ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XARELTO® (XARELTO®)

Composizione:

Principio attivo: rivaroxaban;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa 5 cp, lattosio monoidrato, magnesio stearato, laurilsolfato sodico, macrogol 3350, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore rosso chiaro, con un triangolo e il numero 10 su un lato e il marchio BAYER con incisione a croce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Rivaroxaban. Codice ATC B01AF01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto altamente selettivo del fattore Xa con una biodisponibilità orale sufficientemente elevata. L'inibizione dell'attività del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e, di conseguenza, inibisce la formazione di trombina e la formazione del trombo. Rivaroxaban non inibisce direttamente l'attività della trombina (fattore II attivato) né influisce sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell'uomo è stato osservato un inibizione dose-dipendente dell'attività del fattore Xa. Utilizzando il test Neoplastin, rivaroxaban esercita un effetto dose-dipendente sul tempo di protrombina, che mostra una correlazione significativa con le concentrazioni plasmatiche (r=0,98). Utilizzando altri test o kit, i risultati saranno diversi. La lettura dello strumento deve essere eseguita in secondi, poiché il rapporto normalizzato internazionale (INR) è calibrato e validato solo per i derivati cumarinici e non può essere utilizzato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, i percentili 5/95 per il tempo di protrombina (test Neoplastin) misurati 2-4 ore dopo l'assunzione della compressa (cioè al momento dell'effetto massimo) oscillano tra 13 e 25 secondi (valori basali prima dell'intervento: 12-15 secondi).

In uno studio clinico-farmacologico volto a valutare l'inversione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in volontari sani adulti (n=22), è stata valutata l'efficacia di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di concentrato del complesso protrombinico (PCC): PCC a 3 fattori (fattori II, IX e X) e PCC a 4 fattori (fattori II, VII, IX e X). Con il PCC a 3 fattori si è osservata una riduzione media del tempo di protrombina (TP) (Neoplastin) di circa 1,0 s dopo 30 minuti, mentre con il PCC a 4 fattori la riduzione è stata di circa 3,5 s. Tuttavia, il PCC a 3 fattori ha mostrato un effetto complessivo più potente e rapido nell'inversione delle alterazioni nella generazione endogena di trombina rispetto al PCC a 4 fattori (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Rivaroxaban aumenta inoltre in modo dose-dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il risultato del test HepTest; tuttavia, questi parametri non sono raccomandati per la valutazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario effettuare il monitoraggio dei parametri di coagulazione. Tuttavia, in caso di necessità clinica, il livello di rivaroxaban può essere misurato mediante test quantitativi calibrati per l'attività anti-fattore Xa (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell'embolia tromboembolica venosa (VTE) negli adulti sottoposti a interventi chirurgici di protesi dell'anca o del ginocchio

Il programma clinico di sviluppo di rivaroxaban è stato progettato per dimostrare l'efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della VTE, ovvero trombosi venosa profonda prossimale e distale (TVP) ed embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori degli arti inferiori. Il programma RECORD, comprendente studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco di Fase III, ha coinvolto oltre 9500 pazienti (7050 pazienti sottoposti a protesi totale dell'anca e 2531 pazienti sottoposti a protesi totale del ginocchio). Rivaroxaban alla dose di 10 mg una volta al giorno è stato somministrato almeno 6 ore dopo l'intervento chirurgico. L'efficacia è stata confrontata con quella di enoxaparina 40 mg una volta al giorno, la cui prima dose è stata somministrata 12 ore prima dell'intervento.

In tutti gli studi di Fase III (vedere Tabella 1), rivaroxaban ha ridotto in modo significativo l'incidenza di tutti i casi di VTE (TVP diagnosticata mediante venografia o sintomatica, EP non fatale o esito fatale) e di VTE gravi (TVP prossimale, EP non fatale o esito fatale correlato alla VTE), ovvero i punti finali primari di efficacia prestabiliti. Inoltre, in tutti e tre gli studi, l'incidenza di VTE sintomatica (TVP sintomatica, EP non fatale o esito fatale correlato alla VTE) è risultata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a quelli trattati con enoxaparina. Il punto finale primario di sicurezza, ovvero emorragie maggiori, è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e in quelli trattati con enoxaparina 40 mg.

Tabella 1. Risultati degli studi clinici di Fase III relativi all'efficacia e alla sicurezza

	RECORD 1			RECORD 2			RECORD 3
Popolazione studiata	4541 pazienti sottoposti ad artroprotesi totale d'anca			2509 pazienti sottoposti ad artroprotesi totale d'anca			2531 pazienti sottoposti ad artroprotesi totale del ginocchio
Dosaggio e durata del trattamento postoperatorio	Rivaroxaban 10 mg 1 volta al giorno 35±4 giorni	Enoxaparina 40 mg 1 volta al giorno 35±4 giorni	P	Rivaroxaban 10 mg 1 volta al giorno 35±4 giorni	Enoxaparina 40 mg 1 volta al giorno 12±2 giorni	p	Rivaroxaban 10 mg 1 volta al giorno 12±2 giorni	Enoxaparina 40 mg 1 volta al giorno 12±2 giorni	p
Tutti i casi di TVP	18 (1,1%)	58 (3,7%)	<0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	<0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	<0,001
TVN grave	4 (0,2%)	33 (2,0%)	<0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	<0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
TVN sintomatica	6 (0,4%)	11 (0,7%)		3 (0,4%)	15 (1,7%)		8 (1,0%)	24 (2,7%)
Sanguinamenti maggiori	6 (0,3%)	2 (0,1%)		1 (0,1%)	1 (0,1%)		7 (0,6%)	6 (0,5%)

L’analisi dei risultati aggregati degli studi di fase III ha confermato i dati ottenuti negli studi individuali riguardo al confronto tra rivaroxaban 10 mg una volta al giorno ed enoxaparina 40 mg una volta al giorno, in termini di riduzione della frequenza di tutti gli episodi di TVP, TVP gravi e TVP sintomatiche.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma degli studi clinici con rivaroxaban è stato progettato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento primario e prolungato della TVP acuta e dell’EP, nonché nella prevenzione delle loro recidive.

Quattro studi clinici randomizzati e controllati di fase III (studi Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), che hanno coinvolto complessivamente oltre 12.800 pazienti, e un’analisi aggregata pianificata degli studi Einstein DVT ed Einstein PE, hanno valutato la sicurezza ed efficacia di rivaroxaban. La durata totale del trattamento combinato in tutti gli studi è stata fino a un massimo di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT sono stati arruolati 3.449 pazienti con TVP acuta allo scopo di trattare la TVP e prevenire il suo recidivare, nonché la comparsa di EP (i pazienti con manifestazioni cliniche di EP non sono stati inclusi in questo studio). La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, in base alla valutazione clinica del medico.

Durante le prime 3 settimane di terapia per il trattamento della TVP è stato utilizzato rivaroxaban alla dose di 15 mg due volte al giorno. Al termine di questo periodo, i pazienti hanno proseguito con rivaroxaban alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati arruolati 4.832 pazienti con EP acuta allo scopo di trattare l’EP e prevenire le recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, in base alla valutazione clinica del medico.

Per la terapia primaria dell’EP acuta è stato utilizzato rivaroxaban alla dose di 15 mg due volte al giorno per tre settimane, seguito da rivaroxaban alla dose di 20 mg una volta al giorno.

In entrambi gli studi, Einstein DVT ed Einstein PE, il regime di trattamento di confronto è consistito in terapia con enoxaparina per almeno 5 giorni in combinazione con un antagonista della vitamina K fino al raggiungimento di un range terapeutico di INR (≥2,0). Successivamente, il trattamento è stato proseguito con un antagonista della vitamina K alla dose necessaria per mantenere l’INR nel range terapeutico di 2,0–3,0.

