INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KSARELTO® (XARELTO®)

Composición:

Principio activo: rivaroxabán;

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de rivaroxabán;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa 5 cP, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, macrogol 3350, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color rojo claro, con un triángulo y el número 10 en un lado y una inscripción en forma de cruz «BAYER» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Rivaroxabán. Código ATC B01A F01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El rivaroxabán es un inhibidor directo altamente selectivo del factor Xa con una biodisponibilidad oral suficientemente alta. La inhibición de la actividad del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, suprimiendo así la formación de trombina y la formación del trombo. El rivaroxabán no inhibe directamente la actividad de la trombina (factor IIa activado) ni afecta a las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos

En humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. Al utilizar la prueba Neoplastina, el rivaroxabán produce un efecto dependiente de la dosis sobre el tiempo de protrombina, que correlaciona significativamente con las concentraciones plasmáticas (r = 0,98). Al utilizar otros tests o kits, los resultados serán diferentes. La lectura del dispositivo debe tomarse en segundos, ya que el INR (Índice Internacional Normalizado) está calibrado y validado únicamente para las cumarinas, por lo que no puede utilizarse para otros anticoagulantes. En pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas mayores, los percentiles 5/95 del tiempo de protrombina (prueba Neoplastina) entre 2 y 4 horas tras la ingestión del comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) oscilan entre 13 y 25 segundos (valores basales previos a la intervención: 12-15 segundos).

En un estudio clínico-farmacológico sobre la reversión de la farmacodinámica del rivaroxabán en voluntarios sanos adultos (n = 22), se evaluó el efecto de dosis únicas (50 UI/kg) de concentrados del complejo de protrombina (PCC) de dos tipos diferentes: PCC con 3 factores (factores II, IX y X) y PCC con 4 factores (factores II, VII, IX y X). Con el PCC de 3 factores, se observó una reducción media del TTP (tiempo de protrombina) (Neoplastina) de aproximadamente 1,0 segundo a los 30 minutos, mientras que con el PCC de 4 factores la reducción fue de aproximadamente 3,5 segundos. No obstante, el PCC de 3 factores mostró un efecto global más potente y más rápido en la supresión de los cambios en la generación endógena de trombina que el PCC de 4 factores (ver sección «Sobredosificación»).

El rivaroxabán también aumenta de forma dependiente de la dosis el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el resultado del HepTest; sin embargo, no se recomienda utilizar estos parámetros para evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán. No es necesario realizar un monitoreo rutinario de los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán. No obstante, si existe una necesidad clínica, el nivel de rivaroxabán puede medirse mediante pruebas cuantitativas calibradas de anti-factor Xa (ver sección «Farmacocinética»).

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla

El programa clínico de desarrollo del rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia del rivaroxabán en la prevención de TEV, es decir, trombosis venosa profunda (TVP) proximal y distal y embolia pulmonar (EP) en pacientes sometidos a cirugías ortopédicas mayores en extremidades inferiores. El programa RECORD incluyó estudios clínicos controlados, aleatorizados y doble ciego de fase III, con más de 9500 pacientes (7050 pacientes sometidos a artroplastia total de cadera y 2531 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla). El rivaroxabán a una dosis de 10 mg una vez al día se administró al menos 6 horas después de la cirugía. Su eficacia se comparó con la del enoxaparina 40 mg una vez al día, cuya primera dosis se administró 12 horas antes de la cirugía.

En todos los estudios de fase III (ver tabla 1), el rivaroxabán redujo significativamente la frecuencia de todos los casos de TEV (TVP detectada por venografía o sintomática, EP no fatal o resultado fatal) y de TEV graves (TVP proximal, EP no fatal y resultado fatal relacionado con TEV), que fueron los puntos finales primarios planificados de eficacia. Además, en los tres estudios, la frecuencia de TEV sintomática (TVP sintomática, EP no fatal y resultado fatal relacionado con TEV) fue menor en los pacientes tratados con rivaroxabán en comparación con aquellos que recibieron enoxaparina. El punto final primario de seguridad, las hemorragias mayores, fue similar en los pacientes que recibieron rivaroxabán 10 mg y enoxaparina 40 mg.

Tabla 1. Resultados de los estudios clínicos de fase III sobre eficacia y seguridad

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Población estudiada

4541 pacientes sometidos a artroplastia total de cadera

2509 pacientes sometidos a artroplastia total de cadera

2531 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla

Dosis y duración del tratamiento tras la cirugía

Rivaroxabán

10 mg

1 vez/día

35±4 días

Enoxaparina

40 mg

1 vez/día

35±4 días

Rivaroxabán

10 mg

1 vez/día

35±4 días

Enoxaparina

40 mg

1 vez/día

12±2 días

Rivaroxabán

10 mg

1 vez/día

12±2 días

Enoxaparina

40 mg

1 vez/día

12±2 días

Todos los casos de TVP

(1,1%)

(3,7%)

<0,001

(2,0%)

(9,3%)

<0,001

(9,6%)

166

(18,9%)

<0,001

TVP grave

(0,2%)

(2,0%)

<0,001

(0,6%)

(5,1%)

<0,001

(1,0%)

(2,6%)

0,01

TVP sintomática

(0,4%)

(0,7%)

(0,4%)

(1,7%)

(1,0%)

(2,7%)

Hemorragias mayores

(0,3%)

(0,1%)

(0,6%)

(0,5%)

El análisis de los resultados agregados de los estudios de Fase III confirmó los datos obtenidos en los estudios individuales sobre la comparación de la eficacia de rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a enoxaparina 40 mg una vez al día, respecto a la reducción de la frecuencia de todos los casos de TEV, TEV graves y TEV sintomáticas.

Tratamiento del TEP, la ETV y prevención de recurrencias de TEP y ETV

El programa de estudios clínicos con rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia de este fármaco en el tratamiento inicial y prolongado del TEP y la ETV aguda, así como en la prevención de sus recurrencias.

En cuatro estudios clínicos aleatorizados y controlados de Fase III se evaluaron más de 12.800 pacientes (estudios Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension y Einstein Choice), y adicionalmente se realizó un análisis agrupado según parámetros predefinidos de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. La duración total del tratamiento combinado en todos los estudios fue de hasta 21 meses.

En el estudio Einstein DVT se incluyeron 3.449 pacientes con ETV aguda con el objetivo de tratar la ETV y prevenir la recurrencia de ETV y TEP (los pacientes con manifestaciones clínicas de TEP no fueron incluidos en este estudio). La duración del tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del médico.

Durante las primeras 3 semanas del tratamiento de la ETV se administró rivaroxabán a una dosis de 15 mg dos veces al día. Tras finalizar este período, los pacientes recibieron rivaroxabán a una dosis de 20 mg una vez al día.

En el estudio Einstein PE se evaluaron 4.832 pacientes con TEP agudo con el fin de tratar el TEP y prevenir recurrencias de ETV y TEP. La duración del tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del médico.

Para el tratamiento inicial del TEP agudo se utilizó rivaroxabán a una dosis de 15 mg dos veces al día durante tres semanas. Posteriormente, el tratamiento continuó con rivaroxabán a una dosis de 20 mg una vez al día.

En ambos estudios, Einstein DVT y Einstein PE, los regímenes de tratamiento comparativos consistieron en terapia con enoxaparina durante al menos 5 días en combinación con un antagonista de la vitamina K hasta alcanzar el rango terapéutico de TP/INR (≥2,0). Posteriormente, el tratamiento continuó con el antagonista de la vitamina K en una dosis necesaria para mantener el valor de TP/INR dentro del rango terapéutico de 2,0–3,0.

En el estudio Einstein Extension se evaluaron 1.197 pacientes con ETV o TEP con el objetivo de prevenir la recurrencia de ETV y TEP. La duración del tratamiento adicional fue de 6 o 12 meses en pacientes que habían completado un tratamiento de 6 o 12 meses para tromboembolismo venoso, según la evaluación clínica del médico. Rivaroxabán a una dosis de 20 mg una vez al día se comparó con placebo.

