INSTRUKCJA dot. stosowania leku XARELTO® (XARELTO®)

Skład:

substancja czynna: rywarylaban;

granulki zawierają 19,7 mg rywarylabanu na 1 gram;

1 butelka zawiera 51,7 lub 103,4 mg rywarylabanu;

po rozcieńczeniu zawiesina do użycia doustnego zawiera 1 mg rywarylabanu na 1 ml;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, hydroksypropyloceluloza 5cP, manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna, sodowa crosceluloza, benzoesan sodu (E 211), sukraloza, guma ksyloanowa, aromat śmietankowy: substancje zapachowe, maltodekstryna (z kukurydzy), glikol propylenowy (E 1520), guma akacjowa (E 414).

Postać farmaceutyczna. Granulki do sporządzenia zawiesiny do doustnego przyjmowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: granulat od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa.

Kod ATC B01A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rywaroksaban – wysoce selektywny bezpośredni inhibitor czynnika Xa, charakteryzujący się wystarczająco wysoką biodostępnością po doustnym podaniu. Blokowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnętrzny i zewnętrzny szlak kaskady krzepnięcia krwi, co prowadzi do hamowania tworzenia trombiny i powstawania skrzepu. Rywaroksaban bezpośrednio nie hamuje aktywności trombiny (aktywowanego czynnika II) i nie wpływa na płytki krwi.

Skutki farmakodynamiczne

U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. W teście Neoplastin rywaroksaban wykazuje zależny od dawki wpływ na czas protrombinowy, który istotnie koreluje z jego stężeniem w osoczu (r = 0,98). Wyniki uzyskane przy użyciu innych testów/zestawów będą inne. Wskazania urządzenia należy odczytywać w sekundach, ponieważ INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) są kalibrowane i walidowane wyłącznie dla kumaryn i nie mogą być stosowane dla innych leków przeciwzakrzepowych.

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w celu leczenia TUG (trombózy żylaków głębokich) i TEP (zatorowości tętnicy płucnej) oraz zapobiegania ich nawrotom, percentyle 5/95 dla czasu protrombinowego (Neoplastin) 2–4 godziny po podaniu tabletek (czyli w momencie osiągnięcia maksymalnego efektu) wahają się od 17 do 32 s dla tabletek 15 mg 2 razy dziennie lub od 15 do 30 s dla tabletek 20 mg 1 raz dziennie. Przy minimalnym stężeniu rywaroksabanu (8–16 godzin po podaniu tabletek) percentyle 5/95 przy dawce 15 mg rywaroksabanu 2 razy dziennie wahają się od 14 do 24 s, a dla dawki 20 mg rywaroksabanu 1 raz dziennie (18–30 godzin po podaniu tabletek) – od 13 do 20 s.

U pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym, przyjmujących rywaroksaban w celu zapobiegania udarowi mózgu i zatorowości systemowej, percentyle 5/95 dla czasu protrombinowego (Neoplastin) 1–4 godziny po podaniu tabletek (czyli w momencie osiągnięcia maksymalnego efektu) wahają się od 14 do 40 s u pacjentów przyjmujących 20 mg 1 raz dziennie lub od 10 do 50 s u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek przyjmujących 15 mg 1 raz dziennie. Przy minimalnym stężeniu (16–36 godzin po podaniu tabletek) percentyle 5/95 u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg 1 raz dziennie wahają się od 12 do 26 s, a u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek przyjmujących lek w dawce 15 mg 1 raz dziennie – od 12 do 26 s.

W trakcie kliniczno-farmakologicznego badania oceniano wpływ jednorazowych dawek (50 J/ kg) koncentratów kompleksu protrombinowego (PCC) dwóch różnych typów: PCC z 3 czynnikami (czynniki II, IX i X) oraz PCC z 4 czynnikami (czynniki II, VII, IX i X) na farmakodynamikę rywaroksabanu u zdrowych dorosłych ochotników (n = 22). Po zastosowaniu PCC z 3 czynnikami zaobserwowano obniżenie średnich wartości PT (czasu protrombinowego) (Neoplastin) o około 1,0 s po 30 minutach, natomiast przy PCC z 4 czynnikami obniżenie wyniosło około 3,5 s. Z kolei PCC z 3 czynnikami wykazywał silniejszy i szybszy ogólny wpływ na hamowanie zmian w tworzeniu endogennej trombiny niż PCC z 4 czynnikami (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Rywaroksaban dawkowo zwiększa również aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT) i wynik testu HepTest; jednak tych parametrów nie zaleca się stosować do oceny efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu. W trakcie leczenia rywaroksabany nie jest konieczne monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi. Jednak w przypadku klinicznej potrzeby poziom rywaroksabanu może być zmierzony za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-Xa (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci pediatryczni

