarejestracyjnym (patrz dział „Działania niepożądane”). Ryzyko tych reakcji u pacjentów jest najprawdopodobniej najwyższe na początku terapii: objawy pojawiały się w większości przypadków w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku pierwszych objawów ciężkich wysypek skórnych (np. uogólnienie, nasilenie i/lub powstawanie pęcherzy) lub pojawienia się jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu z uszkodzeniem błon śluzowych należy przerwać stosowanie rywaryksabanu.

Informacja o substancjach pomocniczych

Xarelto® zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami towarzyszącymi nietolerancji galaktozy, niedoborowi laktazy Lapp lub zaburzeniom wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xarelto® u kobiet w ciąży nie zostały zbadane.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na potencjalną toksyczność rozrodczą, duże ryzyko krwawienia oraz możliwość przechodzenia rywaryksabanu przez barierę łożyskową, stosowanie Xarelto® w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaryksabanem.

Karmienie piersią. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xarelto® u kobiet w okresie karmienia piersią nie zostały zbadane. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że rywaryksaban wydzielany jest z mlekiem matki. W związku z tym Xarelto® jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz dział „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu/odmowie leczenia.

Plodność. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ rywaryksabanu na płodność człowieka. W badaniach dotyczących płodności samców i samic szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Xarelto® wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Zgłaszano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: rzadko) lub zawroty głowy (częstość: często) (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane, nie należy kierować pojazdami ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Profilaktyka zatorowości żylnej (VTE) u dorosłych pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym dotyczącym endoprotezowania stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka wynosi 10 mg rywaryzabany doustnie raz na dobę. Pierwszą dawkę należy przyjąć 6–10 godzin po zabiegu, pod warunkiem skutecznego hemostazy.

Czas trwania leczenia należy ustalić indywidualnie, uwzględniając ryzyko u pacjenta oraz typ zabiegu ortopedycznego.

• Po zabiegu zastąpienia stawu biodrowego zalecany czas trwania leczenia wynosi 5 tygodni.
• Po zastąpieniu stawu kolanowego zalecany czas trwania leczenia wynosi 2 tygodnie.

W przypadku pominięcia przyjęcia tabletki pacjent powinien natychmiast przyjąć Xarelto® i od następnego dnia kontynuować leczenie w dawce 1 raz na dobę, tak jak przed pominięciem dawki.

Leczenie TVZ i ZT oraz zapobieganie nawrotom TVZ i ZT

W pierwszych 3 tygodniach leczenia ostrej TVZ i ZT zaleca się podawanie 1 tabletki Xarelto® 15 mg dwa razy na dobę, a następnie 20 mg Xarelto® 1 raz na dobę w celu długotrwałego leczenia i zapobiegania nawrotom TVZ i ZT.

Krótkotrwałą terapię (przynajmniej przez 3 miesiące) należy stosować u pacjentów z TVZ lub ZT z tymczasowymi czynnikami ryzyka (np. niedawno przeprowadzona operacja lub uraz). Długotrwałą terapię należy stosować u pacjentów z TVZ lub ZT niezwiązanymi z tymczasowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną TVZ lub ZT lub z wywiadem nawrotów TVZ lub ZT.

Gdy konieczne jest przedłużenie zapobiegania nawrotom TVZ lub ZT (po zakończeniu terapii TVZ i ZT trwającej co najmniej 6 miesięcy), zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. U pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu TVZ lub ZT, u pacjentów z chorobami współistniejącymi oraz u pacjentów, u których doszło do nawrotu TVZ lub ZT podczas stosowania leku Xarelto® w dawce 10 mg raz na dobę w celu zapobiegania, może być wskazane stosowanie leku Xarelto® w dawce 20 mg raz na dobę.

Czas trwania leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających ze stosowania leku oraz potencjalnego ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku opuszczenia przyjmowania tabletki leku Xarelto® w dawce 15 mg w trakcie leczenia dawką 15 mg dwa razy dziennie (1–21 dzień), pacjent powinien natychmiast przyjąć tabletkę leku Xarelto®, aby zapewnić całkowitą dzienne dawkę 30 mg Xarelto®. W tym przypadku można przyjąć jednocześnie dwie tabletki po 15 mg. Następnego dnia należy kontynuować normalny schemat dawkowania – 15 mg dwa razy dziennie, zgodnie z zaleceniami.