En los estudios Einstein DVT, Einstein PE y Einstein Extension se utilizaron los mismos indicadores primarios y secundarios de eficacia predefinidos. El indicador primario de eficacia fue la recurrencia de TEV con manifestaciones clínicas, definida como la combinación de recurrencia de ETV o TEP letal o no letal. El indicador secundario de eficacia se definió como la combinación de recurrencia de ETV, TEP no letal y muerte por cualquier causa.

En el estudio Einstein Choice se evaluaron 3.396 pacientes con ETV y/o TEP sintomático confirmado con el fin de prevenir TEP letal o recurrencia sintomática no letal de ETV o TEP, que habían completado un tratamiento anticoagulante de 6 a 12 meses. Los pacientes con indicación para tratamiento anticoagulante a dosis terapéutica prolongada fueron excluidos del estudio. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según la fecha individual de aleatorización (mediana: 351 días). Se comparó la eficacia de rivaroxabán a dosis de 20 mg una vez al día y 10 mg una vez al día frente a 100 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día.

El indicador primario de eficacia fue la recurrencia sintomática de TEV, definida como la combinación de recurrencia de ETV o TEP letal o no letal.

En el estudio Einstein DVT (véase la tabla 2), rivaroxabán demostró una eficacia no inferior a la de enoxaparina/antagonista de vitamina K respecto al indicador primario de eficacia (p<0,0001) (criterio de "no inferioridad"); la razón de riesgos fue de 0,680 (IC 95%: 0,443–1,042), p=0,076 (criterio de "superioridad"). La relación de riesgos para el beneficio clínico neto predefinido (indicador primario de eficacia más hemorragias mayores) fue de 0,67 [(IC 95%: 0,47–0,95), valor nominal de p=0,024] a favor de rivaroxabán. Los valores de INR se mantuvieron dentro del rango terapéutico un 60,3% del tiempo en promedio, con una duración media del tratamiento de 189 días, y un 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo en los grupos con duración planeada del tratamiento de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo tratado con enoxaparina/antagonista de vitamina K, no se observó una clara relación entre el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico (PTR) en el centro (tiempo de mantenimiento del rango objetivo de valores de INR de 2,0–3,0) en terciles de igual tamaño y la frecuencia de recurrencia de TEV (p=0,932 para la interacción). Dentro del tercil superior según el centro, la razón de riesgos con rivaroxabán en comparación con warfarina fue de 0,69 (IC 95%: 0,35–1,35).

La frecuencia de eventos correspondientes al indicador principal de seguridad (hemorragias mayores o hemorragias clínicamente relevantes no mayores) y del indicador secundario de seguridad (hemorragias mayores) fue similar en ambos grupos terapéuticos.

Tabla 2. Indicadores de eficacia y seguridad según los datos del estudio de Fase III Einstein DVT

Población del estudio

3449 pacientes con trombosis venosa profunda aguda sintomática

Dosis terapéuticas y duración

Rivaroxabán

3, 6 o 12 meses

N=1 731

Enoxaparina/antagonista de la vitamina K^b

3, 6 o 12 meses

N=1 718

ETV recurrente sintomática*

(2,1%)

(3,0%)

EP recurrente sintomática

(1,2%)

(1,0%)

TVP recurrente sintomática

(0,8%)

(1,6%)

EP y TVP sintomáticas

(0,1%)

EP letal o muertes en las que no se puede descartar la presencia de EP

(0,2%)

(0,3%)

Hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Hemorragias mayores

(0,8%)

(1,2%)

a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de una dosis de 20 mg una vez al día.

b) Enoxaparina durante al menos 5 días, tras lo cual se inicia un antagonista de la vitamina K, cuya administración comienza durante el período de tratamiento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (no inferioridad según la razón de riesgos previamente establecida en 2,0); razón de riesgos: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 («superioridad»).

En el estudio Einstein PE (véase la tabla 3), el rivaroxabán demostró una eficacia no inferior a la de enoxaparina/antagonista de la vitamina K respecto al criterio principal de eficacia [p = 0,0026 (criterio de «no inferioridad»); razón de riesgos: 1,123 (0,749–1,684)]. La razón de riesgos respecto al beneficio clínico neto predefinido (criterio principal de eficacia más hemorragias mayores) fue de 0,849 [(IC 95 %: 0,633–1,139), valor nominal de p = 0,0275]. Los valores de INR se mantuvieron dentro del rango terapéutico en promedio durante el 63 % del tiempo, con una duración media del tratamiento de 215 días, y durante el 57 %, 62 % y 65 % del tiempo en los grupos con duración planeada del tratamiento de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo tratado con enoxaparina/antagonista de la vitamina K no se observó una clara dependencia entre el nivel medio de TTR (tiempo dentro del rango terapéutico de INR 2,0–3,0) en el centro, dividido en terciles de igual tamaño, y la frecuencia de recurrencia de TEV (p = 0,082 para la interacción). Dentro del tercil más alto según el centro, la razón de riesgos con rivaroxabán en comparación con warfarina fue de 0,642 (IC 95 %: 0,277–1,484).

La frecuencia de eventos del criterio principal de seguridad (hemorragias mayores o hemorragias clínicamente relevantes no mayores) fue ligeramente menor en el grupo tratado con rivaroxabán [10,3 % (249/2412)] que en el grupo que recibió enoxaparina/antagonista de la vitamina K [11,4 % (274/2405)]. La frecuencia de eventos del criterio secundario de seguridad (hemorragias mayores) fue menor en el grupo tratado con rivaroxabán [1,1 % (26/2412)] que en el grupo de enoxaparina/antagonista de la vitamina K [2,2 % (52/2405)], con una razón de riesgos de 0,493 (IC 95 %: 0,308–0,789).

Tabla 3. Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE

Población del estudio

4 832 pacientes con ETV aguda sintomática

Dosis terapéuticas y duración

Rivaroxabán

3, 6 o 12 meses

N=2 419

Enoxaparina/antagonista de la vitamina K^b

3, 6 o 12 meses

N=2 413

ETV recurrente sintomática*

(2,1%)

(1,8%)

TEP recurrente sintomática

(1,0%)

(0,8%)

TVP recurrente sintomática

(0,7%)

TEP y TVP sintomáticas

(<0,1%)

TEP fatal/fallecimientos cuando no se puede descartar la presencia de TEP

(0,5%)

(0,3%)

Hemorragia mayor o clínicamente significativa no mayor

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Hemorragias mayores

(1,1%)

(2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de una dosis de 20 mg una vez al día.

b) Enoxaparina durante al menos 5 días, tras lo cual un antagonista de la vitamina K, cuya administración se inicia durante el tratamiento con enoxaparina.

* p < 0,0026 (no inferioridad según la razón de riesgos previamente establecida de 2,0); razón de riesgos: 1,123 (0,749–1,684).

Se realizó un análisis agrupado de los resultados de los estudios Einstein DVT y Einstein PE según parámetros previamente definidos (véase la tabla 4).

Tabla 4. Parámetros de eficacia y seguridad según los datos del análisis agrupado de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

Población del estudio

8 281 pacientes con TVP aguda sintomática o ETE

Dosis y duración terapéuticas

Rivaroxabán

3, 6 o 12 meses

N=4 150

Enoxaparina/antagonista de la vitamina K^b

3, 6 o 12 meses

N=4 131

ETV recurrente sintomática*

(2,1%)

(2,3%)

ETE recurrente sintomática

(1,0%)

(0,9%)

TVP recurrente sintomática

(0,8%)

(1,1%)

ETE y TVP sintomáticas

(<0,1%)

ETE letal/fallecimientos en los que no puede descartarse la presencia de ETE

(0,4%)

(0,3%)

Hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Hemorragias mayores

(1,0%)

(1,7%)

a) Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de una dosis de 20 mg una vez al día.

b) Enoxaparina durante al menos 5 días, tras lo cual un antagonista de la vitamina K, cuya administración se inicia durante el período de tratamiento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (no inferioridad según la relación de riesgos previamente definida de 1,75); relación de riesgos: 0,886 (0,661–1,186).

