ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

Состав:

действующее вещество: ривароксабан;

гранулы содержат 19,7 мг ривароксабана на 1 грамм;

1 флакон содержит 51,7 или 103,4 мг ривароксабана;

после растворения суспензия для перорального применения содержит 1 мг ривароксабана на 1 мл;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, гипромеллоза 5 сР, маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия бензоат (Е 211), сукралоза, камедь ксантановая, ароматизатор сливочный сладкий: ароматические вещества, мальтодекстрин (кукуруза), пропиленгликоль (Е 1520), камедь акации (Е 414).

Лекарственная форма. Гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.

Основные физико-химические свойства: гранулят от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточной биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада и, как следствие, подавляется образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов, и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии лёгочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2–4 часа после приёма таблетки (то есть в момент достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8–16 часов после приёма таблетки) 5/95 перцентили при дозе 15 мг ривароксабана дважды в сутки варьируют от 14 до 24 с, а при дозе 20 мг ривароксабана 1 раз в сутки (через 18–30 часов после приёма таблетки) — от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1–4 часа после приёма таблетки (то есть в момент достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 с у пациентов, получавших по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов со средней степенью тяжести почечной недостаточности, принимавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16–36 часов после приёма таблетки) 5/95 перцентили у пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, варьируют от 12 до 26 с, у пациентов со средней степенью тяжести почечной недостаточности, получавших препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки, — от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) оценивалось влияние однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (КПК) двух различных типов: КПК с 3 факторами (факторы II, IX и X) и КПК с 4 факторами (факторы II, VII, IX и X). При применении КПК с 3 факторами наблюдалось снижение средних значений ПВ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а при КПК с 4 факторами эти значения снизились примерно на 3,5 с. В то же время КПК с 3 факторами оказывал более сильное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем КПК с 4 факторами (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном мониторинг показателей свёртывания крови не требуется. Тем не менее при клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных антифактор Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты

ПВ (при использовании теста Neoplastin), КПК и антифактор Ха тест (калиброванный количественный) показывают тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Возможны отдельные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Не требуется рутинный мониторинг показателей свёртывания крови при клиническом лечении ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных антифактор Ха тестов в мкг/л (см. таблицу 3 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижнюю границу количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые показатели эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов

В целом 727 детей с подтверждённой острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были обследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. При дозировании с учётом массы тела у пациентов от рождения до 18 лет экспозиция ривароксабана была сопоставима с той, что наблюдалась у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование III фазы EINSTEIN Junior — это рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование с активным контролем с участием 500 педиатрических пациентов (в возрасте от рождения до < 18 лет) с подтверждённой острой ВТЭ. В исследование было включено 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребёнок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребёнка в возрасте < 2 лет.

Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Наиболее частым проявлением тромбоза у детей в возрасте от 12 до < 18 лет был не-ЦВК-ВТЭ: у 211 (76,4 %); у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет — ТЦВС: у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет — ЦВК-ВТЭ: у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей в возрасте до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

У 438 (87,6 %) детей ВТЭ была спровоцирована стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринуксом в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ривароксабана в дозировке, соответствующей массе тела, либо в группу сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода лечения в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализационное обследование, проведённое при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемое лечение могло быть прекращено на этом этапе или по усмотрению исследователя продолжено до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ — до 3 месяцев).

Основным показателем эффективности было событие симптомного рецидива ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий большой кровотечи и клинически значимой небольшой кровотечи (КЗНК). Все результаты по эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, не назначавшим лечение. Результаты по эффективности и безопасности представлены в таблицах 1 и 2 ниже.

Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий большой кровотечи и КЗНК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьёзной кровотечи), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация», при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожи в возрастных группах. Кровотечения любого типа во время лечения возникли у 119 (36,2 %) детей в группе ривароксабана и у 45 (27,8 %) детей в группе сравнения.

Таблица 1. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

* Полная совокупность пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 2. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

* Популяция пациентов для анализа безопасности — все дети, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана в значительной степени был схож в педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако частота субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.