PT (przy użyciu testu Neoplastin), PCC oraz test anty-Xa (kalibrowany ilościowy) wykazują silną korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa, z nachyleniem zbliżonym do 1. Mogą występować pojedyncze rozbieżności z wyższymi lub niższymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia krwi w trakcie klinicznego leczenia rywaroksabany. Jednak jeśli istnieją wskazania kliniczne, stężenia rywaroksabanu można zmierzyć za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-Xa w µg/l (patrz tabela 3 w sekcji „Farmakokinetyka” dla zakresów obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci). Należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności, gdy test anty-Xa jest stosowany do ilościowej oceny stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi u dzieci. Progowe wskaźniki skuteczności lub bezpieczeństwa nie zostały ustalone.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Leczenie TUG i zapobieganie nawrotom TUG u pacjentów pediatrycznych

Ogółem 727 dzieci z potwierdzoną ostrą WTE, z których 528 otrzymywało rywaroksaban, zostało przebadanych w 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych. W przypadku dozowania uwzględniającego masę ciała u pacjentów od urodzenia do 18 roku życia ekspozycja na rywaroksaban była podobna do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z TUG, którzy otrzymywali rywaroksaban w dawce 20 mg 1 raz dziennie, co potwierdzono w badaniu fazy III (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Badanie fazy III EINSTEIN Junior to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne z kontrolą aktywną, w którym wzięło udział 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzoną ostrą WTE. Do badania zakwalifikowano 276 dzieci w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dziecko w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat oraz 54 dzieci w wieku < 2 lat.

Zdarzenie WTE sklasyfikowano jako: WTE związane z zastosowaniem cewnika do żyły centralnej (WTE-CVC; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie porównawczej); zatorowość żył i zatok mózgowych (ZŻM; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie porównawczej) oraz wszystkie inne, w tym TUG i TEP (nie-WTE-CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie porównawczej). Najczęstszym objawem zatorowości u dzieci w wieku od 12 do < 18 lat była nie-WTE-CVC: u 211 (76,4 %); u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat i od 2 do < 6 lat była ZŻM: u 48 (47,5 %) i 35 (50,7 %) odpowiednio; a u dzieci w wieku < 2 lat była WTE-CVC: u 37 (68,5 %). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci poniżej 6 miesięcy z ZŻM. U 22 pacjentów z ZŻM stwierdzono infekcję OUN (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie porównawczej).

U 438 (87,6 %) dzieci WTE była sprowokowana przez czynniki ryzyka trwałe, przejściowe lub jednocześnie trwałe i przejściowe.

Pacjenci otrzymywali wstępne leczenie dawkami terapeutycznymi NFH, NMH lub fondaparynuksu przez co najmniej 5 dni i zostali randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania rywaroksabanu w dawkowaniu dostosowanym do masy ciała lub do grupy porównawczej (otrzymywali heparyny, AKW) przez 3 miesiące podstawowego okresu leczenia w badaniu (przez 1 miesiąc u dzieci < 2 lat z WTE-CVC). Na końcu podstawowego okresu leczenia w badaniu powtarzano badanie diagnostyczne wizualizacyjne wykonane przy włączeniu pacjenta do badania, jeśli było to klinicznie możliwe. Badaną terapię można było zakończyć na tym etapie lub, według uznania badacza, kontynuować do 12 miesięcy (u dzieci < 2 lat z WTE-CVC – do 3 miesięcy).

Głównym wskaźnikiem skuteczności był nawrót objawowej WTE. Głównym wskaźnikiem bezpieczeństwa była łączna liczba przypadków dużego krwawienia i klinicznie istotnego niewielkiego krwawienia (KINK). Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa były oceniane centralnie przez niezależny komitet nie przydzielający leczenia. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa przedstawiono w tabelach 1 i 2 poniżej.

Nawroty WTE wystąpiły w grupie rywaroksabanu u 4 z 335 pacjentów i w grupie porównawczej u 5 z 165 pacjentów. Łączna liczba przypadków dużego krwawienia i KINK została zarejestrowana u 10 z 329 pacjentów (3 %), którzy otrzymywali rywaroksaban, i u 3 z 162 pacjentów (1,9 %), którzy otrzymywali lek porównawczy. Zdarzenia tworzące wskaźnik czystej korzyści klinicznej (łącznie przypadki nawrotu objawowej WTE i poważnego krwawienia) zarejestrowano w grupie rywaroksabanu u 4 z 335 pacjentów i u 7 z 165 pacjentów w grupie porównawczej. Stopień rekanalizacji skrzepu sklasyfikowany jako „normalizacja” w ponownej wizualizacji obserwowano u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabany i u 43 z 165 pacjentów w grupie porównawczej. Wyniki te były ogólnie podobne w grupach wiekowych. Z jakimikolwiek krwawieniami, które wystąpiły w trakcie leczenia, było 119 (36,2 %) dzieci w grupie rywaroksabanu i 45 (27,8 %) dzieci w grupie porównawczej.