La relación de riesgos para el beneficio clínico neto predeterminado (evento primario más hemorragias mayores), según el análisis agrupado, fue de 0,771 [(IC del 95 %: 0,614–0,967), valor p nominal = 0,0244].

En el estudio EINSTEIN Extension (véase la Tabla 5), el rivaroxabán mostró ventajas frente al placebo respecto a los criterios primarios y secundarios de eficacia. La frecuencia de eventos del criterio principal de seguridad (hemorragias mayores) en pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día fue cuantitativamente ligeramente superior en comparación con los pacientes que recibieron placebo. La frecuencia de eventos del criterio secundario de seguridad (hemorragias mayores o hemorragias clínicamente relevantes no mayores) fue mayor en los pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Tabla 5. Criterios de eficacia y seguridad del estudio de fase III EINSTEIN Extension

Población del estudio

1197 pacientes en los que se continuó el tratamiento o la profilaxis de recurrencia de tromboembolismo venoso

Dosis terapéuticas y duración

Rivaroxabán

6 o 12 meses

N=602

Placebo

6 o 12 meses

N=594

Tromboembolismo venoso recidivante sintomático*

(1,3%)

(7,1%)

Embolia pulmonar recidivante sintomática

(0,3%)

(2,2%)

Trombosis venosa profunda recidivante sintomática

(0,8%)

(5,2%)

Embolia pulmonar letal/fallecimientos en los que no puede descartarse la presencia de embolia pulmonar

(0,2%)

Hemorragias mayores

(0,7%)

(0,0%)

Hemorragias clínicamente relevantes no mayores

(5,4%)

(1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una vez al día.

* p < 0,0001 («supera»); razón de riesgos: 0,185 (0,087–0,393).

En el estudio EINSTEIN Choice (véase la tabla 6), rivaroxaban en dosis de 20 mg y 10 mg mostró ventaja frente a ácido acetilsalicílico en dosis de 100 mg respecto a los criterios primarios y secundarios de eficacia. El principal criterio de seguridad (hemorragias mayores) fue similar en los pacientes que recibieron rivaroxaban 20 mg o 10 mg en comparación con ácido acetilsalicílico 100 mg.

Tabla 6. Criterios de eficacia y seguridad según el estudio de fase III EINSTEIN Choice

Población del estudio	3396 pacientes con profilaxis prolongada para prevenir recurrencias de TVP
Dosis terapéuticas	Rivaroxabán 20 mg una vez al día N=1107	Rivaroxabán 10 mg una vez al día N=1127	ASA 100 mg una vez al día N=1131
Mediana de duración del tratamiento [rango intercuartílico]	349 [189–362] días	353 [190–362] días	350 [186–362] días
TEV recurrente sintomática*	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
EP recurrente sintomática	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP recurrente sintomática	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
EP letal o muertes donde no se puede descartar la presencia de EP	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
TEV recurrente sintomática, infarto de miocardio, ictus o embolía sistémica fuera del SNC	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Hemorragias mayores	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Hemorragias clínicamente relevantes no mayores	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
TEV recurrente sintomática o hemorragia mayor (beneficio clínico neto)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p < 0,0001 («superioridad») de rivaroxabán 20 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,34 (0,20–0,59);

**p < 0,0001 («superioridad») de rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,26 (0,14–0,47);

Rivaroxabán 20 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominal);

++ Rivaroxabán 10 mg una vez al día frente a AAS 100 mg una vez al día; razón de riesgos = 0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominal).

Adicionalmente a los estudios de fase III del programa EINSTEIN, se realizó un estudio prospectivo, no intervencional, abierto y de cohorte (XALIA) con evaluación centralizada de los puntos finales, incluyendo recurrencia de TVP, hemorragias graves y muerte. Para evaluar la seguridad del uso prolongado de rivaroxabán en la práctica clínica en comparación con la terapia anticoagulante convencional, se incluyeron 5142 pacientes con TVP agudo. En el grupo de rivaroxabán, la frecuencia de hemorragias graves fue del 0,7 %, la de TVP recurrente del 1,4 % y la de muerte por cualquier causa del 0,5 %. Hubo diferencias en las características basales de los pacientes, incluyendo edad, enfermedad oncológica e insuficiencia renal. Para ajustar estas diferencias basales, se aplicó un análisis estratificado previamente planificado por coeficiente de propensión, aunque, a pesar de ello, el sesgo residual podría influir en los resultados. Con el uso de rivaroxabán en comparación con la terapia convencional, las razones de riesgo ajustadas para hemorragias graves, TVP recurrente y muerte por cualquier causa fueron respectivamente 0,77 (IC 95 % 0,40–1,50), 0,91 (IC 95 % 0,54–1,54) y 0,51 (IC 95 % 0,24–1,07). Estos resultados en la práctica clínica son coherentes con el perfil de seguridad establecido para esta indicación.

En un estudio no intervencional poscomercialización con más de 162000 pacientes con fibrilación auricular no valvular de cuatro países, se prescribió rivaroxabán para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica. La frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico fue de 0,70 (IC 95 % 0,44–1,13) por 100 pacientes-año. La frecuencia de hemorragias que condujeron a hospitalización fue: 0,43 (IC 95 % 0,31–0,59) eventos por 100 pacientes-año – hemorragias intracraneales, 1,04 (IC 95 % 0,65–1,66) – hemorragias gastrointestinales, 0,41 (IC 95 % 0,31–0,53) – hemorragias urogenitales y 0,40 (IC 95 % 0,25–0,65) – otras hemorragias.

Pacientes con resultados positivos en la prueba para tres anticuerpos antifosfolípidos

Rivaroxabán se comparó con warfarina en pacientes con antecedentes de trombosis y síndrome antifosfolípido (SAF) diagnosticado con alto riesgo de eventos tromboembólicos (resultados positivos para los tres anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I) en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico, patrocinado por investigadores, con evaluación ciega del punto final. El estudio se interrumpió prematuramente tras incluir a 120 pacientes debido al aumento de la frecuencia de eventos tromboembólicos en los pacientes que recibían rivaroxabán. El período medio de seguimiento fue de 569 días; 59 pacientes fueron aleatorizados al grupo de rivaroxabán 20 mg (15 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y 61 a warfarina (INR 2,0–3,0). Los eventos trombóticos ocurrieron en el 12 % de los pacientes aleatorizados al grupo de rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares isquémicos y 3 infartos de miocardio). No se registraron eventos tromboembólicos en los pacientes aleatorizados al grupo de warfarina. Hemorragias mayores se observaron en 4 pacientes (7 %) del grupo de rivaroxabán y en 2 pacientes (3 %) del grupo de warfarina.

Uso en niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios con Xarelto® en todas las subpoblaciones pediátricas para el tratamiento de las afecciones tromboembólicas. Para obtener información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Niños».

Farmacocinética.

Absorción

Rivaroxabán se absorbe rápidamente; las concentraciones máximas (Cmax) se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la ingestión de la tableta.

Tras la administración oral, rivaroxabán se absorbe casi completamente, y su biodisponibilidad tras la dosis oral de 2,5 mg y 10 mg es alta (80–100 %), independientemente de la ingesta de alimentos. La administración de la tableta de rivaroxabán 2,5 mg y 10 mg con alimentos no afecta al AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) ni a la Cmax de rivaroxabán. Xarelto®, comprimidos de 2,5 mg y 10 mg, puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Rivaroxabán presenta farmacocinética casi lineal hasta una dosis de aproximadamente 15 mg (una vez al día). Con dosis más altas, la absorción de rivaroxabán está limitada por parámetros de solubilidad, observándose una reducción de la biodisponibilidad y de la velocidad de absorción a dosis más altas. Este fenómeno es más pronunciado cuando el medicamento se toma en ayunas que tras la ingesta de alimentos. La farmacocinética de rivaroxabán presenta una variabilidad moderada; la variabilidad individual (coeficiente de variación) oscila entre el 30 % y el 40 %, excepto el día de la cirugía y el día siguiente, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70 %).