Nello studio Einstein Extension sono stati arruolati 1.197 pazienti con TVP o EP allo scopo di prevenire il loro recidivare. La durata del trattamento aggiuntivo è stata di 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato un trattamento di 6 o 12 mesi per tromboembolia venosa, in base alla valutazione clinica del medico. Rivaroxaban alla dose di 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con placebo.

Negli studi Einstein DVT, Einstein PE ed Einstein Extension sono stati utilizzati gli stessi endpoint primari e secondari predefiniti. L’endpoint primario di efficacia è stato rappresentato dalle recidive di TVP con manifestazioni cliniche, definite come la combinazione di TVP ricorrente o EP fatale o non fatale. L’endpoint secondario di efficacia è stato definito come la combinazione di recidive di TVP, EP non fatale e morte per tutte le cause.

Nello studio Einstein Choice sono stati arruolati 3.396 pazienti con TVP e/o EP sintomatica confermata, allo scopo di prevenire EP fatale o recidive sintomatiche non fatali di TVP o EP, dopo aver completato un ciclo di terapia anticoagulante della durata di 6–12 mesi. I pazienti con indicazione a un trattamento anticoagulante a lungo termine con dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata del trattamento è stata fino a 12 mesi, in base alla data individuale di randomizzazione (mediana: 351 giorni). L’effetto di rivaroxaban alla dose di 20 mg una volta al giorno e alla dose di 10 mg una volta al giorno è stato confrontato con quello di 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.

L’endpoint primario di efficacia è stata la recidiva sintomatica di TVP, definita come la combinazione di TVP ricorrente o EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedi tabella 2), rivaroxaban ha dimostrato un’efficacia non inferiore rispetto a enoxaparina/antagonista della vitamina K per l’endpoint primario di efficacia (p<0,0001) (criterio di non inferiorità); il rapporto di rischio è stato 0,680 (IC 95%: 0,443–1,042), p=0,076 (criterio di superiorità). Il rapporto di rischio predefinito per il beneficio clinico netto (endpoint primario di efficacia più emorragie maggiori) è stato 0,67 [(IC 95%: 0,47–0,95), valore nominale di p=0,024] a favore di rivaroxaban. I valori di INR sono stati nel range terapeutico in media per il 60,3% del tempo, con una durata media del trattamento di 189 giorni, e rispettivamente per il 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo nei gruppi con durata pianificata del trattamento di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/antagonista della vitamina K non è stata osservata una chiara correlazione tra la percentuale media di tempo nel range terapeutico (TTR) presso il centro (tempo di mantenimento dei valori di INR nel range obiettivo 2,0–3,0), ripartito in terzili di uguale dimensione, e la frequenza di recidive di TVP (p=0,932 per l’interazione). Nel terzile superiore in base al centro, il rapporto di rischio con rivaroxaban rispetto a warfarin è stato di 0,69 (IC 95%: 0,35–1,35).

La frequenza di eventi relativi all’endpoint primario di sicurezza (emorragie maggiori o emorragie clinicamente rilevanti non maggiori) e all’endpoint secondario di sicurezza (emorragie maggiori) è stata simile in entrambi i gruppi terapeutici.

Tabella 2. Endpoint di efficacia e sicurezza secondo i dati dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione dello studio	3449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dosi terapeutiche e durata	Rivaroxaban 3, 6 o 12 mesi N=1 731	Enoxaparina/antagonista della vitamina Kb) 3, 6 o 12 mesi N=1 718
VTE ricorrente sintomatica*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP ricorrente sintomatica	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP ricorrente sintomatica	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)	0
EP fatale/casi fatali in cui non si può escludere la presenza di EP	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Sanguinamenti maggiori	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguito da una dose di 20 mg una volta al giorno.

b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, seguita da un antagonista della vitamina K, il cui utilizzo inizia durante il trattamento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (non inferiorità predefinita con rapporto di rischio 2,0); rapporto di rischio: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 («superiorità»).

Nello studio Einstein PE (vedi tabella 3), rivaroxaban ha dimostrato una non inferiorità rispetto a enoxaparina/antagonista della vitamina K per il parametro primario di efficacia [p=0,0026 (criterio di non inferiorità raggiunto); rapporto di rischio: 1,123 (0,749–1,684)]. Il rapporto di rischio per il beneficio clinico netto predefinito (parametro primario di efficacia più emorragie maggiori) è stato di 0,849 [(IC 95%: 0,633–1,139), valore p nominale=0,0275]. I valori dell'INR sono stati entro il range terapeutico in media per il 63% del tempo, con una durata media del trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi con durata programmata del trattamento di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/antagonista della vitamina K, non è stata osservata una chiara associazione tra il livello medio di TTR (tempo nel range terapeutico dell'INR 2,0–3,0) nei centri, suddivisi in terzili di uguale dimensione, e l'incidenza di recidive di TEV (p=0,082 per l'interazione). Nel terzile più alto in base al centro, il rapporto di rischio con rivaroxaban rispetto a warfarin è stato di 0,642 (IC 95%: 0,277–1,484).

L'incidenza degli eventi relativi al principale parametro di sicurezza (emorragie maggiori o emorragie clinicamente rilevanti non maggiori) è risultata leggermente inferiore nel gruppo trattato con rivaroxaban [10,3% (249/2412)] rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/antagonista della vitamina K [11,4% (274/2405)]. L'incidenza degli eventi relativi al parametro secondario di sicurezza (emorragie maggiori) è risultata inferiore nel gruppo trattato con rivaroxaban [1,1% (26/2412)] rispetto al gruppo enoxaparina/antagonista della vitamina K [2,2% (52/2405)], con un rapporto di rischio di 0,493 (IC 95%: 0,308–0,789).

Tabella 3. Parametri di efficacia e sicurezza dallo studio di fase III Einstein PE

Popolazione dello studio	4 832 pazienti con embolia polmonare acuta sintomatica
Dosi terapeutiche e durata	Rivaroxaban 3, 6 o 12 mesi N=2 419	Enoxaparina/antagonista della vitamina K 3, 6 o 12 mesi N=2 413
VTE ricorrente sintomatica*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
EP ricorrente sintomatica	23 (1,0%)	20 (0,8%)
TVP ricorrente sintomatica	18 (0,7%)	17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0	2 (<0,1%)
EP fatale/decessi per cui non si può escludere la presenza di EP	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Sanguinamenti maggiori	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivarossaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguito da una dose di 20 mg una volta al giorno.

b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, seguita da un antagonista della vitamina K, il cui utilizzo inizia durante il trattamento con enoxaparina.

* p < 0,0026 (non inferiorità definita in base al rapporto di rischio pre-spesificato di 2,0); rapporto di rischio: 1,123 (0,749–1,684).

È stato effettuato un'analisi integrata dei risultati degli studi Einstein DVT e Einstein PE secondo parametri predefiniti (vedi tabella 4).

Tabella 4. Parametri di efficacia e sicurezza risultanti dall'analisi integrata degli studi di fase III Einstein DVT ed Einstein PE

Popolazione dello studio	8 281 pazienti con TVP o PE sintomatica acuta
Dosi terapeutiche e durata	Rivaroxaban 3, 6 o 12 mesi N=4 150	Enoxaparina/antagonista della vitamina K 3, 6 o 12 mesi N=4 131
VTE ricorrente sintomatica*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
PE ricorrente sintomatica	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP ricorrente sintomatica	32 (0,8%)	45 (1,1%)
PE e TVP sintomatiche	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
PE fatale/casi di morte in cui la presenza di PE non può essere esclusa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Emorragia maggiore o clinicamente rilevante non maggiore	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Emorragie maggiori	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguito da una dose di 20 mg una volta al giorno.

b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, seguita da un antagonista della vitamina K, il cui utilizzo inizia durante il trattamento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (non inferiorità rispetto al rapporto di rischio prestabilito di 1,75); rapporto di rischio: 0,886 (0,661–1,186).