W przypadku opuszczenia przyjęcia tabletki w trakcie leczenia dawką raz na dobę pacjent powinien natychmiast przyjąć tabletkę leku Xarelto® i kontynuować leczenie dawką raz dziennie od następnego dnia zgodnie z zalecaną dawką. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w tym samym dniu w celu uzupełnienia opuszczonej tabletki.

Przejście z antagonistów witaminy K na Xarelto®

U pacjentów leczonych z powodu TVG, TEP oraz w celu zapobiegania ich nawrotom, leczenie antagonistami witaminy K należy przerwać, a leczenie lekiem Xarelto® należy rozpocząć po osiągnięciu wartości INR ≤ 2,5.

W przypadku przejścia pacjentów z antagonistów witaminy K na Xarelto®, wartości INR mogą być fałszywie podwyższone. INR nie jest zatwierdzoną metodą oceny aktywności przeciwzakrzepowej Xarelto®, dlatego nie powinno się jej stosować (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Przejście z Xarelto® na antagonisty witaminy K

Istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji w okresie przejścia z Xarelto® na antagonistę witaminy K. Tak jak w przypadku każdego przejścia na alternatywny lek przeciwzakrzepowy, należy zapewnić ciągłą i odpowiednią antykoagulację. Należy pamiętać, że w trakcie stosowania Xarelto® wartości INR mogą być fałszywie podwyższone.

W przypadku przejścia z Xarelto® na antagonistę witaminy K, antagonistę należy zaczynać przyjmować równocześnie z Xarelto®, aż do osiągnięcia wartości INR ≥ 2.

W pierwszych dwóch dniach okresu przejścia można stosować standardową dawkę antagonisty witaminy K. Następnie dawkowanie antagonisty witaminy K należy dostosować w zależności od wartości INR.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Xarelto® i antagonisty witaminy K, INR należy oznaczać nie wcześniej niż po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (przed przyjęciem kolejnej dawki Xarelto®). Po przerwaniu stosowania Xarelto® wartości INR można wiarygodnie oznaczać najwcześniej po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”, „Właściwości farmakologiczne”).

Przejście z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na Xarelto®

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo, leczenie Xarelto® należy rozpocząć 0–2 godziny przed planowanym następnym podaniem leku pozajelitowego (np. heparyny o niskiej cząsteczkowej masie) lub w momencie przerwania leku podawanego w sposób ciągły pozajelitowo (np. niepodzielonego heparyny do wstrzykiwania dożylnego).

Przejście z Xarelto® na leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo

Pierwszą dawkę leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo należy podać w czasie, w którym należałoby przyjąć następną dawkę Xarelto®.

Oсобliwe kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Ograniczone dane kliniczne u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) wskazują na istotne zwiększenie stężenia rywaryksabanu w osoczu. Z tego powodu lek Xarelto® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z takimi zaburzeniami. Nie zaleca się stosowania leku Xarelto® u pacjentów z klirens kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakokinetyka”).

• W celu zapobiegania ZTWE u dorosłych pacjentów poddawanych zabiegom endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego: u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) lub średniego (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) stopnia ciężkości nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
• W leczeniu TVG, TEP i zapobieganiu ich nawrotom: u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością nerek średniego (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkiego (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) stopnia: w pierwszych 3 tygodniach powinni otrzymywać lek Xarelto® w dawce 15 mg dwa razy dziennie. Następnie, przy zalecanej dawce 20 mg raz dziennie, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 15 mg raz dziennie, jeśli oceniany ryzyko krwawienia przewyższa ryzyko nawrotu TVG i TEP. Rekomendacja dotycząca stosowania dawki 15 mg opiera się na modelowaniu farmakokinetycznym i nie była badana w warunkach klinicznych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Jeśli zalecana dawka wynosi 10 mg raz dziennie, korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Xarelto® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby prowadzącymi do koagulopatii, które wiążą się z klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w klasie B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Waga ciała

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Płeć

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Xarelto®, 10 mg, można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”).