La absorción de rivaroxabán depende del lugar de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Se observa una reducción del 29 % y del 56 % en el AUC y la Cmax tras la administración de gránulos de rivaroxabán con liberación del principio activo en la porción proximal del intestino delgado, en comparación con la forma comprimida. La exposición se reduce aún más con la liberación del principio activo en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Debe evitarse la administración de rivaroxabán más allá del estómago, ya que podría reducirse la absorción y, por tanto, la exposición.

La biodisponibilidad (AUC y Cmax) fue comparable para rivaroxabán 20 mg administrado por vía oral en forma de comprimido triturado mezclado con puré de manzana o agua, administrado a través de sonda nasogástrica inmediatamente después de una comida líquida, frente al comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético previsible y proporcional a la dosis de rivaroxabán, los resultados de este estudio de biodisponibilidad probablemente pueden aplicarse también a dosis más bajas de rivaroxabán.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, aproximadamente del 92 % al 95 %, siendo la albúmina sérica el componente principal de unión. El volumen de distribución es moderado, con un valor de Vss (volumen de distribución en estado de equilibrio) de aproximadamente 50 l.

Metabolismo y eliminación

Casi dos tercios de la dosis administrada de rivaroxabán se metabolizan, eliminándose posteriormente la mitad de los metabolitos por vía renal y la otra mitad por heces. El resto (1/3) de la dosis administrada se elimina directamente por los riñones como principio activo inalterado en la orina, principalmente mediante secreción renal activa.

El metabolismo de rivaroxabán está mediado por las isoformas CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes del sistema citocromo CYP. Los principales sitios de biotransformación son el grupo morfolino, que sufre descomposición oxidativa, y los grupos amida, que sufren hidrólisis. Según datos in vitro, rivaroxabán es sustrato de las proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

El compuesto más importante en el plasma humano es el rivaroxabán inalterado; no se han detectado metabolitos circulantes significativos ni activos. Rivaroxabán, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, puede clasificarse como un medicamento con bajo aclaramiento. Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el periodo de semivida es de aproximadamente 4,5 horas. Tras la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. En la eliminación de rivaroxabán del plasma, el periodo de semivida terminal oscila entre 5 y 9 horas en pacientes jóvenes y entre 11 y 13 horas en pacientes de edad avanzada.

Grupos especiales de pacientes

Sexo. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre hombres y mujeres (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán son más altas que en pacientes jóvenes; el valor medio del AUC es aproximadamente 1,5 veces mayor que en pacientes jóvenes, principalmente debido a una reducción del aclaramiento total y renal. No es necesario ajustar la dosis.

Categorías de peso. Un peso corporal demasiado bajo o demasiado alto (menos de 50 kg o más de 120 kg) afecta solo ligeramente a las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25 %). No es necesario ajustar la dosis.

Características interétnicas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en farmacocinética (FK) y farmacodinámica (FD) en pacientes de ascendencia europea, afroamericana, latinoamericana, japonesa o china.

Insuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh), la farmacocinética de rivaroxabán difiere solo ligeramente (aproximadamente un aumento 1,2 veces del AUC de rivaroxabán) respecto a los valores en el grupo control de voluntarios sanos. En pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), el AUC medio de rivaroxabán fue significativamente mayor (2,3 veces) en comparación con voluntarios sanos. El AUC de la fracción no unida aumentó 2,6 veces. En estos pacientes también se observó una reducción en la excreción urinaria de rivaroxabán, similar a la observada en pacientes con insuficiencia renal moderada.

No hay datos disponibles en pacientes con disfunción hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa fue más pronunciada (diferencia 2,6 veces) en pacientes con disfunción hepática moderada que en voluntarios sanos; el TP también se prolongó (2,1 veces). Los pacientes con disfunción hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que condujo a una curva FK/FD concentración-TP más pronunciada.

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática clase B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Se observó un aumento en la exposición a rivaroxabán, que correlaciona inversamente con la disminución de la función renal medida por el aclaramiento de creatinina. En individuos con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) fueron 1,4, 1,5 y 1,6 veces mayores, respectivamente, que en voluntarios sanos. En consecuencia, se observó un aumento de los efectos farmacodinámicos. En individuos con disfunción renal leve, moderada o grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa fue 1,5, 1,9 y 2 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos; el TP aumentó de forma similar en 1,3, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. No hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a la alta unión a proteínas plasmáticas, se espera que rivaroxabán no sea eliminado mediante diálisis.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la sección «Precauciones de uso»).

Datos farmacocinéticos observados en pacientes. En pacientes que reciben rivaroxabán para la prevención de TVP a una dosis de 10 mg una vez al día, la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90 %) a las 2–4 horas y aproximadamente a las 24 horas tras la administración (tiempo que refleja aproximadamente los niveles máximos y mínimos entre dosis) fue de 101 (7–273) y 14 (4–51) µg/l, respectivamente.

Relaciones farmacocinética/farmacodinámica. La evaluación de la relación farmacocinética/farmacodinámica (FK/FD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y ciertos puntos finales farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, TP, TCA, HepTest) se realizó tras la administración de un amplio rango de dosis (5–30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describe mejor mediante un modelo Emax. Para el TP, los datos más fiables se obtienen mediante un modelo lineal de segmentos superpuestos. Dependiendo de los distintos reactivos utilizados para medir el TP, el coeficiente angular puede tener valores significativamente diferentes. Al utilizar el reactivo Neoplastin para medir el TP, el TP basal fue de aproximadamente 13 s y el coeficiente angular osciló entre 3 y 4 s/(100 µg/l). Los resultados del análisis FK/FD en los estudios de fase II y III fueron coherentes con los obtenidos en voluntarios sanos. En pacientes, los niveles basales de factor Xa y TP se vieron afectados por intervenciones quirúrgicas, lo que provocó diferencias en el coeficiente angular de la relación concentración-TP entre los valores tras la cirugía y los valores en estado estable.

Edad pediátrica. La eficacia y seguridad del medicamento para la indicación de prevención de tromboembolismo venoso en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido estudiadas.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos existentes, obtenidos en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única, genotoxicidad, fototoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva, indican la ausencia de riesgos específicos para el ser humano.

En estudios de toxicidad de dosis múltiples se observaron efectos relacionados principalmente con el efecto farmacodinámico excesivo de rivaroxabán.

No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra. En estudios en animales se detectó toxicidad reproductiva relacionada con el mecanismo farmacológico de acción de rivaroxabán (complicaciones hemorrágicas).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y prevención de la recurrencia de TVP y EP en adultos (ver la sección «Instrucciones especiales de uso» respecto a pacientes con EP que presenten inestabilidad hemodinámica).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al rivaroxaban o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hemorragia clínicamente significativa activa.

Lesiones o estados asociados con un alto riesgo de hemorragia, que pueden incluir úlceras gastrointestinales actuales o recientemente diagnosticadas, neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, trauma reciente de encéfalo o médula espinal, cirugía reciente en encéfalo, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas detectadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracerebrales significativas.

Uso concomitante con otros anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina), derivados de la heparina (fondaparinux), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixabán), excepto en circunstancias específicas de transición a una terapia anticoagulante alternativa (ver la sección «Vía y dosis de administración») o cuando la heparina no fraccionada se administre en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central (ver la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Enfermedades hepáticas asociadas con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo cirrosis hepática clase B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver la sección «Farmacocinética»).

Edad del paciente menor de 18 años.