Il rapporto di rischio per il beneficio clinico netto prestabilito (efficacia primaria più sanguinamenti maggiori), secondo l’analisi pooled, è stato di 0,771 [(IC 95%: 0,614–0,967), valore nominale di p=0,0244].

Nello studio EINSTEIN Extension (vedi tabella 5), rivaroxaban ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari di efficacia. La frequenza degli eventi relativi all’endpoint principale di sicurezza (sanguinamenti maggiori) nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è risultata numericamente leggermente superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. La frequenza di eventi relativi all’endpoint secondario di sicurezza (sanguinamenti maggiori o sanguinamenti clinicamente non minori) è risultata più elevata nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 5. Endpoint di efficacia e di sicurezza secondo i dati dello studio di fase III EINSTEIN Extension

Popolazione dello studio	1197 pazienti in trattamento continuato o prevenzione delle ricadute di tromboembolia venosa
Dosi terapeutiche e durata	Rivaroxaban 6 o 12 mesi N=602	Placebo 6 o 12 mesi N=594
VTE ricorrente sintomatica*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
PE ricorrente sintomatica	2 (0,3%)	13 (2,2%)
DVT ricorrente sintomatico	5 (0,8%)	31 (5,2%)
PE massiva/mortalità per cause sospette di PE non escludibili	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Sanguinamenti maggiori	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Sanguinamenti clinicamente significativi non maggiori	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivarossaban 20 mg una volta al giorno.

* p < 0,0001 ("superiore"); rapporto dei rischi: 0,185 (0,087–0,393).

Nello studio EINSTEIN Choice (vedere tabella 6), il rivarossaban alle dosi di 20 mg e 10 mg ha dimostrato un vantaggio rispetto all'acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari di efficacia. L'endpoint principale di sicurezza (emorragie maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivarossaban 20 mg o 10 mg rispetto all'acido acetilsalicilico 100 mg.

Tabella 6. Endpoint di efficacia e sicurezza dallo studio di Fase III EINSTEIN Choice

Popolazione dello studio	3396 pazienti con prevenzione a lungo termine della recidiva di TVP
Dosi terapeutiche	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1131
Mediana della durata della terapia [intervallo interquartile]	349 [189–362] giorni	353 [190–362] giorni	350 [186–362] giorni
VTE ricorrente sintomatica*	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
PE ricorrente sintomatica	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP ricorrente sintomatica	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
PE fatale/Casi di morte in cui non si può escludere la presenza di PE	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
VTE ricorrente sintomatica, infarto miocardico, ictus o embolia sistemica al di fuori del SNC	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Sanguinamenti maggiori	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamenti clinicamente significativi non maggiori	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
VTE ricorrente sintomatica o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p < 0,0001 («superiore») rivarossabano 20 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,34 (0,20–0,59);

**p < 0,0001 («superiore») rivarossabano 10 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,26 (0,14–0,47);

• Rivarossabano 20 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominale);

++ Rivarossabano 10 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominale).

Oltre agli studi di fase III del programma EINSTEIN, è stato condotto uno studio osservazionale prospettico aperto di coorte (XALIA) con valutazione centralizzata degli endpoint, compresi il ricorso di TVP, emorragie gravi e decessi. Per valutare la sicurezza dell'uso prolungato di rivarossabano nella pratica clinica rispetto alla terapia anticoagulante tradizionale, nello studio sono stati inclusi 5142 pazienti con TVP acuta. Nel gruppo rivarossabano, l'incidenza di emorragie gravi è stata dello 0,7%, di TVP ricorrente – 1,4%, di decessi per tutte le cause – 0,5%. Le caratteristiche basali dei pazienti presentavano differenze, comprese età, patologie oncologiche e insufficienza renale. Per correggere le differenze nelle caratteristiche basali è stata applicata un'analisi stratificata predefinita per punteggio di propensione, ma nonostante ciò, un residuo di distorsione potrebbe influenzare i risultati. Con l'uso di rivarossabano rispetto alla terapia tradizionale, i rapporti di rischio corretti per emorragie gravi, TVP ricorrente e decessi per tutte le cause sono stati rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40–1,50), 0,91 (IC 95% 0,54–1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24–1,07). Questi risultati nella pratica clinica corrispondono al profilo di sicurezza già noto per questa indicazione.

In uno studio post-marketing non interventistico coinvolgente oltre 162000 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare di quattro paesi, rivarossabano è stato prescritto per la prevenzione di ictus e embolia sistemica. L'incidenza di ictus ischemico è stata di 0,70 (IC 95% 0,44–1,13) eventi per 100 pazienti-anno. L'incidenza di emorragie che hanno portato a ospedalizzazione: 0,43 (IC 95% 0,31–0,59) eventi per 100 pazienti-anno – emorragie intracraniche, 1,04 (IC 95% 0,65–1,66) – emorragie gastrointestinali, 0,41 (IC 95% 0,31–0,53) – emorragie urogenitali e 0,40 (IC 95% 0,25–0,65) – altre emorragie.

Pazienti con risultati positivi per tre test anticorpi antifosfolipidi

Rivarossabano è stato confrontato con warfarina in pazienti con trombosi anamnestica e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (SAF) diagnosticata ad alto rischio di eventi tromboembolici (risultati positivi per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I) in uno studio clinico randomizzato, aperto, multicentrico, sponsorizzato dai ricercatori, con valutazione in cieco dell'endpoint. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l'inclusione di 120 pazienti a causa dell'aumento dell'incidenza di eventi tromboembolici nei pazienti trattati con rivarossabano. Il periodo medio di osservazione è stato di 569 giorni; 59 pazienti sono stati randomizzati al gruppo rivarossabano 20 mg (15 mg per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min) e 61 a warfarina (INR 2,0–3,0). Eventi trombotici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati al rivarossabano (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Nessun evento tromboembolico è stato registrato nei pazienti randomizzati a warfarina. Emorragie maggiori sono state osservate in 4 pazienti (7%) del gruppo rivarossabano e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarina.

Uso in età pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinunciato al diritto di richiedere l'adempimento dell'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso di Xarelto® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento delle condizioni tromboemboliche. Per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Popolazione pediatrica».

Farmacocinetica.

Assorbimento

Rivarossabano viene rapidamente assorbito; le concentrazioni massime (Cmax) si raggiungono entro 2–4 ore dopo l'assunzione della compressa.

Dopo somministrazione orale, rivarossabano viene quasi completamente assorbito e la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale di dosi da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80–100%) indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'assunzione della compressa di rivarossabano 2,5 mg e 10 mg durante i pasti non influenza l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) e la Cmax di rivarossabano. Xarelto®, compresse da 2,5 mg e 10 mg, può essere assunto indipendentemente dal pasto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

Rivarossabano presenta una farmacocinetica quasi lineare fino a dosi di circa 15 mg (una volta al giorno). Con dosi superiori, l'assorbimento di rivarossabano è limitato dalla solubilità, con conseguente riduzione della biodisponibilità e della velocità di assorbimento. Questo fenomeno è più pronunciato quando il medicinale viene assunto a digiuno rispetto all'assunzione dopo i pasti. La farmacocinetica di rivarossabano è caratterizzata da una variabilità moderata; la variabilità individuale (coefficiente di variazione) è compresa tra il 30% e il 40%, ad eccezione del giorno dell'intervento chirurgico e del giorno successivo, quando la variabilità dell'esposizione è elevata (70%).