Тромбопрофилактика у детей с врождёнными пороками сердца после операции Фонтена

В проспективном открытом исследовании UNIVERSE из двух частей (часть B, активный контроль) оценивали эффективность и безопасность применения ривароксабана для тромбопрофилактики в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в течение 12 месяцев у 110 детей в возрасте от 2 до 8 лет с врождёнными пороками сердца с одножелудочковой гемодинамикой, которым была выполнена операция Фонтена в течение 4 месяцев до включения. Пациенты получали либо дозы ривароксабана, скорректированные по массе тела ([n = 76], экспозиция соответствовала суточной дозе 10 мг для взрослых), либо ацетилсалициловую кислоту ([n = 34] приблизительно 5 мг/кг). Дозировка, исследованная в UNIVERSE для тромбопрофилактики, таким образом, была ниже и не может быть выведена из утверждённой педиатрической дозы для лечения ВТЭ.

В исследовании UNIVERSE было зарегистрировано несколько тромбоэмболических событий: 1 (1,6 %) в группе применения ривароксабана против 3 (8,8 %) в группе применения ацетилсалициловой кислоты. Количество кровотечений было схожим в исследуемых группах: 5 (7,8 %) клинически значимых кровотечений (включая 1 серьёзное) в группе применения ривароксабана против 3 (8,8 %; ни одного серьёзного) в группе применения ацетилсалициловой кислоты.

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела

Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических событий (положительные результаты тестов на все три антифосфолипидных антитела: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину I) в рандомизированном открытом многоцентровом исследователе-спонсорском клиническом исследовании с «слепой» оценкой конечной точки. Исследование было преждевременно прекращено после включения 120 пациентов из-за роста частоты тромбоэмболических событий у пациентов, принимавших ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней; 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 — варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Тромбоэмболических событий не было зарегистрировано у пациентов, рандомизированных в группу варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) в группе варфарина.

Фармакокинетика.

Всасывание

Нижеизложенная информация основана на данных, полученных у взрослых пациентов.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Cmax) достигается через 2–4 часа после приёма таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана высокая и составляет 80–100 % после приёма дозы в лекарственной форме таблеток по 2,5 мг и 10 мг независимо от приёма пищи.

При приёме натощак в связи со снижением всасывания для ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 20 мг была определена биодоступность 66 %. При применении ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 % по сравнению с приёмом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приёме.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приёме во время еды фармакокинетика ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 10 мг, 15 мг и 20 мг является пропорционально зависимой от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом при более высоких дозах отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

Биоэквивалентность была продемонстрирована для гранул для приготовления суспензии для перорального применения по сравнению с таблеткой в дозе 10 мг, принимаемой натощак, а также в дозе 20 мг, принимаемой во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной вариабельностью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариации) составляет от 30 до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается снижение AUC и Cmax на 29 % и 56 % при применении гранулята ривароксабана со высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) при применении 20 мг ривароксабана перорально в виде измельчённой таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введённой через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и при приёме целой таблетки была сопоставимой. С учётом ожидаемого дозопропорционального фармакокинетического профиля ривароксабана результаты этого исследования биодоступности, вероятно, могут относиться и к более низким дозам ривароксабана.

Педиатрические пациенты

Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или непосредственно после кормления или приёма пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надёжного дозирования детям. Как и у взрослых, у детей ривароксабан хорошо всасывается после перорального приёма в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения. Различий по скорости или степени всасывания между ривароксабаном в лекарственной форме таблеток и ривароксабаном в лекарственной форме гранул для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Нет данных о ФК после внутривенного введения детям, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было выявлено снижение относительной биодоступности при увеличении дозы (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограниченности всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приёме с пищей.

Ривароксабан, суспензию для перорального применения, следует принимать во время кормления или во время приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека высокое и составляет около 92–95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения умеренный, показатель Vss (объём распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Педиатрические пациенты

Нет данных о связывании ривароксабана с белками плазмы крови, характерного для детей. Нет данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям. Показатель Vss, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан аллометрической функцией со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины — с калом. Остальная часть (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизменённого действующего вещества с мочой преимущественно путём активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному распаду, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. С учётом полученных in vitro данных ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Наиболее важным соединением в плазме крови человека является неизменённый ривароксабан, при этом значимые или активные циркулирующие метаболиты не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесён к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении выведение ограничено скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.