Embarazo y lactancia (ver la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

Trituración de comprimidos

Los comprimidos de rivaroxaban pueden triturarse y suspenderse en 50 ml de agua para su administración mediante sonda nasogástrica o sonda de alimentación gástrica, tras verificar la correcta colocación de la sonda en el estómago. Posteriormente, la sonda debe enjuagarse con agua. Dado que la absorción del rivaroxaban depende del lugar de liberación de la sustancia activa, debe evitarse la administración del rivaroxaban distalmente en el estómago, ya que esto podría reducir la absorción y, por tanto, disminuir el efecto de la sustancia activa. Tras la administración de comprimidos de 10 mg no es necesario iniciar inmediatamente la alimentación enteral.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Inhibidores del CYP3A4 y P-gp

La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) provocó un aumento de 2,6 veces/2,5 veces del AUC medio en estado de equilibrio del rivaroxaban y un incremento de 1,7 veces/1,6 veces de la Cmáx media del rivaroxaban, acompañado de un aumento significativo de los efectos farmacodinámicos del medicamento, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Por ello, no se recomienda el uso de Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento concomitante con antifúngicos sistémicos del grupo azol como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o inhibidores de la proteasa del VIH. Estos medicamentos son potentes inhibidores del CYP3A4 y del P-gp simultáneamente (ver la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se espera que las sustancias que inhiben activamente solo una de las vías de eliminación del rivaroxaban, CYP3A4 o P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado.

Por ejemplo, claritromicina (500 mg dos veces al día), que es un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor moderado del P-gp, provocó un aumento de 1,5 veces del valor medio del AUC y de 1,4 veces del Cmáx del rivaroxaban. La interacción con claritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, ver la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente la isoforma CYP3A4 y el P-gp, provocó un aumento de 1,3 veces de los valores medios del AUC y del Cmáx del rivaroxaban en estado de equilibrio. La interacción con eritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo.

En pacientes con insuficiencia renal leve, a diferencia de los pacientes con función renal normal, el uso de eritromicina (500 mg tres veces al día) provocó un aumento de 1,8 veces del valor medio del AUC y de 1,6 veces del Cmáx del rivaroxaban. En pacientes con insuficiencia renal moderada, durante el tratamiento con eritromicina, se observó un aumento del valor medio del AUC del rivaroxaban en dos veces y un incremento del Cmáx en 1,6 veces en comparación con pacientes sin alteración de la función renal. El efecto de la eritromicina es aditivo al fenómeno de la insuficiencia renal (ver la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Fluconazol (400 mg una vez al día) se considera un inhibidor moderado del CYP3A4 y su uso provocó un aumento de 1,4 veces de los valores medios del AUC y de 1,3 veces del Cmáx del rivaroxaban. La interacción con fluconazol probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, ver la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Debido a los datos clínicos limitados sobre dronedarona, debe evitarse su uso concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes

La administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxaban (dosis única de 10 mg) mostró un efecto aditivo sobre la inhibición de la actividad del factor Xa, sin cambios adicionales en las pruebas de coagulación [TP (tiempo de protrombina), TCA (tiempo de tromboplastina parcial activada)]. La enoxaparina no alteró la farmacocinética del rivaroxaban.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente otros anticoagulantes (ver las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)/inhibidores de la agregación plaquetaria

Tras la administración simultánea de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno, no se observó un alargamiento clínicamente relevante del tiempo de sangrado. Sin embargo, en individuos individuales puede ocurrir una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas con la administración concomitante de Xarelto® y 500 mg de ácido acetilsalicílico.

No se detectó interacción farmacocinética entre rivaroxaban (15 mg) y clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg), pero en un subgrupo de pacientes se observó un aumento relevante en la duración del tiempo de sangrado, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria ni con los niveles de P-selectina o receptores GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución al prescribir rivaroxaban a pacientes que toman concomitantemente AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)

Como con otros anticoagulantes, el riesgo de hemorragia aumenta en pacientes que toman ISRS o IRSN debido al efecto de estos últimos sobre las plaquetas. Durante estudios clínicos con administración concomitante de rivaroxaban, se observó un mayor número de hemorragias clínicamente significativas en todos los grupos de tratamiento.

Warfarina

Al cambiar de antivitamina K warfarina (RIN 2,0–3,0) a rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (RIN 2,0–3,0), el tiempo de protrombina y el RIN (prueba Neoplastin) aumentaron más que de forma aditiva (se observaron valores individuales de RIN hasta 12), mientras que el efecto sobre el TCA, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial trombínico endógeno (ETP) fue aditivo.

Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxaban durante el período de transición, pueden utilizarse pruebas para determinar la actividad anti-Xa, PiCT y HepTest, ya que warfarina no afecta los resultados de estas pruebas. A partir del cuarto día tras la suspensión de warfarina, y posteriormente, todas las pruebas (incluyendo TP, TCA, inhibición de la actividad del factor Xa y ETP) reflejan únicamente el efecto del rivaroxaban.

Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el período de transición, puede utilizarse la determinación del RIN en el momento del Cmín del rivaroxaban (24 horas tras la dosis anterior de rivaroxaban), ya que en ese momento el rivaroxaban influye menos en el resultado de la prueba del RIN.

No se observó interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y del P-gp, provocó una reducción aproximada del 50 % del AUC media del rivaroxaban y una disminución paralela de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxaban con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados a base de hipérico) también podría provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante con medicamentos que sean potentes inductores del CYP3A4, excepto cuando se garantice una vigilancia estrecha del paciente para detectar signos y síntomas de trombosis.

Otros medicamentos de terapia concomitante

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas con la administración concomitante de rivaroxaban con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato del P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y del P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). El rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma importante del citocromo CYP, como el CYP3A4.

No se observaron interacciones clínicamente significativas con los alimentos (ver la sección «Vía y dosis de administración»).

Efecto sobre parámetros de laboratorio

El efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TCA, HepTest) es predecible, de acuerdo con el mecanismo de acción del rivaroxaban (ver la sección «Propiedades farmacológicas»).

Características de la aplicación.

Durante el período de tratamiento se recomienda realizar un seguimiento clínico acorde con la práctica de uso de anticoagulantes.

Riesgo de hemorragia

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman el medicamento Xarelto® deben estar bajo estricta vigilancia para detectar signos de hemorragia. Se recomienda tener precaución al administrar el medicamento en enfermedades que cursen con un riesgo aumentado de hemorragia. En caso de hemorragia grave, se interrumpirá el tratamiento con Xarelto® (ver sección «Sobredosis»).

En estudios clínicos, las hemorragias de las membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario, incluyendo alteraciones en la hemorragia vaginal o aumento del sangrado menstrual) y la anemia fueron más frecuentes durante el tratamiento prolongado con rivaroxabán que con antagonistas de la vitamina K. Debido a esto, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados es conveniente realizar controles de laboratorio de hemoglobina/hematocrito para detectar hemorragias internas y evaluar la relevancia clínica de las hemorragias evidentes.

Ciertas categorías de pacientes, como se indica a continuación, tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Dichos pacientes deben estar bajo estricta vigilancia tras el inicio del tratamiento para detectar síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes que reciben Xarelto® para la prevención de TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, se recomiendan exámenes médicos regulares, observación cuidadosa del drenaje quirúrgico y controles periódicos del nivel de hemoglobina.

Cualquier disminución del nivel de hemoglobina o de la presión arterial de etiología desconocida requiere la identificación de la fuente de hemorragia.

Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere monitoreo estándar de su exposición, la determinación del nivel de rivaroxabán mediante pruebas cuantitativas anti-factor Xa calibradas puede ser útil en situaciones excepcionales en las que la información sobre la exposición al rivaroxabán pueda influir en la toma de decisiones clínicas, especialmente en casos de sobredosis o intervenciones quirúrgicas de emergencia (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rivaroxabán puede aumentar significativamente (en promedio 1,6 veces), lo que puede conducir a un mayor riesgo de hemorragia.

Se debe tener precaución al administrar Xarelto® a pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15 y 29 ml/min.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Propiedades farmacológicas»).