L'assorbimento di rivarossabano dipende dal sito di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Si osserva una riduzione del 29% e del 56% di AUC e Cmax quando il granulato di rivarossabano, con rilascio del principio attivo nella parte prossimale dell'intestino tenue, viene confrontato con la forma compressa. L'esposizione diminuisce ulteriormente con il rilascio del principio attivo nella parte distale dell'intestino tenue o nel colon ascendente. È necessario evitare l'amministrazione di rivarossabano oltre lo stomaco, poiché ciò potrebbe portare a una riduzione dell'assorbimento e conseguente impatto sull'esposizione.

La biodisponibilità (AUC e Cmax) è risultata comparabile per rivarossabano 20 mg somministrato per via orale sotto forma di compressa frantumata mescolata con purea di mele o acqua, somministrata tramite sonda gastrica subito dopo un pasto liquido, rispetto all'assunzione della compressa intera. Considerando il previsto profilo farmacocinetico dose-proporzionale di rivarossabano, i risultati di questo studio di biodisponibilità potrebbero probabilmente applicarsi anche a dosi inferiori di rivarossabano.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche nell'uomo è elevato, pari a circa 92-95%, con albumina sierica come principale componente legante. Il volume di distribuzione è moderato, con un valore di Vss (volume di distribuzione allo stato stazionario) di circa 50 l.

Metabolismo ed eliminazione

Quasi i 2/3 della dose assunta di rivarossabano vengono metabolizzati, con conseguente escrezione di metà dei metaboliti attraverso i reni e l'altra metà con le feci. Il resto (1/3) della dose assunta viene eliminato direttamente attraverso i reni come principio attivo invariato nell'urina, principalmente tramite secrezione renale attiva.

Il metabolismo di rivarossabano è mediato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2J2 e da meccanismi indipendenti dal sistema citocromo CYP. I principali siti di biotrasformazione sono il gruppo morfolinico, soggetto a degradazione ossidativa, e i gruppi amidici, soggetti ad idrolisi. Sulla base di dati in vitro, rivarossabano è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (proteina di resistenza al cancro della mammella).

Il composto principale nel plasma umano è rivarossabano invariato; non sono stati identificati metaboliti circolanti significativi o attivi. Rivarossabano, con un clearance sistemico di circa 10 l/ora, può essere classificato tra i medicinali con basso clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, il tempo di dimezzamento è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l'eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento. Il tempo di dimezzamento terminale dell'eliminazione di rivarossabano dal plasma è compreso tra 5 e 9 ore nei pazienti giovani e tra 11 e 13 ore negli anziani.

Gruppi speciali di pazienti

Sesso. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra uomini e donne (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, le concentrazioni plasmatiche di rivarossabano sono più elevate rispetto ai pazienti giovani; il valore medio di AUC è circa 1,5 volte superiore rispetto ai giovani, principalmente a causa del ridotto clearance totale e renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Classi di peso. Un peso corporeo troppo basso o troppo elevato (inferiore a 50 kg o superiore a 120 kg) influisce solo in modo minimo sulle concentrazioni plasmatiche di rivarossabano (meno del 25%). Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Differenze etniche. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica (PK) e nella farmacodinamica (PD) nei pazienti di etnia caucasica, afroamericana, latinoamericana, giapponese o cinese.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), la farmacocinetica di rivarossabano differisce solo in modo minimo rispetto ai valori nei volontari sani di controllo (aumento medio di circa 1,2 volte dell'AUC di rivarossabano). Nei pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), l'AUC media di rivarossabano è significativamente aumentata (2,3 volte) rispetto ai volontari sani. L'AUC della frazione non legata è aumentata di 2,6 volte. In questi pazienti si è osservata anche una riduzione dell'escrezione urinaria di rivarossabano, simile a quella osservata nei pazienti con insufficienza renale moderata.

Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

L'inibizione dell'attività del fattore Xa è risultata maggiore (differenza 2,6 volte) nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani; anche il TTP è risultato prolungato (2,1 volte). I pazienti con insufficienza epatica moderata sono risultati più sensibili a rivarossabano, con conseguente curva PK/PD concentrazione-TTP più ripida.

Rivarossabano è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo Child-Pugh (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. È stato osservato un aumento dell'esposizione a rivarossabano, inversamente proporzionale al calo della funzione renale, misurata tramite clearance della creatinina. In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivarossabano (AUC) erano rispettivamente 1,4, 1,5 e 1,6 volte superiori rispetto ai volontari sani. Di conseguenza, si è osservato un aumento degli effetti farmacodinamici. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l'inibizione totale dell'attività del fattore Xa è risultata rispettivamente 1,5, 1,9 e 2 volte superiore rispetto ai volontari sani; il TTP aumentava in modo simile di 1,3, 2,2 e 2,4 volte rispettivamente. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Data l'elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche, si prevede che rivarossabano non venga eliminato tramite dialisi.

Non è raccomandato l'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivarossabano deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15–29 ml/min (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dati farmacocinetici osservati nei pazienti. Nei pazienti che ricevono rivarossabano per la prevenzione della TVP alla dose di 10 mg una volta al giorno, la concentrazione geometrica media (intervallo di previsione – 90%) a 2–4 ore e quasi 24 ore dopo l'assunzione (tempo che approssimativamente corrisponde al raggiungimento della concentrazione massima e minima tra le dosi) è stata rispettivamente di 101 (7–273) e 14 (4–51) µg/l.

Relazioni farmacocinetica/farmacodinamica. La valutazione della relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivarossabano e alcuni endpoint farmacodinamici (inibizione del fattore Xa, TTP, aPTT, HepTest) è stata effettuata dopo somministrazione di un ampio intervallo di dosi (5–30 mg due volte al giorno). La relazione tra concentrazione di rivarossabano e attività del fattore Xa è meglio descritta tramite un modello Emax. Per il TTP, i dati più affidabili si ottengono applicando un modello lineare con segmenti incrociati. A seconda dei diversi reagenti utilizzati per misurare il TTP, il coefficiente angolare può assumere valori significativamente diversi. Utilizzando il reagente Neoplastin per la misurazione del TTP, il valore basale del TTP era di circa 13 s e il coefficiente angolare era compreso tra 3 e 4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi PK/PD negli studi di fase II e III corrispondono ai dati ottenuti nei volontari sani. Nei pazienti, interventi chirurgici influenzano i livelli basali del fattore Xa e del TTP, determinando differenze nel coefficiente angolare del rapporto concentrazione/TTP tra i valori post-operatori e quelli in condizioni stabili.

Età pediatrica. L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale per l'indicazione di prevenzione della tromboembolia venosa nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici disponibili, ottenuti negli studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola, genotossicità, fototossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, indicano l'assenza di rischi specifici per l'uomo.

Negli studi di tossicità da dosi ripetute sono stati osservati effetti principalmente legati all'eccessiva attività farmacodinamica di rivarossabano.

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine. Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità riproduttiva correlata al meccanismo farmacologico di azione di rivarossabano (complicanze emorragiche).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) in adulti sottoposti a intervento chirurgico di protesi dell’anca o del ginocchio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione della recidiva di TVP ed EP negli adulti (vedere la sezione «Particolari di impiego» per i pazienti con EP e instabilità emodinamica).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rivaroxaban o agli eccipienti del medicinale.

Emorragia clinicamente significativa in atto.

Condizioni o lesioni associate a un rischio significativo di emorragia, quali ulcere gastrointestinali attuali o recenti, neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, emorragia intracranica recente, varici esofagee conclamate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali significative.

Somministrazione concomitante con qualsiasi altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina), derivati dell’eparina (fondaparinux), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban), eccetto in specifiche situazioni di passaggio a un’altra terapia anticoagulante (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o nei casi in cui l’eparina non frazionata sia somministrata a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere venoso o arterioso centrale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia, compresa la cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione Child-Pugh (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Età inferiore a 18 anni.

Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Misure di sicurezza particolari.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e sospese in 50 ml di acqua e somministrate tramite sonda nasogastrica o sonda gastrica per nutrizione artificiale, dopo aver verificato correttamente la posizione della sonda nello stomaco. Successivamente la sonda deve essere risciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento del rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, si deve evitare la somministrazione del rivaroxaban in posizione distale nello stomaco, poiché ciò potrebbe ridurre l’assorbimento e quindi l’effetto del principio attivo. Dopo la somministrazione delle compresse da 10 mg non è necessario iniziare immediatamente l’alimentazione enterale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento medio dell’AUC di rivaroxaban di 2,6 e 2,5 volte e un aumento medio della Cmax di 1,7 e 1,6 volte, accompagnato da un potenziamento significativo degli effetti farmacodinamici del medicinale, con aumento del rischio di emorragia. Per questo motivo, l’uso di Xarelto® non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con agenti antifungini azolici sistemici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori della proteasi dell’HIV. Questi medicinali sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Sostanze che inibiscono attivamente solo uno dei due percorsi di eliminazione del rivaroxaban, CYP3A4 o P-gp, sono attese a determinare un aumento minore delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.

Ad esempio, claritromicina (500 mg due volte al giorno), potente inibitore del CYP3A4 e inibitore di media intensità della P-gp, ha causato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media e di 1,4 volte della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con claritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere significativa nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), moderato inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha causato un aumento di 1,3 volte dei valori medi di equilibrio di AUC e Cmax di rivaroxaban. L’interazione con eritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, a differenza dei pazienti con funzione renale normale, la somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell’AUC media e di 1,6 volte della Cmax di rivaroxaban. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, in concomitanza con eritromicina, si è osservato un aumento di due volte dell’AUC media e un aumento di 1,6 volte della Cmax di rivaroxaban rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo rispetto a quello dell’insufficienza renale (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore del CYP3A4 di intensità media, ha causato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media e di 1,3 volte della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con fluconazolo probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere significativa nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale vedere la sezione «Particolari di impiego»).

A causa dei dati clinici limitati disponibili sul dronedarone, si deve evitare la somministrazione concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulanti

La somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e rivaroxaban (dose singola di 10 mg) ha determinato un effetto additivo sull’inibizione dell’attività del fattore Xa, senza ulteriori variazioni nei test di coagulazione [PT (tempo protrombinico), aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata)]. L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica del rivaroxaban.

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante con altri anticoagulanti (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Antinfiammatori non steroidei (ANS)/inibitori dell’aggregazione piastrinica

Dopo la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naprossene, non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può verificarsi una risposta farmacodinamica più marcata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di Xarelto® e 500 mg di acido acetilsalicilico.

Non è stata evidenziata interazione farmacocinetica tra rivaroxaban (15 mg) e clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dosi di mantenimento di 75 mg), ma in un sottogruppo di pazienti è stato osservato un aumento rilevante della durata del sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica né ai livelli di P-selectina o dei recettori GPIIb/IIIa.

Si deve prestare cautela nella prescrizione di rivaroxaban a pazienti che assumono contemporaneamente FANS (incluso l’acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)

Come con altri anticoagulanti, il rischio di emorragia aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente SSRI o SNRI, a causa dell’effetto di questi ultimi sulle piastrine. Durante studi clinici con somministrazione concomitante di rivaroxaban, si è osservato un maggior numero di emorragie clinicamente significative in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Nel passaggio da warfarin (INR 2,0 – 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR 2,0–3,0), il tempo di protrombina e l’INR (test Neoplastin) sono aumentati più che in modo additivo (sono stati osservati singoli valori di INR fino a 12), mentre l’effetto sull’aPTT, sull’inibizione dell’attività del fattore Xa e sul potenziale trombinico endogeno (ETP) è stato additivo.

Se si desidera valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati test per l’attività anti-Xa, PiCT e HepTest, poiché warfarin non influenza i risultati di questi test. A partire dal quarto giorno dopo l’interruzione di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) riflettono esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.

Se si desidera valutare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può determinare l’INR al raggiungimento della Cmin di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione della dose precedente di rivaroxaban), poiché in questo momento l’effetto di rivaroxaban sui risultati del test INR è minimo.

Non è stata osservata interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina, potente induttore del CYP3A4 e della P-gp, ha causato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban e una parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con altri potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante con medicinali potenti induttori del CYP3A4, salvo nei casi in cui sia garantita un’attenta sorveglianza del paziente per rilevare segni e sintomi di trombosi.

Altri medicinali per terapia concomitante

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di rivaroxaban con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Il rivaroxaban non inibisce né induce alcuna isoforma importante del citocromo P450, come il CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con gli alimenti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto su parametri di laboratorio

L’effetto sui parametri di coagulazione (PT, aPTT, HepTest) è prevedibile, in base al meccanismo d’azione del rivaroxaban (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche d'uso.

Durante il periodo di trattamento si raccomanda un monitoraggio clinico conforme alla pratica di utilizzo degli anticoagulanti.

Rischio di emorragia

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono il medicinale Xarelto® devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia. Si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela in caso di malattie associate a un aumento del rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, il trattamento con Xarelto® deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gengivali, emorragie gastrointestinali, emorragie del tratto urinario incluso sanguinamento vaginale anomalo o mestruazioni abbondanti) e anemia si sono verificate più frequentemente con la terapia prolungata con rivarossaban rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Per questo motivo, oltre al monitoraggio clinico appropriato, in casi pertinenti è opportuno effettuare controlli di laboratorio degli emoglobina/ematocrito per identificare emorragie interne e valutare la rilevanza clinica di emorragie evidenti.

Certi gruppi di pazienti, come indicato di seguito, presentano un rischio aumentato di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l'inizio del trattamento per rilevare sintomi di complicanze emorragiche e anemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Per i pazienti che assumono Xarelto® per la prevenzione della TVP dopo interventi chirurgici di protesi all'anca o al ginocchio, si raccomandano esami medici regolari, un'attenta osservazione del drenaggio delle ferite chirurgiche e un controllo periodico dei livelli di emoglobina.

Qualsiasi calo dell'emoglobina o della pressione arteriosa di eziologia sconosciuta richiede l'identificazione della fonte di emorragia.

Nonostante il trattamento con rivarossaban non richieda un monitoraggio standard della sua esposizione, la determinazione del livello di rivarossaban mediante test quantitativi anti-fattore Xa calibrati può risultare utile in situazioni eccezionali in cui informazioni sull'esposizione al rivarossaban possono influenzare le decisioni cliniche, in particolare in caso di sovradosaggio o interventi chirurgici d'emergenza (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rivarossaban può aumentare significativamente (in media 1,6 volte), con conseguente aumento del rischio di emorragia.

Xarelto® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina pari a 15-29 ml/min.

Non si raccomanda l'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Xarelto® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che assumono contemporaneamente medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivarossaban (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali

Non si raccomanda l'uso di Xarelto® nei pazienti che assumono contemporaneamente trattamenti sistemici con agenti antifungini azolici (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali sono potenti inibitori dei CYP3A4 e del P-gp, e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivarossaban fino a livelli clinicamente rilevanti (in media 2,6 volte), aumentando il rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve prestare cautela quando si prescrive rivarossaban a pazienti che assumono medicinali che influenzano l'omeostasi ematica, come farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico e inibitori dell'aggregazione piastrinica, o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI). Se esiste un rischio di ulcera peptica, si deve considerare l'opportunità di un trattamento profilattico adeguato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri fattori di rischio per emorragia

Come per altri medicinali antitrombotici, rivarossaban deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con un rischio aumentato di emorragia, inclusi quelli con:

• alterazioni emorragipare congenite o acquisite;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• altre malattie gastrointestinali senza ulcere in fase attiva che potrebbero potenzialmente causare complicanze emorragiche (ad esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);
• retinopatia vascolare;
• bronchiectasie o emorragia polmonare in anamnesi.