Tabela 1. Wyniki skuteczności na końcu podstawowego okresu leczenia

* Pełna populacja analizowana, wszyscy randomizowani pacjenci.

Tabela 2. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa na koniec okresu leczenia podstawowego

* Populacja pacjentów do analizy bezpieczeństwa – wszyscy dzieci uczestniczące w randomizacji i otrzymujące co najmniej 1 dawkę badanego leku.

Profil skuteczności i bezpieczeństwa rywaryzabanu był w dużej mierze podobny w populacji pediatrycznej z ZT i populacji dorosłej z TEP/TZT, jednak odsetek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji pediatrycznej z ZT w porównaniu z populacją dorosłych z TEP/TZT.

Profilaktyka zatorowości u dzieci z wrodzonymi wadami serca po operacji Fontana

W prospektywnym, otwartym badaniu UNIVERSE w dwóch częściach (część B, kontrola aktywna) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo rywaryzabanu w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym w profilaktyce zatorowej przez 12 miesięcy u 110 dzieci w wieku od 2 do 8 lat z wrodzonymi wadami serca z hemodynamiką jednokomorową, u których wykonano operację Fontana w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci otrzymywali dawki rywaryzabanu dostosowane do masy ciała ([n = 76], ekspozycja odpowiadająca dawce dobowej 10 mg u dorosłych) lub kwas acetylosalicylowy ([n = 34], około 5 mg/kg). Dawkowanie zbadane w badaniu UNIVERSE w zakresie profilaktyki było niższe i nie może być wydedukowane z zatwierdzonej dawki pediatrycznej stosowanej w leczeniu ZT.

W badaniu UNIVERSE zaobserwowano kilka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych: 1 (1,6 %) w grupie rywaryzabanu w porównaniu do 3 (8,8 %) w grupie kwasu acetylosalicylowego. Liczba krwawień była podobna w grupach badawczych: 5 (7,8 %) krwawień klinicznie istotnych (w tym 1 poważne) w grupie rywaryzabanu w porównaniu do 3 (8,8 %; bez poważnych) w grupie kwasu acetylosalicylowego.

Pacjenci z dodatnim wynikiem trzech testów przeciwciał antyfosfolipidowych

Rywaryzaban porównano z warfaryną u pacjentów z wywiadem zatorowości i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym (ZAF) z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (dodatni wynik dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant watawy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-β2-glikoproteiny I) w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, badanym przez badaczy badaniu klinicznym z „zasłoniętą” oceną punktu końcowego. Badanie zostało zakończone przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów z powodu wzrostu częstości zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów przyjmujących rywaryzaban. Średni okres obserwacji wyniósł 569 dni, 59 pacjentów zostało randomizowanych do grupy rywaryzabanu w dawce 20 mg (15 mg u pacjentów z klirem kreatyniny < 50 ml/min) i 61 do grupy warfaryny (INR 2,0–3,0). Zdarzenia zakrzepowe wystąpiły u 12 % pacjentów randomizowanych do grupy rywaryzabanu (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia serca). Nie odnotowano żadnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów randomizowanych do grupy warfaryny. Ciężkie krwawienia wystąpiły u 4 pacjentów (7 %) w grupie rywaryzabanu i u 2 pacjentów (3 %) w grupie warfaryny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Poniższe informacje oparte są na danych uzyskanych u dorosłych pacjentów.

Rywaryzaban jest szybko wchłaniany; stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po 2–4 godzinach po przyjęciu tabletki.

Biologiczna dostępność rywaryzabanu jest wysoka i wynosi 80–100 % po podaniu dawki w postaci tabletek 2,5 mg i 10 mg niezależnie od przyjęcia posiłku.

Przy podawaniu na czczo, ze względu na obniżone wchłanianie, dla rywaryzabanu w postaci tabletek 20 mg ustalono biologiczną dostępność na poziomie 66 %. Po podaniu rywaryzabanu w postaci tabletek 20 mg razem z posiłkiem stwierdzono, że średnia wartość AUC wzrasta o 39 % w porównaniu z podaniem tabletek na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biologiczną dostępność po podaniu doustnym.