Педиатрические пациенты

Данные in vitro не указывают на существенные различия в связывании ривароксабана с белками плазмы крови у детей разных возрастных групп и по сравнению со взрослыми.

Нет данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана детям. Клиренс, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним показателем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t1/2), оценённые с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста пациента и составляют от 4,2 ч у подростков до приблизительно 3 ч у детей в возрасте от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1,6 ч у детей в возрасте 0,5–< 2 лет и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени с лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Child–Pugh) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечалось снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов с умеренным нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (в 2,1 раза) удлинялся. Пациенты с умеренным нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Child–Pugh (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отсутствуют клинические данные о применении детям в возрасте от 1 года с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²) и детям в возрасте до 1 года со значениями сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля (см. раздел «Особенности применения»).

У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом увеличивался в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

С учётом высокого связывания с белками плазмы ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путём диализа.

Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимых различий по фармакокинетике не выявлено. Поисковый анализ не выявил релевантных различий между экспозициями ривароксабана у детей мужского и женского пола.

Различные весовые категории. У взрослых слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (отклонение менее 25 %).

Детям дозы ривароксабана назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические особенности. Клинически значимых различий по фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) у взрослых пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией.

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов.

У педиатрических пациентов с острым ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, скорректированной по массе тела, приводящей к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90 % интервал) в момент отбора проб, приблизительно отражающий достижение максимальной и минимальной концентрации в интервалах между приёмами доз, обобщены в таблице 3.

Таблица 3. Сводная статистика (среднее геометрическое (90 % интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозирования и возрасту

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи.

Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, ПВ, АЧТВ, HepTest) проводилась при применении широкого диапазона доз (5–30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом описывается с помощью модели Emax. Что касается ПВ, наиболее достоверные данные получены при использовании линейной модели с пересечением отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПВ угловой коэффициент может существенно различаться. При использовании реагента Neoplastin для измерения ПВ исходный ПВ составлял около 13 с, а угловой коэффициент — от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД-анализов в исследованиях фазы II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых концентрациях в плазме отмечалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светлые пятна) и повышенная частота общих пороков развития и изменений плаценты. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировках, токсичных для самок.

Исследование ривароксабана у молодых крыс при применении в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало независимое от дозы увеличение частоты периинсулярных кровотечений. Доказательств токсичности для органов-мишеней не выявлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ у доношенных новорождённых, младенцев и детей раннего возраста, детей и подростков (в возрасте до 18 лет) после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся высоким риском развития кровотечения, включая наличие в настоящее время или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечения, недавно перенесённая травма головного или спинного мозга, недавно проведённое хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или глазах, недавний внутричерепной кровоизлив, варикозное расширение вен пищевода (выявленное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или крупные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и др.), за исключением специфических случаев перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда–Пью (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры безопасности.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Суспензия

Перед применением гранулы необходимо суспендировать в гомогенную суспензию с негазированной водой до конечной концентрации 1 мг на 1 мл.

Количество воды, которое необходимо использовать, составляет:

• 50 мл для флакона, содержащего 2,625 г гранул (51,7 мг ривароксабана), в результате чего общий объём после растворения составляет 51,7 мл;
• 100 мл для флакона, содержащего 5,25 г гранул (103,4 мг ривароксабана), в результате чего общий объём после растворения составляет 103,4 мл.

Флакон необходимо взбалтывать после разведения в течение 60 секунд и перед каждым применением — в течение 10 секунд.

После разведения препарат представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета.

Для дозирования суспензии предоставляются шприцы (1 мл, 5 мл или 10 мл) (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 4).

Полная информация о приготовлении и применении суспензии для перорального применения приведена в разделе «Способ применения и дозы».

Суспензию можно вводить через назогастральный или желудочный зонд. Перед введением Ксарелто® необходимо подтвердить правильное положение зонда. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, соответственно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения зонд для питания следует промыть водой. Немедленно после этого следует начать назогастральное или желудочное питание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Ниже приведённые данные о взаимодействии получены для взрослых; для педиатрической популяции следует учитывать предупреждения, указанные в разделе «Особенности применения».