Pazienti con patologie oncologiche

I pazienti con malattie maligne possono contemporaneamente presentare un rischio aumentato sia di emorragia che di trombosi. Il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di emorragia nei pazienti con patologia oncologica attiva, in base alla localizzazione del tumore, alla terapia antitumorale e allo stadio della malattia. I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o urinario sono stati associati a un rischio aumentato di emorragia durante il trattamento con rivarossaban.

L'uso di rivarossaban è controindicato nei pazienti con neoplasie maligne ad alto rischio emorragico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Rivarossaban non deve essere utilizzato per la profilassi tromboembolica nei pazienti che hanno recentemente subito una sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVI). La sicurezza ed efficacia di Xarelto® non sono state studiate nei pazienti con valvole cardiache artificiali, pertanto non esistono dati che confermino che Xarelto® garantisca un'adeguata anticoagulazione in questo gruppo di pazienti. Non si raccomanda l'uso di Xarelto® per il trattamento di tali pazienti.

Interventi chirurgici per fratture dell'anca

Rivarossaban non è stato studiato in studi clinici interventistici su pazienti dopo intervento chirurgico per frattura del femore.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Non si raccomanda l'uso di anticoagulanti orali diretti, inclusa rivarossaban, nei pazienti con trombosi in anamnesi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi diagnosticata. In particolare, nei pazienti con risultati positivi confermati per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), la terapia con anticoagulanti orali diretti può essere associata a un aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con embolia polmonare e parametri emodinamici instabili o che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

Non si raccomanda l'uso del medicinale Xarelto® come alternativa all'eparina non frazionata nei pazienti con embolia polmonare che presentano parametri emodinamici instabili o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di Xarelto® in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura

Nei pazienti sottoposti ad anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o a puntura spinale/epidurale esiste il rischio di sviluppare ematomi epidurali o spinali, che possono causare paralisi permanente o irreversibile, specialmente se assumono agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche.

Il rischio di tali complicanze aumenta con l'uso di cateteri epidurali permanenti o con l'assunzione concomitante di medicinali che influenzano l'omeostasi ematica. Punture traumatiche o ripetute possono aumentare ulteriormente questo rischio. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di alterazioni neurologiche (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o della vescica). In caso di deficit neurologico, è necessario un intervento diagnostico e terapeutico immediato. Il medico deve valutare il beneficio potenziale e il rischio prima di eseguire tali procedure in pazienti che assumono o stanno per assumere anticoagulanti per la prevenzione del tromboembolismo.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all'uso concomitante di rivarossaban e anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura, si deve considerare il profilo farmacocinetico di rivarossaban. L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o la puntura lombare devono essere eseguiti quando l'effetto anticoagulante di rivarossaban è previsto minimo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Il catetere epidurale deve essere rimosso almeno 18 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di rivarossaban. Rivarossaban non deve essere assunto nelle prime 6 ore dopo la rimozione del catetere epidurale.

In caso di puntura traumatica, l'assunzione di rivarossaban deve essere posticipata di 24 ore.

Raccomandazioni per la somministrazione del medicinale prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici (esclusi quelli di protesi all'anca o al ginocchio)

Se necessario, in caso di procedure invasive o interventi chirurgici, l'uso di Xarelto® 10 mg deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'intervento, se possibile e sulla base della decisione clinica del medico. Se l'intervento non può essere rimandato, si deve valutare la presenza di un rischio aumentato di emorragia e l'urgenza della procedura.

L'uso di Xarelto® deve essere ripreso dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico non appena raggiunto un emostasi adeguato e se la situazione clinica lo consente, secondo la valutazione del medico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Il rischio di emorragia aumenta con l'età (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Reazioni dermatologiche

Reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e il sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), sono state riportate in seguito all'uso di rivarossaban nel periodo post-marketing (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il rischio di tali reazioni nei pazienti è probabilmente maggiore all'inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi, le reazioni si sono manifestate entro le prime settimane di terapia. In caso di comparsa di eruzioni cutanee gravi (ad esempio generalizzazione, peggioramento e/o formazione di vesciche) o di altri segni di ipersensibilità in combinazione con coinvolgimento delle mucose, si deve interrompere l'assunzione di rivarossaban.

Informazioni sugli eccipienti

Xarelto® contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie associate a intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Xarelto® nelle donne in gravidanza non sono state studiate.

I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio significativo di emorragia e del passaggio di rivarossaban attraverso la barriera placentare, l'uso di Xarelto® durante la gravidanza è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con rivarossaban.

Allattamento. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Xarelto® durante l'allattamento non sono state studiate. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che rivarossaban viene escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto® è controindicato durante l'allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento.

Fertilità. Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto di rivarossaban sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Xarelto® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono stati riportati effetti indesiderati come casi di sincope (frequenza: non comune) o capogiri (frequenza: comune) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti che manifestano tali effetti indesiderati non si deve consentire di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Dosaggio

Prevenzione dell’embolia tromboembolica venosa (TEV) negli adulti sottoposti a interventi chirurgici di protesi dell’anca o del ginocchio

La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La prima dose deve essere somministrata 6-10 ore dopo l’intervento, purché sia stato raggiunto un efficace emostasi.

La durata del trattamento viene stabilita in base al rischio individuale del paziente e al tipo di intervento ortopedico effettuato.

• Dopo intervento di sostituzione dell’articolazione dell’anca, la durata raccomandata del trattamento è di 5 settimane.
• Dopo sostituzione dell’articolazione del ginocchio, la durata raccomandata del trattamento è di 2 settimane.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Xarelto® immediatamente e proseguire il giorno successivo con la somministrazione di una dose al giorno, come previsto prima della dimenticanza.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Nei primi 3 settimani, per il trattamento della TVP o EP acuta, si raccomanda di somministrare 1 compressa di Xarelto® 15 mg due volte al giorno; successivamente, per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si raccomanda 20 mg di Xarelto® una volta al giorno.

Una terapia a breve termine (almeno per 3 mesi) deve essere prescritta ai pazienti con TVP o EP in presenza di fattori di rischio temporanei (ad esempio intervento chirurgico o trauma recenti). Una terapia a lungo termine deve essere prescritta ai pazienti con TVP o EP non associati a fattori di rischio temporanei, con TVP o EP idiopatici o con anamnesi di recidive di TVP o EP.

Quando è indicata una prevenzione prolungata delle recidive di TVP o EP (dopo almeno 6 mesi di terapia per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti con alto rischio di recidiva di TVP o EP, nei pazienti con malattie concomitanti e nei pazienti che hanno avuto una recidiva di TVP o EP durante il trattamento con Xarelto® 10 mg una volta al giorno per prevenzione, può essere opportuno utilizzare Xarelto® 20 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento deve essere stabilita caso per caso, dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio emorragico (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

	Periodo	Regime di dosaggio	Dose totale giornaliera
Trattamento e prevenzione delle ricadute di TVP e di EP	1–21 giorno	15 mg due volte al giorno	30 mg
	dal 22° giorno in poi	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione delle ricadute di TVP e di EP	Dopo il completamento della terapia di TVP ed EP della durata di almeno 6 mesi	10 mg una volta al giorno oppure 20 mg una volta al giorno	10 mg oppure 20 mg

In caso di dimenticanza di una compressa di Xarelto® da 15 mg durante il trattamento con Xarelto® 15 mg due volte al giorno (giorni 1-21), il paziente deve assumere immediatamente una compressa di Xarelto® per garantire un’assunzione giornaliera di 30 mg di Xarelto®. In questo caso, è possibile assumere contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo si deve proseguire con il regime abituale di 15 mg due volte al giorno, come raccomandato.