Farmakokinetyka rywaryzabanu jest zbliżona do liniowej przy podawaniu dawek do 15 mg raz dziennie na czczo. Po podaniu podczas posiłku farmakokinetyka rywaryzabanu w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg jest proporcjonalna do dawki. Przy stosowaniu wyższych dawek wchłanianie rywaryzabanu jest ograniczone parametrami rozpuszczalności, co prowadzi przy wyższych dawkach do obniżenia biologicznej dostępności i stopnia wchłaniania.

Wykazano bioekwiwalentność granulek do sporządzenia zawiesiny doustnej w porównaniu z tabletką w dawce 10 mg podawaną na czczo, a także w dawce 20 mg podawaną podczas posiłku.

Farmakokinetyka rywaryzabanu charakteryzuje się umiarkowaną zmiennością; indywidualna zmienność (współczynnik zmienności) wynosi od 30 do 40 %.

Wchłanianie rywaryzabanu zależy od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono 29 % i 56 % zmniejszenie AUC i Cmax po podaniu granulatu rywaryzabanu z uwalnianiem substancji czynnej w odcinku proxymalnym jelita cienkiego w porównaniu z formą tabletkową. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu substancji czynnej w odcinku distalnym jelita cienkiego lub w odcinku wstępującym okrężnicy. Należy unikać podawania rywaryzabanu poniżej żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia wchłaniania i odpowiedniego wpływu na ekspozycję.

Biologiczna dostępność (AUC i Cmax) po podaniu 20 mg rywaryzabanu doustnie w postaci rozdrobnionej tabletu zmieszanej z puree jabłkowym lub wodą, podanej przez sondę żołądkową bezpośrednio po płynnym posiłku, była porównywalna z przyjmowaniem tabletki w całości. Ze względu na przewidywalny dawkowo-proporcjonalny profil farmakokinetyczny rywaryzabanu wyniki tego badania biodostępności mogą najprawdopodobniej dotyczyć również niższych dawek rywaryzabanu.

Pacjenci pediatryczni

Dzieci otrzymywały tabletkę rywaryzabanu lub zawiesinę doustną podczas lub bezpośrednio po karmieniu lub posiłku, wraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne dawkowanie. Tak jak u dorosłych, u dzieci rywaryzaban jest łatwo wchłaniany po doustnym podaniu w postaci tabletek lub granulek do sporządzenia zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między rywaryzabaniem w postaci tabletek a rywaryzabaniem w postaci granulek do sporządzenia zawiesiny doustnej. Brak danych o PK po dożylnej podaniu dzieciom, dlatego absolutna biologiczna dostępność rywaryzabanu u dzieci jest nieznana. Stwierdzono zmniejszenie się względnej biologicznej dostępności przy wzroście dawki (w mg/kg masy ciała), co wskazuje na ograniczenie wchłaniania przy wyższych dawkach, nawet przy jednoczesnym podaniu z posiłkiem.

Zawiesinę rywaryzabanu należy przyjmować podczas karmienia lub podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza u człowieka jest wysokie i wynosi około 92–95 %, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość rozkładu jest umiarkowana, wartość Vss (objętość rozkładu w stanie równowagi) wynosi około 50 l.

Pacjenci pediatryczni

Brak danych dotyczących wiązania rywaryzabanu z białkami osocza krwi charakterystycznego dla dzieci. Brak danych o PK po dożylnej podaniu rywaryzabanu dzieciom. Wartość Vss oszacowana za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaryzabanu zależy od masy ciała i może być opisana funkcją alometryczną ze średnią wartością 113 l dla podmiotu o masie ciała 82,8 kg.

Metabolizm i wydalanie

Prawie 2/3 podanej dawki rywaryzabanu ulega metabolizmowi, a następnie połowa metabolitów jest wydalana przez nerki, a druga połowa – z kałem. Pozostała część (1/3) podanej dawki jest wydalana bezpośrednio przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, głównie poprzez aktywną sekrecję nerkową.

Metabolizm rywaryzabanu zapewniają izoenzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz mechanizmy niezależne od cytochromu CYP. Główne miejsca biotransformacji to grupa morfolinowa poddająca się utleniającemu rozkładowi oraz grupy amidowe poddające się hydrolizie. Na podstawie uzyskanych danych in vitro rywaryzaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteiny P) i Bcrp (białka oporności na raka piersi).