Zgniatanie tabletek

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całości tabletki, można ją zgnieść i zmieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak puree jabłkowe, bezpośrednio przed doustnym przyjęciem.

Zgniecione tabletki można podawać przez sondę żołądkową (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xarelto®, tabletek powlekanych, 10 mg, u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących tej grupy wiekowej. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku Xarelto®, tabletek powlekanych, 10 mg, u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Zanotowano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy dokładnie przebadać pacjenta pod kątem powikłań, takich jak krwawienie lub inne działania niepożądane (patrz poniżej „Leczenie krwawień”). Ze względu na ograniczoną absorpcję po podaniu leku w dawkach znacznie przekraczających terapeutyczne (50 mg lub więcej), oczekuje się efektu nasycenia bez dalszego wzrostu średniego stężenia w osoczu krwi.

Dostępny jest specyficzny lek neutralizujący (andeksanet alfa), który przeciwdziała działaniom farmakologicznym rywaryksabanu (patrz charakterystyka produktu leczniczego andeksanet alfa). W przypadku przedawkowania w celu zmniejszenia wchłaniania rywaryksabanu można zastosować węgiel aktywowany.

Leczenie krwawień

W przypadku wystąpienia powikłań w postaci krwawienia należy odłożyć podanie następnej dawki rywaryksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji. Okres półtrwania rywaryksabanu wynosi około 5–13 godzin (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leczenie należy dostosować indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. ucisk mechaniczny przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontrolowania krwawienia, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie krwi (masy erytrocytarnej lub świeżo mrożonej osocza, w zależności od stanu – anemia czy koagulopatia) lub płytek krwi.

Jeśli po zastosowaniu powyższych środków krwawienie nie ustąpi, należy rozważyć możliwość zastosowania specyficznego środka neutralizującego (andeksanet alfa), inhibitora czynnika Xa, który przeciwdziała działaniom farmakologicznym rywaryksabanu, leków prokoagulacyjnych, takich jak skoncentrowany kompleks protrombinowy (PCC), aktywowany skoncentrowany kompleks protrombinowy (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Doświadczenie w stosowaniu tych leków w przypadku przedawkowania rywaryksabanu jest jednak ograniczone. Rekomendacje opierają się również na ograniczonych danych nieklinicznych. Korekcja dawki rekombinowanego czynnika VIIa powinna być przeprowadzana, a dawkowanie powinno być dostosowywane w zależności od stopnia kontroli krwawienia. W przypadku krwawień masywnych należy rozważyć konsultację hematologa, w zależności od sytuacji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Protamina siarczanowa i witamina K nie powinny wpływać na działanie przeciwzakrzepowe rywaryksabanu. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu kwasu traneksamowego i brak doświadczenia w stosowaniu kwasu aminokapronowego i aprotoniny u pacjentów przyjmujących rywaryksaban. Brak naukowego uzasadnienia skuteczności lub doświadczenia w stosowaniu ogólnoustrojowego środka hemostatycznego – desmopresyny – w celu złagodzenia objawów przedawkowania rywaryksabanu. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza krwi oczekuje się, że rywaryksaban nie jest usuwany z organizmu przez dializę.

Niepożądane działania

Bezpieczeństwo rywaryloksabanu oceniano w trakcie 13 kluczowych badań fazy III (patrz tabela 7).

Ogółem 69608 dorosłych pacjentów w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz 488 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III poddano działaniu rywaryloksabanu.

Tabela 7. Liczba pacjentów biorących udział w badaniach, całkowita dobowe dawki oraz maksymalny okres leczenia u dorosłych i pacjentów pediatrycznych w badaniach fazy III.

* Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę rywaryzabany.