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Сmax ривароксабана, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, повышая риск кровотечения. В связи с этим применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно подавляют только один из путей выведения ривароксабана из организма — CYP3A4 или P-gp, — как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг дважды в сутки), значительно подавляющий активность изофермента CYP3A4 и умеренно — P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов из группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг трижды в сутки), умеренно подавляющий активность изофермента CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Сmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к эффектам почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов из группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

В связи с ограниченными клиническими данными по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по подавлению активности фактора Ха, который не сопровождался дополнительными изменениями в коагуляционных тестах [ПВ (протромбированного времени), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечения следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетическое взаимодействие между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг) не выявлено, однако в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелирующее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечения у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИОЗСН, вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К — варфарина (МНО 2–3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина и далее все тесты (включая ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты варфарина в период перехода, можно использовать определение МНО при достижении Cmin ривароксабана (через 24 часа после приёма предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает минимальное влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном фармакокинетического взаимодействия не отмечено.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенилтоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует какие-либо значимые изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свёртывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) является предсказуемым с учётом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

Во время лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Дозировка ривароксабана не может быть достоверно определена для нижеперечисленных категорий пациентов и не изучалась, поэтому не рекомендуется детям в возрасте до 6 месяцев, которые:

• родились при сроке беременности менее 37 недель, или
• имеют массу тела менее 2,6 кг, или
• находились на пероральном вскармливании менее 10 дней.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечения. При серьезном кровотечении применение Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определённые категории пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неустановленной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда информация о концентрации ривароксабана может повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Имеются ограниченные данные по детям с тромбозом церебральных вен и синусов, имеющим инфекцию ЦНС (см. «Фармакодинамика»). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применение Ксарелто® детям в возрасте от 1 года с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²), поскольку клинические данные отсутствуют.

Не рекомендуется применение Ксарелто® детям в возрасте до 1 года со значениями сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля, поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Отсутствуют клинические данные по детям, получающим одновременное системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-гп.

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, получающим одновременное системное лечение противогрибковыми препаратами азолового ряда (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP3A4 и P-гп, поэтому могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей профилактической терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:

• врождённой или приобретённой патологии свёртывания крови;
• неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое потенциально может привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктазов или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения при лечении ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными сердечными клапанами не изучались, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтверждёнными положительными результатами теста на все три антифосфолипидных антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышенным риском повторных тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или пациенты, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять Ксарелто® в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам с лёгочной эмболией, имеющим нестабильные гемодинамические параметры или которым может быть проведена процедура тромболизиса или лёгочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность применения Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, принимающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также повышает риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов неврологических расстройств (например, онемения или ощущения слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана в таких ситуациях отсутствует.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезии или пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установление или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить в период, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана. Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента различно и должно учитываться с учётом срочности диагностической процедуры.

Отсутствуют данные о сроках установления или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения препаратом Ксарелто®. В таких случаях следует прекратить приём ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основании клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® необходимо возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно быстрее, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, как установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кожные реакции

Тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наибольшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых признаках тяжёлых кожных высыпаний (например, генерализации, усиления и/или образования пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения, содержит 1,8 мг бензоата натрия (Е 211) в каждом миллилитре суспензии для перорального применения. Бензоат натрия может усиливать желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорождённых (до 4 недель). Увеличение билирубинемии после его вытеснения из альбумина может привести к усилению неонатальной желтухи, которая может перейти в ядерную желтуху (отложение неконъюгированного билирубина в тканях мозга).

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных женщин не изучались. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные по безопасности»). В связи с потенциальной репродуктивной токсичностью, высоким риском возникновения кровотечения и прохождением ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность. Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопальных состояний (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых наблюдаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Дозировку и частоту введения определяют в зависимости от массы тела пациента (см. таблицу 4).

Таблица 4. Рекомендуемая доза препарата Ксарелто® для детей в возрасте от рождения (доношенных новорождённых после по меньшей мере 10 дней перорального кормления и с массой тела не менее 2,6 кг) до < 18 лет

Необходимо контролировать массу тела ребенка и регулярно пересматривать дозу, особенно для детей с массой тела до 12 кг. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует проводить только на основании изменений массы тела.