Najważniejszym związkiem w osoczu krwi człowieka jest niezmieniony rywaryzaban, przy czym nie wykryto istotnych lub aktywnych metabolitów krążących. Rywaryzaban, którego klirens systemowy wynosi około 10 l/h, może być zakwalifikowany do leków o niskim poziomie klirensu. Po dożylnej podaniu dawki 1 mg okres półtrwania wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym wydalanie jest ograniczone szybkością absorpcji. Okres półtrwania końcowego wydalania rywaryzabanu z osocza wynosi od 5 do 9 godzin u młodych pacjentów i od 11 do 13 godzin u osób starszych.

Pacjenci pediatryczni

Dane in vitro nie wskazują na istotne różnice w wiązaniu rywaryzabanu z białkami osocza krwi u dzieci różnych grup wiekowych w porównaniu z dorosłymi.

Brak danych o farmakokinetyce po dożylnej podaniu rywaryzabanu dzieciom. Klirens oszacowany za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaryzabanu zależy od masy ciała i może być opisany za pomocą funkcji alometrycznej ze średnią wartością 8 l/h dla podmiotu o masie ciała 82,8 kg. Średnie geometryczne wartości okresów półtrwania (t1/2), oszacowane za pomocą modelowania populacyjnego farmakokinetyki, maleją wraz ze zmniejszaniem się wieku pacjenta i wynoszą od 4,2 godz. u nastolatków do około 3 godz. u dzieci w wieku od 2 do 12 lat, do 1,9 i 1,6 godz. u dzieci w wieku 0,5–< 2 lat i poniżej 0,5 roku odpowiednio.

Osobne grupy chorych

Przewlekła niewydolność wątroby. U pacjentów z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) farmakokinetyka rywaryzabanu różniła się jedynie nieznacznie od odpowiednich wartości (średnio 1,2-krotny wzrost AUC rywaryzabanu) w grupie kontrolnej zdrowych ochotników. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnie AUC rywaryzabanu było istotnie podwyższone (2,3-krotnie) w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. AUC niezwiązanej substancji było podwyższone 2,6-krotnie. U tych pacjentów zaobserwowano również zmniejszenie wydalania rywaryzabanu z moczem, podobne do tego występującego u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Hamowanie aktywności czynnika Xa było silniejsze (2,6-krotna różnica) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby niż u zdrowych ochotników; czas protrombiny (PT) był również wydłużony (2,1-krotnie). Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby byli bardziej wrażliwi na rywaryzaban, co prowadziło do bardziej stromej krzywej zależności PK/PD między stężeniem a PT.

Rywaryzaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które powodują koagulopatię z klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 1 roku z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 50 ml/min/1,73 m²) oraz u dzieci poniżej 1 roku z wartościami kreatyniny surowicy powyżej 97,5 percentyla (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U dorosłych obserwowano zwiększenie ekspozycji na rywaryzaban, które koreluje odwrotnie proporcjonalnie ze zmniejszeniem funkcji nerek, określonej na podstawie klirensu kreatyniny. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenia rywaryzabanu w osoczu (AUC) były 1,4, 1,5 i 1,6-krotnie wyższe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Odpowiednio obserwowano zwiększenie efektów farmakodynamicznych. U osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek całkowite hamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników; PT wzrastał odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie. Brak danych dotyczących pacjentów z kliresem kreatyniny < 15 ml/min.

Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza oczekuje się, że rywaryzaban nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Płeć. U dorosłych mężczyzn i kobiet nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce. Analiza poszukiwawcza nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaryzaban u dzieci męskich i żeńskich.

Różne kategorie wagowe. U dorosłych zbyt mała lub duża masa ciała (poniżej 50 kg i powyżej 120 kg) wpływa jedynie nieznacznie na stężenia rywaryzabanu w osoczu (odchylenie poniżej 25 %).

Dzieciom dawki rywaryzabanu przepisuje się w zależności od masy ciała. Analiza poszukiwawcza u dzieci nie wykazała istotnego wpływu niedoboru masy ciała lub otyłości na ekspozycję na rywaryzaban.

Różnice etniczne. U dorosłych pacjentów europejskich, afroamerykańskich, latynoamerykańskich, japońskich lub chińskich nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce (PK) i farmakodynamice (PD).

Analiza poszukiwawcza nie wykazała istotnych różnic etnicznych w ekspozycji na rywaryzaban u dzieci japońskich, chińskich lub azjatyckich spoza Japonii i Chin w porównaniu z ogólną populacją pediatryczną.

Dane farmakokinetyczne zaobserwowane u pacjentów.

U dzieci z ostrym ZT, które otrzymują rywaryzaban (w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych pacjentów z TZT otrzymujących dawkę 20 mg raz dziennie), średnie geometryczne stężenia (90 % przedział) w czasie pobierania próbek, które w przybliżeniu odzwierciedla osiągnięcie maksymalnego i minimalnego stężenia w odstępach między dawkami, podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3. Podsumowana statystyka (średnia geometryczna (90 % przedział)) stężeń równowagowych rywaryzabanu w osoczu (μg/l) według schematu dawkowania i wieku

Wzajemne zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne.