In caso di dimenticanza di una dose durante il regime di trattamento una volta al giorno, il paziente deve assumere immediatamente una compressa di Xarelto® e il giorno successivo continuare il trattamento con una dose giornaliera, secondo quanto raccomandato. Non assumere una dose doppia nello stesso giorno per compensare la compressa dimenticata.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K a Xarelto®

Nei pazienti in trattamento per TVP, EP e per la prevenzione della ricorrenza di TVP ed EP, la terapia con antagonisti della vitamina K deve essere interrotta e il trattamento con Xarelto® deve essere iniziato quando il valore dell’INR è ≤ 2,5.

Nel passaggio dai antagonisti della vitamina K a Xarelto®, dopo l’assunzione di Xarelto®, i valori dell’INR possono risultare falsamente elevati. L’INR non è un metodo validato per valutare l’attività anticoagulante di Xarelto® e pertanto non deve essere utilizzato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da Xarelto® agli antagonisti della vitamina K

Esiste il rischio di una insufficiente anticoagulazione durante il passaggio da Xarelto® a un antagonista della vitamina K. Come in ogni passaggio a un anticoagulante alternativo, in questo caso deve essere garantita un’anticoagulazione continua e adeguata. Va ricordato che durante l’assunzione di Xarelto® possono essere rilevati valori di INR falsamente elevati.

Nel passaggio da Xarelto® a un antagonista della vitamina K, quest’ultimo deve essere iniziato contemporaneamente a Xarelto® fino a quando il valore dell’INR non raggiunge un valore ≥ 2.

Durante i primi due giorni del periodo di transizione è possibile utilizzare la dose standard dell’antagonista della vitamina K. Successivamente, la dose dell’antagonista della vitamina K deve essere aggiustata in base al valore dell’INR.

Finché il paziente assume contemporaneamente Xarelto® e un antagonista della vitamina K, l’INR deve essere misurato almeno 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (prima dell’assunzione della dose successiva di Xarelto®). Dopo l’interruzione di Xarelto®, l’INR può essere misurato in modo affidabile almeno 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto®

Nei pazienti che ricevono anticoagulanti parenterali, il trattamento con Xarelto® deve essere iniziato 0-2 ore prima della successiva somministrazione programmata dell’anticoagulante parenterale (ad esempio eparina a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione del trattamento con un farmaco somministrato per via parenterale continua (ad esempio eparina non frazionata per infusione endovenosa).

Passaggio da Xarelto® ad anticoagulanti parenterali

La prima dose di anticoagulante parenterale deve essere somministrata nell’orario in cui sarebbe stata assunta la successiva dose di Xarelto®.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale

I dati clinici limitati disponibili nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) indicano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. Per questo motivo, il trattamento di questi pazienti con Xarelto® deve essere effettuato con cautela. L’uso di Xarelto® non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

• Per la prevenzione della TVP negli adulti sottoposti ad interventi chirurgici di protesi dell’anca o del ginocchio: nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
• Per il trattamento di TVP, EP e per la prevenzione della ricorrenza di TVP ed EP: nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min): devono ricevere Xarelto® 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane. Successivamente, alla dose raccomandata di 20 mg una volta al giorno, si deve considerare la riduzione della dose da 20 mg a 15 mg una volta al giorno, se il rischio di emorragia supera il rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione di utilizzare 15 mg si basa su modellizzazione farmacocinetica e non è stata studiata in condizioni cliniche (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Se la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non è necessaria alcuna modifica della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Xarelto® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia che determinano un rischio clinicamente significativo di emorragia, compresi i pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Peso corporeo

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Sesso

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Xarelto® 10 mg può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Frantumazione della compressa

Nei pazienti che non riescono a deglutire una compressa intera, questa può essere frantumata e mescolata con acqua o con cibo morbido, come purea di mele, immediatamente prima dell’assunzione per via orale.

Le compresse frantumate possono essere somministrate attraverso un sondino gastrico (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xarelto® 10 mg compresse rivestite con film non sono state stabilite nei bambini (età inferiore ai 18 anni). I dati in questa categoria sono insufficienti. Pertanto, l’uso di Xarelto® 10 mg compresse rivestite con film non è raccomandato nei bambini (età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio

Sono stati riportati rari casi di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare complicanze come emorragie o altre reazioni avverse (vedere sotto «Trattamento dell’emorragia»). A causa dell’assorbimento limitato con dosi molto superiori a quelle terapeutiche (50 mg o più), ci si attende un effetto di saturazione senza ulteriore aumento della concentrazione media plasmatica.

È disponibile un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa) che antagonizza gli effetti farmacologici di rivaroxaban (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio, per ridurre l’assorbimento di rivaroxaban può essere somministrato carbone attivo.

Trattamento dell’emorragia

In caso di complicanze emorragiche, la somministrazione della prossima dose di rivaroxaban deve essere sospesa o il trattamento deve essere interrotto, a seconda della situazione. Il tempo di dimezzamento di rivaroxaban è di circa 5-13 ore (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento deve essere personalizzato in base all’intensità e alla localizzazione dell’emorragia. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento sintomatico adeguato, ad esempio compressione meccanica in caso di epistassi intensa, emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico e supporto emodinamico, trasfusione di sangue (concentrato di eritrociti o plasma fresco congelato, a seconda della condizione insorta: anemia o coagulopatia) o piastrine.

Se l’emorragia persiste nonostante le misure sopra indicate, si deve considerare l’eventuale utilizzo di un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa), inibitore del fattore Xa che antagonizza gli effetti farmacologici di rivaroxaban, o di agenti procoagulanti come il concentrato del complesso protrombinico (PCC), il concentrato del complesso protrombinico attivato (aPCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l’esperienza con questi farmaci in caso di sovradosaggio di rivaroxaban è limitata. Le raccomandazioni si basano anche su dati non clinici limitati. L’aggiustamento della dose del fattore VIIa ricombinante deve essere effettuato e il titolazione deve essere condotta in base al grado di controllo dell’emorragia. In caso di emorragie massive, si deve considerare la necessità di una consulenza ematologica, a seconda della situazione (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Il protamina solfato e la vitamina K non dovrebbero influenzare l’attività anticoagulante di rivaroxaban. L’esperienza con l’acido tranexamico è limitata e non esiste esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina nei pazienti in trattamento con rivaroxaban. Non esistono basi scientifiche né esperienza clinica sull’uso del desmopressina sistemico come emostatico per trattare i sintomi da sovradosaggio di rivaroxaban. A causa dell’elevato legame alle proteine plasmatiche, si prevede che rivaroxaban non venga eliminato dall’organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati

La sicurezza del rivarossabano è stata valutata in 13 studi chiave di fase III (vedere tabella 7).

In totale, 69608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III sono stati esposti al rivarossabano.

Tabella 7. Numero di pazienti arruolati nello studio, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento nei pazienti adulti e pediatrici negli studi di fase III.