Частота дозирования:

• Для режима один раз в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа.
• Для режима два раза в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов.
• Для режима три раза в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов.

Пациентам с массой тела от 2,6 кг до 30 кг следует применять только суспензию для перорального применения. Не делите таблетки Ксарелто® и не применяйте таблетки Ксарелто® с более низкой дозировкой, пытаясь обеспечить дозы для детей с массой тела менее 30 кг.

Пациентам с массой тела не менее 30 кг можно применять суспензию для перорального применения или таблетки Ксарелто® по 15 или 20 мг один раз в сутки.

Ксарелто®, суспензия для перорального применения, поставляется вместе с синими шприцами объемом 1 мл или 5 мл и 10 мл (дозирующий шприц для перорального применения) с адаптером. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется использовать синие шприцы следующим образом (см. таблицу 4):

• Синий шприц объемом 1 мл (с делением 0,1 мл) следует использовать при применении препарата пациентам с массой тела менее 4 кг.
• Синий шприц объемом 5 мл (с делением 0,2 мл) можно использовать при применении препарата пациентам с массой тела от 4 до 30 кг.
• Синий шприц объемом 10 мл (с делением 0,5 мл) рекомендован только при применении препарата пациентам с массой тела 12 кг и более.

Для пациентов с массой тела от 12 кг до 30 кг можно использовать синие шприцы объемом 5 или 10 мл.

Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или лицу, ухаживающему за пациентом, какой синий шприц использовать для обеспечения введения правильного объема.

Начало лечения

• Педиатрические пациенты от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте до 6 месяцев

Лечение педиатрических пациентов от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте до 6 месяцев, которые при рождении имели не менее 37 недель гестации, весили не менее 2,6 кг и находились на пероральном вскармливании не менее 10 дней, следует начинать после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Ксарелто® дозируют в зависимости от массы тела с помощью суспензии для перорального применения (см. таблицу 4).

• Педиатрические пациенты в возрасте от 6 месяцев до 18 лет

Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет следует начинать после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. «Фармакодинамика»). Ксарелто® дозируют в зависимости от массы тела (см. таблицу 4).

Продолжительность лечения

• Все дети, за исключением детей в возрасте до 2 лет с тромбозом, связанным с катетером

Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Данных о снижении дозы детям после 6 месяцев лечения нет. Соотношение польза/риск продолжения терапии после 3 месяцев следует оценивать индивидуально, учитывая риск рецидива тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

• Дети в возрасте до 2 лет с тромбозом, связанным с катетером

Терапию следует продолжать не менее 1 месяца. При клинической необходимости лечение можно продлить до 3 месяцев. Соотношение польза/риск продолжения терапии более 1 месяца следует оценивать индивидуально, учитывая риск рецидива тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

Пропущенные дозы

• Режим применения один раз в сутки

При режиме один раз в сутки пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием следующей дозы, как было назначено. Пациент не должен принимать две дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

• Режим применения два раза в сутки

При режиме два раза в сутки пропущенную утреннюю дозу следует принять немедленно, как только это замечено, и ее можно принять вместе с вечерней дозой. Пропущенную вечернюю дозу можно принять только в тот же вечер; пациент не должен принимать две дозы на следующее утро.

• Режим применения три раза в сутки

При режиме три раза в сутки схему применения три раза в сутки с интервалами примерно 8 часов следует просто восстановить после следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной дозы.