Ocena zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (FK/FD) między stężeniem rywaryksabanu w osoczu a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) była prowadzona przy zastosowaniu szerokiego zakresu dawek (5–30 mg dwa razy dziennie). Zależność między stężeniem rywaryksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. W odniesieniu do PT najbardziej wiarygodne dane uzyskuje się stosując liniowy model z punktem przecięcia. W zależności od różnych odczynników stosowanych do oznaczania PT współczynnik kierunkowy może mieć istotnie różne wartości. Przy użyciu odczynnika Neoplastin do pomiaru PT wartość wyjściowa PT wynosiła około 13 s, a współczynnik kierunkowy wynosił od 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz FK/FD w badaniach fazy II i III odpowiadały danym uzyskanym u zdrowych ochotników.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dostępne dane przedkliniczne uzyskane w trakcie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności pojedynczej dawki, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz toksyczności rozrodczej wskazują na brak jakichkolwiek specyficznych ryzyk dla człowieka.

Reakcje zaobserwowane podczas badań toksyczności wielokrotnych dawek były głównie spowodowane nadmierną aktywnością farmakologiczną rywaryksabanu.

Nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność samców ani samic zwierząt. W trakcie badań na zwierzętach zaobserwowano toksyczność rozrodczą związaną z mechanizmem działania farmakologicznego rywaryksabanu (w szczególności uszkodzenia krwotoczne). Przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu zaobserwowano toksyczność dla embrionu i płodu (utraty po implantacji, opóźnienie/napływ mineralizacji, rozproszone jasne plamy) oraz zwiększoną częstość występowania ogólnych wad i zmian w łożysku. W trakcie badań prenatalnych i postnatalnych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano zmniejszoną żywotność potomstwa przy dawkowaniu, które było toksyczne dla samic.

Badanie rywaryksabanu u młodych szczurów, które otrzymywały lek przez 3 miesiące począwszy od 4. dnia okresu poporodowego, wykazało niezależne od dawki zwiększenie częstości krwawień okołowątrobowych. Nie stwierdzono dowodów toksyczności dla narządów docelowych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (VTE) i zapobieganie nawrotowi VTE u noworodków dojrzałych, niemowląt i małych dzieci, dzieci i nastolatków (do 18. roku życia) po co najmniej 5-dniowej wstępnej terapii antykoagulacyjnej dożylnej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na rywarybaksaban lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Klinicznie istotne krwawienie aktywne.
• Uszkodzenia lub stany związane z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym obecne lub niedawno zdiagnozowane wrzody przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne zabiegi chirurgiczne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, niedawne krwawienie śródczaszkowe, rozszerzenie wenozy przełyku (stwierdzone lub podejrzane), malformacje arterio-wenozne, aneurysmy naczyń lub znaczne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrz mózgowe anomalie naczyniowe.
• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami antykoagulacyjnymi, w tym z heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksuks i inne), doustnymi lekami antykoagulacyjnymi (warczawina, dabigatran eteksylat, apiksaban itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany terapii antykoagulacyjnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub przypadków, gdy heparynę niefrakcjonowaną stosuje się w dawkach koniecznych do funkcjonowania otwartego katetera dożylnego lub tętniczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Choroby wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym marskość wątroby klasy B i C według klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki ostrożności.

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Suszpenzja

Przed zastosowaniem granulki należy zawiesić w wodzie niegazowanej do uzyskania jednorodnej zawiesiny o końcowej stężeniu 1 mg na 1 ml.

Ilość wody, którą należy użyć, wynosi:

• 50 ml dla fiolki zawierającej 2,625 g granulek (51,7 mg rywarybaksabanu), co daje całkowitą objętość po rozpuszczeniu 51,7 ml;
• 100 ml dla fiolki zawierającej 5,25 g granulek (103,4 mg rywarybaksabanu), co daje całkowitą objętość po rozpuszczeniu 103,4 ml.

Fiolkę należy wstrząsać przez 60 sekund po rozcieńczeniu oraz przez 10 sekund przed każdym zastosowaniem.

Po rozcieńczeniu lek stanowi zawiesinę o kolorze od białego do prawie białego.

Do dawkowania zawiesiny dostarczane są strzykawki (1 ml, 5 ml lub 10 ml) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 4).