** Z badania VOYAGER PAD.

Najczęściej u pacjentów otrzymujących rywaryzaban zgłaszano takie niepożądane reakcje jak krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania” oraz poniższy podpunkt „Informacja dotycząca poszczególnych niepożądanych reakcji”). Najczęstsze były doniesienia o krwotokach z nosa (4,5%) oraz krwawieniach przewodu pokarmowego (3,8%).

Tabela 8. Częstość występowania krwawień* i anemii u pacjentów otrzymujących rywaryzaban w trakcie ukończonych badań klinicznych fazy III z udziałem dorosłych i pediatrycznych pacjentów

* W przypadku wszystkich badań z rywaryloksabanem wszystkie zjawiska krwawień były zbierane, zgłaszane i oceniane.

** W badaniu COMPASS częstość anemii była niska przy zastosowaniu wybiórczego podejścia do gromadzenia działań niepożądanych.

*** Zastosowano wybiórcze podejście do gromadzenia informacji o działaniach niepożądanych.

Z badania VOYAGER PAD.

W poniższej tabeli 9 przedstawiono częstość działań niepożądanych występujących podczas stosowania leku Xarelto® u dorosłych i pacjentów pediatrycznych. Działania niepożądane zostały uogólnione i opisane z wykorzystaniem klasyfikacji układów narządów (MedDRA). W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

Częstość działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 – <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 9. Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane u dorosłych pacjentów po rozpoczęciu leczenia w trakcie badań fazy III lub w okresie pozarejestracyjnym* oraz u pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III

A Zarejestrowano podczas profilaktyki VTE u dorosłych pacjentów, u których wykonano planowaną operację endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego.

B Zarejestrowano podczas leczenia TEP, TĘŻ oraz zapobiegania ich nawrotom jako bardzo często u kobiet w wieku poniżej 55 roku życia.

C Stwierdzono rzadko podczas profilaktyki zdarzeń aterotrombotycznych u pacjentów po przebytym OZW (po zabiegu przezskórnej interwencji).

* W niektórych badaniach fazy III stosowano wcześniej zdefiniowane selektywne podejście do gromadzenia informacji o reakcjach niepożądanych. Częstość występowania reakcji niepożądanych nie wzrosła, a po analizie tych badań nie zidentyfikowano nowych reakcji niepożądanych.

Informacja dotycząca poszczególnych reakcji niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania rywaryzabany, stosowanie Xarelto® może wiązać się z zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub otwartego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popołożeniowej. Objawy, objawy oraz stopień nasilenia (w tym możliwy skutek śmiertelny) różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie. Leczenie krwawienia”). W trakcie badań klinicznych krwawienia ze śluzówek (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie pochwy lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaryzabany niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego względu, oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania laboratoryjnego poziomu hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawienia wewnętrznego oraz określenia klinicznego znaczenia widocznych krwawień. Ryzyko krwawienia może być większe u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lek wpływający na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Ryzyko krwawienia”). Może nasilić się intensywność i/lub długość krwawień miesięcznych. Objawami powikłań hemoragicznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanej etiologii, duszność, szok nieznanej etiologii. W niektórych przypadkach jako następstwo anemii obserwowano takie objawy niedokrwienia serca, jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.

Zgłaszano wtórne powikłania znane jako następstwo ciężkiego krwawienia, takie jak zespół przedziałowy i niewydolność nerek w wyniku hipoperfuzji lub uszkodzenie nerek związane ze stosowaniem leku przeciwzakrzepowego. Dlatego podczas oceny stanu pacjenta, któremu przepisano leki przeciwzakrzepowe, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Zmielone tabletki. Zmielone tabletki rywaryzabany są stabilne w wodzie i w musze jabłkowym do 4 godzin.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Nr 5 (5×1): 5 tabletek w blistrze; 1 blister w tece kartonowej;

Nr 10 (10×1), Nr 100 (10×10): 10 tabletek w blistrze; 1 lub 10 blisterów w tece kartonowej;

Nr 14 (14×1): 14 tabletek w blistrze; 1 blister w tece kartonowej.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.

Ortstelle Gräppin, Seilgaster Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Niemcy.