Xarelto® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) que tomen simultáneamente medicamentos que aumenten la concentración plasmática de rivaroxabán (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda el uso de Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antifúngicos del grupo azol (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores simultáneos de las isoformas CYP3A4 y P-gp, por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán a niveles clínicamente significativos (en promedio 2,6 veces), lo que puede incrementar el riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al prescribir rivaroxabán a pacientes que toman medicamentos que afectan la hemostasia, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN). Si existe riesgo de úlcera péptica, se debe considerar la posibilidad de tratamiento profiláctico adecuado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros factores de riesgo de hemorragia

Como con otros medicamentos antitrombóticos, rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia, incluyendo:

trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea;
hipertensión arterial grave no controlada;
otras enfermedades gastrointestinales sin úlceras en fase activa que puedan potencialmente causar complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico);
retinopatía vascular;
bronquiectasias o antecedentes de hemoptisis.

Pacientes con enfermedad oncológica

Los pacientes con enfermedades malignas pueden tener simultáneamente un riesgo aumentado de hemorragia y trombosis. En cada caso, el beneficio individual del tratamiento antitrombótico debe sopesarse frente al riesgo de hemorragia en pacientes con cáncer activo, dependiendo de la localización tumoral, la terapia antineoplásica y la etapa de la enfermedad. Los tumores localizados en el tracto gastrointestinal o urinario se han asociado con un mayor riesgo de hemorragia durante el tratamiento con rivaroxabán.

El uso de rivaroxabán está contraindicado en pacientes con neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con válvulas cardíacas artificiales

No se debe utilizar rivaroxabán para la profilaxis de trombosis en pacientes que recientemente hayan sido sometidos a un reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR). La seguridad y eficacia de Xarelto® no han sido estudiadas en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, por lo que no existen datos que confirmen que Xarelto® proporciona una anticoagulación adecuada en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso de Xarelto® para el tratamiento de estos pacientes.

Intervenciones quirúrgicas por fractura de fémur

Rivaroxabán no ha sido estudiado en ensayos clínicos intervencionistas en pacientes tras cirugía por fractura de fémur.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluyendo rivaroxabán, en pacientes con trombosis en anamnesis y síndrome antifosfolípido diagnosticado. En particular, en pacientes con resultados positivos confirmados en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales directos puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Pacientes con ETE y parámetros hemodinámicos inestables o que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso del medicamento Xarelto® como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que presenten parámetros hemodinámicos inestables o que puedan someterse a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia de Xarelto® en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Anestesia espinal (epidural/raquídea) o punción

En pacientes que reciben agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, existe riesgo de desarrollar hematoma epidural o raquídeo durante anestesia neuroaxial (epidural/raquídea) o punción espinal/epidural, lo que puede provocar parálisis permanente o irreversible.

El riesgo de estas complicaciones aumenta con el uso de catéteres epidurales continuos o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Punciones epidurales o raquídeas traumáticas o repetidas también pueden aumentar el riesgo. Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos o síntomas neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, disfunción intestinal o vesical). Si se detecta un déficit neurológico, se requiere diagnóstico y tratamiento inmediatos. El médico debe evaluar el beneficio potencial frente al riesgo antes de realizar este procedimiento en pacientes que toman o están a punto de tomar anticoagulantes para la prevención del tromboembolismo.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso simultáneo de rivaroxabán y anestesia espinal (epidural/raquídea) o punción, debe considerarse el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o retirada de un catéter epidural o la punción lumbar deben realizarse cuando se espere un efecto anticoagulante débil de rivaroxabán (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»).

El catéter epidural no debe retirarse antes de 18 horas después de la última dosis de rivaroxabán. No se debe tomar rivaroxabán durante las primeras 6 horas tras la retirada del catéter epidural.

En caso de punción traumática, la administración de rivaroxabán debe retrasarse 24 horas.

Recomendaciones sobre la dosificación del medicamento antes y después de procedimientos invasivos y cirugías (distintas del reemplazo de cadera o rodilla)

Si es necesario realizar procedimientos invasivos o cirugías, el uso de Xarelto® 10 mg debe interrumpirse al menos 24 horas antes del procedimiento, si es posible y según criterio clínico del médico. Si el procedimiento no puede posponerse, debe evaluarse el riesgo de hemorragia y la urgencia del procedimiento.

El tratamiento con Xarelto® debe reanudarse tras el procedimiento invasivo o quirúrgico tan pronto como se logre un hemostasia adecuada y siempre que la situación clínica lo permita, según criterio del médico (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

El riesgo de hemorragia aumenta con la edad (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones dermatológicas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome DRESS (reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos), asociadas con el uso de rivaroxabán durante el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de estas reacciones en los pacientes probablemente es mayor al inicio del tratamiento: la mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento. Ante la aparición de erupciones cutáneas graves (por ejemplo, generalización, intensificación y/o formación de ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad combinado con afectación de membranas mucosas, se debe interrumpir el uso de rivaroxabán.

Información sobre excipientes

Xarelto® contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con raras enfermedades hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No se han estudiado la eficacia y seguridad del uso de Xarelto® en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales indican toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Debido a la posible toxicidad reproductiva, el alto riesgo de hemorragia y el paso de rivaroxabán a través de la barrera placentaria, el uso de Xarelto® durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con rivaroxabán.

Lactancia. No se han estudiado la eficacia y seguridad del uso de Xarelto® durante la lactancia. En estudios en animales se ha demostrado que rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto® está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento.

Fertilidad. No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de rivaroxabán en la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en machos y hembras de rata no se observó ningún efecto (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

Xarelto® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado reacciones adversas como casos de síncope (frecuencia: poco frecuente) o mareo (frecuencia: frecuente) (ver sección «Reacciones adversas»).

A los pacientes que experimenten este tipo de reacciones adversas no se les debe permitir conducir automóviles ni trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía ortopédica de reemplazo de cadera o rodilla

La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxabán por vía oral una vez al día. La primera dosis debe administrarse entre 6 y 10 horas después de la cirugía, siempre que se haya logrado un hemostasia eficaz.

La duración del tratamiento se determina según el riesgo individual del paciente y el tipo de intervención ortopédica realizada.

Tras la intervención de reemplazo de cadera, la duración recomendada del tratamiento es de 5 semanas.
Tras el reemplazo de rodilla, la duración recomendada del tratamiento es de 2 semanas.

En caso de olvido de una dosis, el paciente debe tomar Xarelto® inmediatamente y al día siguiente continuar con el tratamiento habitual de una vez al día, tal como se realizaba antes del olvido.

Tratamiento del TEP, TVP y prevención de recurrencias de TVP y TEP

Durante las primeras 3 semanas, para el tratamiento del TVP y TEP agudo, se recomienda administrar 1 tableta de Xarelto® de 15 mg dos veces al día. Posteriormente, se recomienda 20 mg de Xarelto® una vez al día para el tratamiento prolongado y la prevención de recurrencias de TVP y TEP.

Un tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) debe indicarse en pacientes con TVP o TEP asociados a factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente o traumatismo). Un tratamiento a largo plazo debe indicarse en pacientes con TVP o TEP no relacionados con factores de riesgo transitorios, TVP o TEP idiopáticos o con antecedentes de recurrencia de TVP o TEP.

Cuando esté indicado un prolongación de la prevención de recurrencias de TVP o TEP (tras completar al menos 6 meses de tratamiento para TVP y TEP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes con alto riesgo de recurrencia de TVP o TEP, en aquellos con enfermedades concomitantes, así como en pacientes que han presentado recurrencia de TVP o TEP durante el tratamiento con Xarelto® 10 mg una vez al día con fines preventivos, puede ser adecuado el uso de Xarelto® 20 mg una vez al día.