На следующий день ребенок должен продолжать обычный режим приема один, два или три раза в сутки.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0–2 часа до следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для непрерывного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта вводить в то время, когда должна была быть применена следующая доза Ксарелто®.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

Терапию антагонистами витамина К следует прекратить, а применение Ксарелто® начинать при достижении значения МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в период перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

Детям, переходящим с приема Ксарелто® на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. До достижения МНО значения ≥ 2,0 рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто® и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не менее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. выше и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Дети в возрасте от 1 года с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется на основании данных у взрослых и ограниченных данных у педиатрических пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Дети в возрасте от 1 года с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²): применение Ксарелто® не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).
• Дети в возрасте до 1 года: функцию почек следует определять только с помощью сывороточного креатинина. Применение Ксарелто® не рекомендуется детям в возрасте до 1 года со значениями сывороточного креатинина, превышающими 97,5 перцентиль (см. таблицу 5) из-за отсутствия данных (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5. Справочные значения креатинина сыворотки у детей в возрасте до 1 года (Boer et al, 2010)

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствуют клинические данные по детям с нарушением функции печени.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда – Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Масса тела

Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела (см. выше).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Суспензию для перорального применения следует принимать во время кормления или с едой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Подробная информация о приготовлении и применении суспензии для перорального применения приведена в разделе «Особые меры предосторожности».

Суспензию для перорального применения можно вводить через назогастральный или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

После каждой дозы следует немедленно выпить одну стандартную порцию жидкости. Эта стандартная порция может включать объем жидкости, используемый для кормления.

Если пациент сразу выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако если пациент рвет более чем через 30 минут после приема дозы, дозу повторно вводить не следует, а следующую дозу необходимо принять по расписанию.

Если суспензия для перорального применения недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением. Полученную смесь ввести перорально (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Приготовление пероральной суспензии

Шаг 1.1. Приготовление

Приготовление суспензии следует проводить один раз при каждой новой упаковке.

Перед приготовлением суспензии:

Шаг 1.2. Набор необходимого объема воды

Каждый раз, когда вы начинаете новую упаковку, используйте только новые материалы, содержащиеся в новой упаковке.

Для упаковки с флаконом объемом 100 мл:

Для упаковки с флаконом по 250 мл:

Шаг 1.3. Добавление воды к гранулам

Шаг 1.4. Установка адаптера и перемешивание пероральной суспензии

Адаптер используется для наполнения синего шприца суспензией.

а. Распакуйте адаптер для флакона.

Предупреждение. Для обеспечения правильной дозировки суспензия не должна содержать никаких комочков или осада.

г. Если вы заметили комочки или осад, повторите шаги в.–г.

Если комочков или осада нет, суспензия готова к использованию.

Не добавляйте больше воды в флакон.

Срок годности суспензии составляет 14 дней при хранении при комнатной температуре.

1. Установка назначенной дозы для каждого нового синего шприца

Точная доза суспензии необходима для предотвращения передозировки или недостаточной дозировки.

Перед набором первой дозы из флакона синий шприц, входящий в комплект, следует настроить на дозу, назначенную врачем ребенку. Эту информацию можно найти в соответствующем поле на упаковке. Если в этом месте не указана никакая информация, обратитесь к врачу ребенка или фармацевту.

После установки дозы можно использовать один и тот же синий шприц для каждого применения суспензии из флакона, приготовленной на шаге 1.

После того как доза установлена на синем шприце, её нельзя изменить.

1. Применение пероральной суспензии

Выполните действия, описанные ниже, при каждом необходимом применении.

Шаг 3.1. Смешивание суспензии для перорального применения

Предупреждение. Подождите, пока суспензия достигнет комнатной температуры, если она хранилась в холодильнике.

Шаг 3.2. Подбор необходимой дозы

Шаг 3.3. Применение назначенной дозы

1. Очистка и хранение шприца

Синий шприц следует очищать после каждого использования.

Выполните приведенные ниже действия, чтобы очистить устройство. Для обеспечения надлежащей очистки требуется в общей сложности три цикла очистки.

Перед началом работы вам понадобятся следующие предметы для выполнения шага 4.1:

Две емкости (например, стакан или миска)

• одна емкость наполнена питьевой водой,
• вторая емкость пустая.

Шаг 4.1. Очистка шприца

Шаг 4.2. Хранение шприца

Храните синий шприц до следующего использования в чистом и сухом месте, например, в упаковке лекарственного средства Ксарелто®.

Защищайте от воздействия солнечного света.

Предупреждение. Синий шприц можно использовать в течение максимум 14 дней.

Суспензию хранить при температуре ниже 30 °C.

Не замораживайте суспензию.

Приготовленная суспензия сохраняет свои свойства при комнатной температуре максимум 14 дней (дата приготовления плюс 14 дней).