Indicazioni	Numero di pazienti*	Dosaggio giornaliero totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) in adulti sottoposti a intervento chirurgico eletivo di protesi all'anca o al ginocchio	6 097	10 mg	39 giorni
Prevenzione della TEV in pazienti ricoverati	3 997	10 mg	39 giorni
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP), dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive	6790	Giorno 1–21: 30 mg Giorno 22 e seguenti: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive di TEV in neonati e bambini (età inferiore a 18 anni) dopo l'inizio della terapia anticoagulante standard	329	Dosaggio aggiustato in base al peso corporeo per ottenere un'esposizione analoga a quella osservata negli adulti trattati con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno per il trattamento della TVP	12 mesi
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7 750	20 mg	41 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	10 225	5 mg o 10 mg rispettivamente, in associazione con ASA o con ASA e clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con MCA/PAOD	18244	5 mg in associazione con ASA o 10 mg	47 mesi
	3256**	5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di rivaroxaban.

** Dallo studio VOYAGER PAD.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nei pazienti che assumevano rivaroxaban sono state emorragie (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e il paragrafo seguente «Informazioni su reazioni avverse specifiche»). Le segnalazioni più comuni riguardavano emorragie nasali (4,5%) ed emorragie del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 8. Frequenza di emorragie* e anemia nei pazienti trattati con rivaroxaban negli studi di Fase III completati con partecipazione di adulti e pazienti pediatrici

Indicazioni	Qualsiasi emorragia	Anemia
Prevenzione dell’embolia tromboembolica venosa (VTE) in adulti sottoposti a intervento chirurgico di artroplastica dell’anca o del ginocchio	6,8 % dei pazienti	5,9 % dei pazienti
Prevenzione della tromboembolia venosa in pazienti con malattie mediche	12,6 % dei pazienti	2,1 % dei pazienti
Trattamento della TVP, dell’embolia polmonare e prevenzione delle recidive	23 % dei pazienti	1,6 % dei pazienti
Trattamento della TVP e dell’embolia polmonare e prevenzione delle recidive di TVP in neonati e bambini (di età inferiore a 18 anni) dopo l’inizio della terapia anticoagulante standard	39,5 % dei pazienti	4,6 % dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 pazienti-anno	2,5 per 100 pazienti-anno
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in adulti dopo sindrome coronarica acuta (SCA)	22 per 100 pazienti-anno	1,4 per 100 pazienti-anno
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con MOCAD/PAOD	6,7 per 100 pazienti-anno	0,15 per 100 pazienti-anno**
	8,38 per 100 pazienti-anno#	0,74 per 100 pazienti-anno***#

* Per tutti gli studi con rivaroxaban, tutti gli eventi emorragici sono stati raccolti, segnalati e valutati.

** Nello studio COMPASS, l'incidenza di anemia è stata bassa quando è stato utilizzato un approccio selettivo per la raccolta degli effetti indesiderati.

*** È stato adottato un approccio selettivo per la raccolta delle informazioni sugli eventi avversi.

Dallo studio VOYAGER PAD.

Nella tabella 9 di seguito è riportata la frequenza delle reazioni avverse osservate con il medicinale Xarelto® in pazienti adulti e pediatrici. Le reazioni avverse sono elencate e descritte secondo la classificazione per sistemi e organi (MedDRA). All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 – < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 – < 1/100); rara (≥ 1/10.000 – < 1/1000); molto rara (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 9. Tutte le reazioni avverse osservate in pazienti adulti dopo l'inizio del trattamento durante gli studi di fase III o nel periodo post-marketing e in pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III

Spesso	Non spesso	Isolati	Raramente	Frequenza sconosciuta
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Anemia (inclusi i corrispondenti parametri di laboratorio)	Trombocitosi (incluso aumento del numero di piastrine)A, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, edema angioneurotico e allergico		Reazioni anafilattiche, inclusa anafilassi shock
Disturbi del sistema nervoso
Capogiri, mal di testa	Emorragie cerebrali e intracraniche, stato sincopale
Disturbi della vista
Emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale)
Disturbi cardiaci
	Tachicardia
Disturbi vascolari
Ipotensione arteriosa, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino
Epistassi, emottisi			Pneumonia eosinofila
Disturbi gastrointestinali
Sanguinamento delle gengive, emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA	Secchezza della bocca
Disturbi epatobiliari
Aumento dei livelli di transaminasi	Insufficienza epatica, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangueA, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi (GGT)A	Ittero, aumento dei livelli di bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento dei livelli di ALT), colestasi, epatite (incluso danno epatocellulare)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (inclusi rari casi di prurito generalizzato), eruzioni cutanee, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee	Orticaria		Sindrome di Stevens-Johnson/epidermolisi tossica, sindrome DRESS
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore agli arti A	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale dovuta a emorragia
Disturbi renali e urinari
Emorragie urogenitali (inclusa ematuria e menorragiaB), insufficienza renale (incluso aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta dovuta a emorragia che ha causato ipoperfusione, danno renale associato all'uso di anticoagulante
Disturbi sistemici e condizioni relative al sito di somministrazione
FebbreA, edema periferico, peggioramento generale del benessere e riduzione dell'attività (inclusa stanchezza e astenia)	Malessere (incluso malore)	Edema localizzatoA
Risultati degli esami di laboratorio
	Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH)A, aumento dei livelli di lipasiA, aumento dei livelli di amilasiA
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali
Emorragia post-procedurale (inclusa anemia post-operatoria ed emorragia dalla ferita), ecchimosi, secrezione dalla ferita A		Pseudoaneurisma vascolareС

A Osservato nella profilassi della TVP in pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico programmato di protesi d’anca o di ginocchio.

B Osservato nel trattamento della TVP, dell’EP e nella prevenzione della loro ricorrenza come molto comune nelle donne di età inferiore a 55 anni.

C Osservato come non comune nella prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con precedente SCA (dopo intervento percutaneo).

* È stato applicato un approccio predefinito e selettivo per la raccolta delle informazioni sugli effetti indesiderati in studi di fase III. La frequenza degli effetti indesiderati non è aumentata e non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati dopo l’analisi di questi studi.

Informazioni su singoli effetti indesiderati

A causa del meccanismo d’azione farmacologico del rivarossaban, l’uso di Xarelto® può essere associato a un aumento del rischio di emorragia interna o esterna in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della localizzazione e dell’intensità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere il paragrafo «Sovradosaggio. Trattamento dell’emorragia»). Negli studi clinici, le emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragia gengivale, emorragia gastrointestinale, emorragia del tratto urinario, inclusa emorragia vaginale anomala o aumento dell’emorragia mestruale) e l’anemia si sono verificate più frequentemente con il trattamento prolungato con rivarossaban rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Per questo motivo, oltre all’adeguata sorveglianza clinica, nei casi appropriati si raccomanda di effettuare controlli di laboratorio degli emoglobinemia/ematocrito per rilevare emorragie interne e per determinare la rilevanza clinica delle emorragie evidenti. Il rischio di emorragia può essere maggiore in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o in pazienti che assumono contemporaneamente un medicinale che influenza l’emostasi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego. Rischio di emorragia»). Può aumentare l’intensità e/o la durata dell’emorragia mestruale. I segni di complicanze emorragiche possono includere debolezza, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiore di origine sconosciuta, dispnea, shock di origine sconosciuta. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina.

Sono stati riportati complicanze secondarie note come conseguenza di emorragia grave, come sindrome da compartimento e insufficienza renale dovuta a ipoperfusione, o danno renale associato all’uso di anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione del paziente a cui vengono prescritti anticoagulanti, si deve considerare il rischio di emorragia.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto.

Durata della conservazione.

3 anni.

Compresse frantumate. Le compresse frantumate di rivarossaban sono stabili in acqua e in purè di mele fino a 4 ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

n. 5 (5×1): 5 compresse in un blister; 1 blister in un astuccio di cartone;

n. 10 (10×1), n. 100 (10×10): 10 compresse in un blister; 1 o 10 blister in un astuccio di cartone;

n. 14 (14×1): 14 compresse in un blister; 1 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.

Ortsteil Gräppin, Seelgaster Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Germania.