La duración del tratamiento se determinará individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

	Período	Regimen de dosificación	Dosis diaria total
Tratamiento y profilaxis de recurrencias de TVP y ETE	1–21 día	15 mg dos veces al día	30 mg
Tratamiento y profilaxis de recurrencias de TVP y ETE	22 día en adelante	20 mg una vez al día	20 mg
Profilaxis de recurrencias de TVP y ETE	Tras finalizar el tratamiento de TVP y ETE de al menos 6 meses de duración	10 mg una vez al día o 20 mg una vez al día	10 mg o 20 mg

En caso de olvidar tomar una tableta de Xarelto® de 15 mg durante el tratamiento con 15 mg de medicamento dos veces al día (días 1-21), el paciente debe tomar inmediatamente una tableta de Xarelto® para asegurar una ingesta diaria total de 30 mg de Xarelto®. En este caso, se pueden tomar simultáneamente dos tabletas de 15 mg. Al día siguiente, se debe continuar con el régimen habitual de 15 mg dos veces al día según lo recomendado.

Si se olvida tomar una tableta durante el régimen de tratamiento de una vez al día, el paciente debe tomar inmediatamente una tableta de Xarelto® y al día siguiente continuar con el tratamiento de una vez al día según la dosis recomendada. No debe tomarse una dosis doble el mismo día para compensar la tableta olvidada.

Cambio de antagonistas de la vitamina K a Xarelto®

En pacientes que están siendo tratados por TVP, ETE y para la prevención de su recurrencia, el tratamiento con antagonistas de la vitamina K debe interrumpirse y el uso de Xarelto® debe iniciarse cuando el valor de la INR sea ≤ 2,5.

Al cambiar de antagonistas de la vitamina K a Xarelto®, tras el uso de Xarelto® los valores de INR pueden estar falsamente elevados. La INR no es un método validado para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto®, por lo tanto no debe utilizarse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio de Xarelto® a antagonistas de la vitamina K

Existe la posibilidad de una anticoagulación insuficiente durante el período de transición de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K. Del mismo modo que en cualquier cambio a un anticoagulante alternativo, en este caso debe garantizarse una anticoagulación continua y adecuada. Debe tenerse en cuenta que durante el uso de Xarelto® pueden obtenerse valores de INR falsamente elevados.

Al cambiar de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K, este último debe comenzarse simultáneamente con Xarelto® hasta que el valor de la INR sea ≥ 2.

Durante los primeros dos días del período de transición se puede utilizar la dosis estándar del antagonista de la vitamina K. Posteriormente, la dosis del antagonista de la vitamina K se ajustará según el valor de la INR.

Mientras el paciente esté tomando simultáneamente Xarelto® y un antagonista de la vitamina K, la INR debe determinarse no antes de 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (antes de la siguiente dosis de Xarelto®). Tras la interrupción del tratamiento con Xarelto®, la INR puede evaluarse con fiabilidad al menos 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacológicas»).

Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto®

En pacientes que reciben anticoagulantes parenterales, el tratamiento con Xarelto® debe iniciarse 0-2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupción del medicamento para administración parenteral continua (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).

Cambio de Xarelto® a anticoagulantes parenterales

La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que debería haberse tomado la siguiente dosis de Xarelto®.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal

Los datos clínicos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican un aumento significativo de la concentración plasmática de rivaroxabán. Debido a esto, el medicamento Xarelto® debe usarse con precaución en el tratamiento de estos pacientes. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Para la prevención del TEV en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla: en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).
Para el tratamiento de TVP, ETE y prevención de la recurrencia de TVP y ETE: en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min): durante las primeras 3 semanas deben recibir Xarelto® 15 mg dos veces al día. Posteriormente, con la dosis recomendada de 20 mg una vez al día, debe considerarse reducir la dosis de 20 mg a 15 mg una vez al día si el riesgo estimado de hemorragia supera el riesgo de recurrencia de TVP y ETE. La recomendación de usar 15 mg se basa en modelización farmacocinética y no ha sido estudiada en condiciones clínicas (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Si la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, no se requiere ajuste de la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

Xarelto® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que conlleve una coagulopatía clínicamente relevante que aumente el riesgo de hemorragia, incluidos pacientes con cirrosis hepática clase B y C según la clasificación de Child-Pugh (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Peso corporal

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Sexo

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Xarelto® 10 mg puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Desintegración de la tableta

Para pacientes que no pueden tragar la tableta entera, puede desintegrarse y mezclarse con agua o con alimentos blandos como puré de manzana, justo antes de la administración oral.

Las tabletas desintegradas pueden administrarse a través de una sonda nasogástrica (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones especiales de seguridad»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento Xarelto®, tabletas recubiertas con película de 10 mg, no han sido establecidas en niños (menores de 18 años). No existen datos disponibles para esta categoría. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Xarelto®, tabletas recubiertas con película de 10 mg, en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis hasta 1960 mg. En caso de sobredosis, el paciente debe examinarse cuidadosamente en busca de complicaciones como hemorragia u otras reacciones adversas (véase más abajo «Tratamiento de la hemorragia»). Debido a la absorción limitada tras la administración de dosis significativamente superiores a las terapéuticas (50 mg o más), se espera un efecto de saturación sin un aumento adicional en la concentración media plasmática.

Existe un antídoto específico (andexanet alfa) que contrarresta los efectos farmacológicos de rivaroxabán (véase la ficha técnica de andexanet alfa). En caso de sobredosis, puede utilizarse carbón activado para reducir la absorción de rivaroxabán.

Tratamiento de la hemorragia

Ante la aparición de complicaciones por hemorragia, debe posponerse la administración de la siguiente dosis de rivaroxabán o interrumpirse el tratamiento, según la situación clínica. El periodo de semivida de eliminación de rivaroxabán es de aproximadamente 5-13 horas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, debe aplicarse un tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo compresión mecánica en caso de hemorragia nasal intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragia, restauración del equilibrio hidroelectrolítico y soporte hemodinámico, transfusión sanguínea (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, según el estado clínico: anemia o coagulopatía) o plaquetas.

Si la hemorragia no cesa tras las medidas mencionadas anteriormente, debe considerarse la posibilidad de utilizar un antídoto específico (andexanet alfa), un inhibidor del factor Xa que contrarresta los efectos farmacológicos de rivaroxabán, o medicamentos procoagulantes como el concentrado del complejo protrombínico (PCC), el concentrado del complejo protrombínico activado (aPCC) o el factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, la experiencia con estos medicamentos en caso de sobredosis de rivaroxabán es limitada. Las recomendaciones también se basan en datos no clínicos limitados. El ajuste de la dosis del factor VIIa recombinante debe realizarse y el titulaje debe hacerse según el grado de control de la hemorragia. En caso de hemorragia masiva, debe considerarse la consulta con un hematólogo, según la situación clínica (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

La protamina sulfato y la vitamina K no deben afectar la actividad anticoagulante de rivaroxabán. Existe experiencia limitada con el uso de ácido tranexámico y no existe experiencia con el uso de ácido aminocapróico o aprotinina en pacientes que reciben rivaroxabán. No existe evidencia científica que respalde la utilidad ni experiencia clínica con el uso del medicamento hemostático sistémico desmopresina para revertir los síntomas de sobredosis de rivaroxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que rivaroxabán no sea eliminado mediante diálisis.

Reacciones adversas.

La seguridad de rivaroxaban fue evaluada en el transcurso de 13 estudios clave de Fase III (ver Tabla 7).

En general, 69608 pacientes adultos en diecinueve estudios de Fase III y 488 pacientes pediátricos en dos estudios de Fase II y dos estudios de Fase III fueron expuestos al rivaroxaban.

Tabla 7. Número de pacientes que participaron en el estudio, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento con rivaroxaban en pacientes adultos y pediátricos en estudios de Fase III.