Храните Ксарелто® в недоступном для детей месте и вне поля их зрения.

Хранить в вертикальном положении.

1. Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные средства, отходы, шприцы и адаптеры должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

1. Повреждение / неисправность

О любых серьезных инцидентах, связанных с продуктом, следует сообщать производителю и соответствующему органу в вашей стране.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены, за исключением показаний лечения венозной тромбоэмболии и профилактики рецидива венозной тромбоэмболии. Данные по другим показаниям отсутствуют или недостаточны (см. также раздел «Фармакодинамика»). Поэтому применение лекарственного средства Ксарелto® у детей (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется, за исключением показаний лечения венозной тромбоэмболии (ВТЕ) и профилактики рецидива ВТЕ.

Передозировка.

Зарегистрированы отдельные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно обследовать на предмет таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций (см. ниже «Лечение кровотечения»). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг и выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. инструкцию по медицинскому применению препарата андексанет альфа). При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечения

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5–13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести соответствующее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если после проведения указанных выше мероприятий кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрование принимают с учетом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. В связи с высокой связываемостью с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения ривароксабана изучали в 13 ключевых исследованиях III фазы (см. таблицу 6).

В общей сложности воздействие ривароксабана испытали 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы.

Таблица 6. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в ходе исследований III фазы

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто у пациентов, получавших ривароксабан, сообщалось о таких побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведённый ниже подпункт «Информация об отдельных побочных реакциях») (см. таблицу 7). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и желудочно-кишечных кровотечениях (3,8 %).

Таблица 7. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершённых исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Во всех исследованиях ривароксабана все случаи кровотечений собирались, регистрировались и рассматривались.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

*** Был применён выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 8 приведены побочные реакции, возникавшие при применении препарата Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 8. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, или в пострегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

A Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое хирургическое вмешательство с эндопротезированием тазобедренного или коленного сустава.

B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов очень часто у женщин в возрасте < 55 лет.

С Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ).

* Был применён заранее определённый выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не было выявлено новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Информация о отдельных побочных реакциях

В связи с фармакологическим механизмом действия ривароксабана применение препарата Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка/ Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определённых групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, влияющий на гемостаз (см. раздел «Особенности применения/ Риск развития кровотечения»). Возможным увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отёк неясной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® сообщалось о вторичных осложнениях, известных как последствия тяжёлого кровотечения, такие как синдром компартментов и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначаются антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка безопасности применения детям и подросткам основана на данных о безопасности, полученных в двух открытых исследованиях с активным контролем II фазы и одном исследовании III фазы с участием детей в возрасте до 18 лет. Результаты безопасности были в целом схожими для ривароксабана и препарата сравнения в различных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был схож с профилем у взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У педиатрических пациентов чаще, чем у взрослых, сообщалось о головной боли (очень часто, 16,7 %), лихорадке (очень часто, 11,7 %), носовом кровотечении (очень часто, 11,2 %), рвоте (очень часто, 10,7 %), тахикардии (часто, 1,5 %), повышении уровня билирубина (часто, 1,5 %) и повышении конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %). Как и во взрослой популяции, меноррагию наблюдали у 6,6 % (часто) подростков женского пола после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговый период у взрослых, была частой (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели лёгкую или умеренную степень тяжести.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

После приготовления суспензия стабильна в течение 14 дней.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать.

Шприц с приготовленной суспензией хранить в вертикальном положении.

Упаковка.

1 флакон по 100 мл, содержащий 2,625 г гранул; по 1 флакону в картонной коробке вместе с 1 пластиковым шприцем объёмом 50 мл с градуировкой по 1,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объёмом 1 мл с градуировкой по 0,1 мл и 1 адаптером вместе с инструкцией для медицинского применения или 1 флакон по 250 мл, содержащий 5,25 г гранул; по 1 флакону в картонной коробке вместе с 1 пластиковым шприцем объёмом 100 мл с градуировкой по 2,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объёмом 5 мл с градуировкой по 0,2 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объёмом 10 мл с градуировкой по 0,5 мл и 1 адаптером вместе с инструкцией для медицинского применения.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.