Pełne informacje dotyczące przygotowania i stosowania zawiesiny doustnej znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zawiesinę można podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy. Przed podaniem Xarelto® należy potwierdzić poprawne umiejscowienie zgłębnika żołądkowego. Ponieważ wchłanianie rywarybaksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywarybaksabanu poniżej żołądka, ponieważ może to prowadzić do obniżenia wchłaniania i tym samym do zmniejszenia ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu zgłębnik do żywienia należy przepłukać wodą. Natychmiast po tym należy rozpocząć żywienie nosowo-żołądkowe lub żołądkowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stopień interakcji w populacji pediatrycznej jest nieznany. Poniższe dane dotyczące interakcji pochodzą z badań u dorosłych; w populacji pediatrycznej należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia podane w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z ketokonazolem (400 mg raz dziennie) lub rytonawirem (600 mg dwa razy dziennie) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego wzrostu średniego stężenia równowagowego AUC rywarybaksabanu oraz 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywarybaksabanu, co wiązało się z istotnym wzmocnieniem efektów farmakodynamicznych leku, zwiększając ryzyko krwawienia. Z tego powodu stosowanie Xarelto® nie jest zalecane pacjentom otrzymującym współistniejące leczenie systemowe przeciwgrzybicze z grupy azoli, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol, lub inhibitorami proteazy HIV. Te leki są silnymi inhibitorami CYP3A4 i jednocześnie P-gp (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Substancje, które silnie hamują tylko jedną z dróg eliminacji rywarybaksabanu z organizmu, CYP3A4 lub P-gp, jak się przewiduje, zwiększają stężenie rywarybaksabanu we krwi w mniejszym stopniu.

Na przykład klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie), silnie hamująca aktywność izoenzymu CYP3A4 i umiarkowanie P-gp, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średnich wartości AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z klaritromycyną prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (dotyczące stosowania pacjentom z niewydolnością nerek patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Erytromycyna (500 mg trzy razy dziennie), umiarkowanie hamująca aktywność izoenzymu CYP3A4 i P-gp, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średnich stężeń równowagowych AUC i Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z erytromycyną prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem.

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia, w przeciwieństwie do pacjentów z normalną funkcją nerek, przy stosowaniu erytromycyny (500 mg trzy razy dziennie) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax rywarybaksabanu. U pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia przy erytromycynie obserwowano podwojenie średniego AUC rywarybaksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmax w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji nerek. Wpływ erytromycyny jest addytywny do zjawisk niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Flukonazol (400 mg raz dziennie) uważany jest za inhibitor CYP3A4 o średniej intensywności, a jego stosowanie powodowało 1,4-krotne zwiększenie średnich wartości AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax rywarybaksabanu. Interakcja z flukonazolem prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna dla większości pacjentów, ale może być istotna dla pacjentów z wysokim ryzykiem (dotyczące stosowania pacjentom z niewydolnością nerek patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywarybaksabanem.

Antykoagulancy

Po jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i rywarybaksabanu (dawka pojedyncza 10 mg) zaobserwowano efekt addytywny w zakresie hamowania aktywności czynnika Xa, bez dodatkowych zmian w badaniach krzepnięcia krwi [PT (czas protrombinowy), APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy)]. Enoksaparyna nie zmieniała farmakokinetyki rywarybaksabanu.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi antykoagulantami (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) / inhibitory agregacji płytek

Po jednoczesnym stosowaniu rywarybaksabanu (15 mg) i 500 mg naproksenu nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Jednak u niektórych osób możliwa jest bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu Xarelto® i 500 mg kwasu acetylosalicylowego.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między rywarybaksabanem (15 mg) a klopidogrelem (dawka obciążająca 300 mg, po której stosowano dawki utrzymujące 75 mg), ale w podgrupie pacjentów zaobserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek i poziomami P-selktyny lub receptora GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu rywarybaksabanu pacjentom, którzy jednocześnie stosują NSAID (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) / inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Tak jak przy stosowaniu innych leków antykoagulacyjnych, zwiększa się ryzyko krwawienia u pacjentów, którzy jednocześnie stosują SSRI lub SNRI, z powodu wpływu tych leków na płytki krwi. W trakcie badań klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu z rywarybaksabanem obserwowano większą liczbę klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach terapii.

Warczawina

Przy zmianie terapii z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2–3) na rywarybaksaban (20 mg) lub z rywarybaksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0–3,0) czas protrombinowy i INR (Neoplastin) zwiększały się bardziej niż addytywnie (odnotowano pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenowy potencjał trombinowy (ETP) był addytywny.

Jeśli chce się ocenić efekty farmakodynamiczne rywarybaksabanu w okresie zmiany terapii, można wykorzystać testy określające aktywność anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na wyniki tych testów. Od 4. doby po odstawieniu warfaryny i później wszystkie testy (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywarybaksabanu.