Indicaciones	Número de pacientes*	Dosis diaria total	Duración máxima del tratamiento
Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla	6 097	10 mg	39 días
Prevención de la TEV en pacientes hospitalizados por enfermedad médica aguda	3 997	10 mg	39 días
Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y prevención de recurrencias	6 790	Día 1–21: 30 mg Día 22 y siguientes: 20 mg Después de al menos 6 meses: 10 mg o 20 mg	21 meses
Tratamiento de la TEV y prevención de recurrencias de TEV en recién nacidos y niños (menores de 18 años) tras el inicio del tratamiento anticoagulante estándar	329	Dosis ajustada por peso corporal para lograr una exposición similar a la observada en adultos que recibieron 20 mg de rivaroxabán una vez al día para el tratamiento de la TVP	12 meses
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular	7 750	20 mg	41 meses
Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes después del síndrome coronario agudo (SCA)	10 225	5 mg o 10 mg, según corresponda, junto con AAS o con AAS y clopidogrel o ticlopidina	31 meses
Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con EAC/EAOD	18 244	5 mg junto con AAS o 10 mg	47 meses
	3 256**	5 mg junto con AAS	42 meses

* Pacientes que recibieron al menos 1 dosis de rivaroxabán.

** Del estudio VOYAGER PAD.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (véase la sección «Precauciones de uso» y el apartado siguiente «Información sobre reacciones adversas específicas»). Las más frecuentes fueron epistaxis (4,5%) y hemorragias del tracto gastrointestinal (3,8%).

Tabla 8. Frecuencia de hemorragias* y anemia en pacientes que recibieron rivaroxabán durante los estudios completados de Fase III con participación de adultos y pacientes pediátricos

Indicaciones	Cualquier hemorragia	Anemia
Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla	6,8 % de los pacientes	5,9 % de los pacientes
Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes somáticos	12,6 % de los pacientes	2,1 % de los pacientes
Tratamiento del TEP, ETE y prevención de la recurrencia	23 % de los pacientes	1,6 % de los pacientes
Tratamiento de la TEV y prevención de recurrencias de TEV en recién nacidos y niños (menores de 18 años) tras el inicio del tratamiento anticoagulante estándar	39,5 % de los pacientes	4,6 % de los pacientes
Prevención del accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular	28 por 100 pacientes-año	2,5 por 100 pacientes-año
Prevención de eventos aterotrombóticos en adultos tras un síndrome coronario agudo (SCA)	22 por 100 pacientes-año	1,4 por 100 pacientes-año
Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con EAC/EAPO	6,7 por 100 pacientes-año	0,15 por 100 pacientes-año**
	8,38 por 100 pacientes-año#	0,74 por 100 pacientes-año***#

* Para todos los estudios de rivaroxabán, se recopilaron, informaron y evaluaron todos los eventos de sangrado.

** En el estudio COMPASS, la frecuencia de anemia fue baja utilizando un enfoque selectivo para la recopilación de eventos adversos.

*** Se aplicó un enfoque selectivo para la recopilación de información sobre eventos adversos.

Del estudio VOYAGER PAD.

En la tabla 9 siguiente se muestra la frecuencia de reacciones adversas observadas con el medicamento Xarelto® en pacientes adultos y pediátricos. Las reacciones adversas se agrupan y describen según la clasificación por órganos y sistemas (MedDRA). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 – < 1/100); raras (≥ 1/10.000 – < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 9. Todas las reacciones adversas notificadas en pacientes adultos tras el inicio del tratamiento durante los estudios de fase III o en el período poscomercialización* y en pacientes pediátricos en dos estudios de fase II y dos estudios de fase III

Frecuente	No frecuente	aislado	Muy raro	Frecuencia desconocida
Alteraciones de los sistemas sanguíneo y linfático
Anemia (incluyendo parámetros de laboratorio correspondientes)	Trombocitosis (incluyendo aumento del número de plaquetas)A, trombocitopenia
Alteraciones del sistema inmunitario
	Reacción alérgica, dermatitis alérgica, angioedema alérgico y edema		Reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico
Alteraciones del sistema nervioso
mareo, dolor de cabeza	Hemorragias cerebrales e intracraneales, estado síncope
Alteraciones oculares
Hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival)
Alteraciones cardíacas
	Taquicardia
Alteraciones vasculares
Hipotensión arterial, hematoma
Alteraciones respiratorias, patología del mediastino y de la caja torácica
Hemorragia nasal, hemoptisis			Neumonía eosinofílica
Alteraciones gastrointestinales
Hemorragia gingival, hemorragia gastrointestinal (incluyendo hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoA, diarrea, vómitosA	Seca en la boca
Alteraciones hepatobiliares
Aumento de los niveles de transaminasas	Insuficiencia hepática, aumento de los niveles de bilirrubina, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangreA, aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (GGT)A	Ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina conjugada (con o sin aumento simultáneo de ALT), colestasis, hepatitis (incluyendo daño hepatocelular)
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito (incluyendo casos poco frecuentes de prurito generalizado), erupción cutánea, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea	Urticaria		Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS
Alteraciones del sistema músculo-esquelético, tejido conectivo y óseo
Dolor en las extremidades A	Hemartrosis	Hemorragia muscular		Síndrome de compartimento debido a hemorragia
Alteraciones renales y urinarias
Hemorragia urogenital (incluyendo hematuria y menorrhagiaB), insuficiencia renal (incluyendo aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de los niveles de urea en sangre)				Insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda debida a hemorragia que provocó hipoperfusión, lesión renal asociada al uso de anticoagulante
Alteraciones sistémicas y condiciones relacionadas con el sitio de administración del medicamento
FiebreA, edema periférico, empeoramiento general del estado de salud y disminución de la actividad (incluyendo fatiga y astenia)	Mala sensación general (incluyendo malestar)	Edema localizadoA
Resultados de análisis
	Aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH)A, aumento de los niveles de lipasaA, aumento de los niveles de amilasaA
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales
Hemorragia postprocedimiento (incluyendo anemia posoperatoria y hemorragia de la herida), equimosis, secreción de la herida A		Pseudoaneurisma vascularC

A Observado durante la profilaxis de TVP en pacientes adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla.

B Observado durante el tratamiento de TVP, ETEP y profilaxis de sus recurrencias como muy frecuente en mujeres menores de 55 años.

C Observado con frecuencia baja durante la profilaxis de eventos aterotrombóticos en pacientes que habían sufrido un SCA (tras intervención percutánea).

* Se aplicó un enfoque predefinido y selectivo para la recogida de información sobre reacciones adversas en estudios individuales de fase III. La frecuencia de reacciones adversas no aumentó y no se identificaron nuevas reacciones adversas tras el análisis de estos estudios.

Información sobre reacciones adversas específicas

Debido al mecanismo farmacológico de acción del rivaroxabán, el uso de Xarelto® puede asociarse con un aumento del riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Las señales, síntomas y gravedad (incluyendo posible resultado letal) varían según la localización y la intensidad de la hemorragia y/o anemia (véase la sección «Sobredosis. Tratamiento de la hemorragia»). En los estudios clínicos, las hemorragias de membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital, incluyendo sangrado vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y la anemia se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con rivaroxabán que con antagonistas de la vitamina K. Por este motivo, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados se recomienda realizar pruebas de laboratorio para evaluar los niveles de hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias internas y determinar la relevancia clínica de las hemorragias evidentes. El riesgo de hemorragia puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan la hemostasia (véase la sección «Precauciones de uso. Riesgo de hemorragia»). Puede aumentar la intensidad y/o duración del sangrado menstrual. Las manifestaciones de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea, hinchazón de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, como consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca tales como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones secundarias conocidas como consecuencia de hemorragia grave, tales como síndrome de compartimento e insuficiencia renal debida a hipoperfusión o daño renal asociado al uso de anticoagulantes. Por lo tanto, al evaluar al paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

3 años.

Tabletas trituradas. Las tabletas trituradas de rivaroxabán son estables en agua y puré de manzana hasta 4 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

N.º 5 (5×1): 5 comprimidos por blíster; 1 blíster por estuche de cartón;

N.º 10 (10×1), N.º 100 (10×10): 10 comprimidos por blíster; 1 o 10 blísteres por estuche de cartón;

N.º 14 (14×1): 14 comprimidos por blíster; 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Alemania.

Ortsteil Gräppin, Seelgaster Straße 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Alemania.