Jeśli chce się ocenić efekty farmakodynamiczne warfaryny w okresie zmiany terapii, można wykonać oznaczenie INR w momencie osiągnięcia Cmin rywarybaksabanu (24 godziny po przyjęciu poprzedniej dawki rywarybaksabanu), ponieważ w tym czasie rywarybaksaban najmniej wpływa na wynik testu INR.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywarybaksabanem.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniej AUC rywarybaksabanu i równoległego zmniejszenia jego efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywarybaksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepinem, fenobarbitaliem lub preparatami z wierokwiatu) może również prowadzić do obniżenia stężenia rywarybaksabanu we krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego przepisywania z silnymi induktorami CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy zapewniono dokładne monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów i oznak zakrzepicy.

Inne leki współistniejące

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu rywarybaksabanu z midazolamem (substrat CYP3A4), digoksyną (substrat P-glikoproteiny), atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolem (inhibitor pompy protonowej). Rywarybaksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnych istotnych izoform cytochromu CYP, takich jak CYP3A4.

Wpływ na parametry laboratoryjne

Wpływ na parametry krzepnięcia krwi (PT, APTT, HepTest) jest przewidywalny z uwagi na mechanizm działania rywarybaksabanu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W trakcie leczenia zaleca się kliniczną obserwację zgodną z praktyką stosowania leków przeciwzakrzepowych.

Dawkowanie rywarylozabanu nie może być wiarygodnie ustalone dla następujących kategorii pacjentów i nie zostało zbadane, dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 6 miesięcy życia, które:

• urodziły się przy dojrzewaniu ciążowym krótszym niż 37 tygodni lub
• mają masę ciała poniżej 2,6 kg lub
• były na doustnym karmieniu krócej niż 10 dni.

Zagrożenie krwawieniem

Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących Xarelto® należy dokładnie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami towarzyszącymi zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia należy przerwać stosowanie Xarelto® (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, z dziąseł, krwawienia przewodu pokarmowego, krwawienia z układu moczowo-płciowego, w tym nietypowe krwawienia pochwy lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemię podczas długotrwałej terapii rywarylozabany niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego powodu, oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się laboratoryjne sprawdzanie stężenia hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia krwawień wewnętrznych i oceny klinicznego znaczenia widocznych krwawień.

Pewne kategorie pacjentów, wymienione poniżej, mają zwiększone ryzyko krwawienia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu leczenia pod kątem objawów powikłań hemoragicznych i anemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku każdego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego nieznanej etiologii należy wykryć źródło krwawienia.

Chociaż leczenie rywarylozabany nie wymaga standardowego monitorowania jego ekspozycji, oznaczenie stężenia rywarylozabanu za pomocą kalibrowanych ilościowych testów anty-FXa może okazać się przydatne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o ekspozycji na rywarylozaban mogą wpływać na decyzje kliniczne, w szczególności w przypadku przedawkowania i nagłych zabiegów chirurgicznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepem zatok mózgowych i zakażeniem układu nerwowego (patrz „Farmakodynamika”). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas terapii rywarylozabany.

Niewydolność nerek

Nie zaleca się stosowania Xarelto® dzieciom w wieku od 1 roku z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 50 ml/min/1,73 m²), ponieważ brakuje danych klinicznych.

Nie zaleca się stosowania Xarelto® dzieciom poniżej 1 roku życia z wartością kreatyniny surowicy powyżej 97,5 percentyla, ponieważ brakuje danych klinicznych.

Interakcje z innymi lekami

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednoczesne leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp.

Nie zaleca się stosowania Xarelto® pacjentom otrzymującym jednoczesne leczenie systemowe lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Te leki są silnymi inhibitorami izoenzymów CYP3A4 i P-gp, mogą zwiększać stężenie rywarylozabanu we krwi do klinicznie istotnego poziomu (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu rywarylozabanu pacjentom stosującym leki wpływające na hemostazę, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi, lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI). Jeśli istnieje ryzyko rozwoju choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne czynniki ryzyka krwawienia

Tak jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywarylozaban nie powinien być stosowany u pacjentów z zwiększone ryzyko krwawienia, w tym przy obecności:

• wrodzonych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia krwi;
• niekontrolowanej ciężkiej nadciśnienia tętniczego;
• innych chorób przewodu pokarmowego bez wrzodów w aktywnej fazie, które mogą potencjalnie prowadzić do powikłań hemoragicznych (np. choroba zapalna jelita, przełyku, żołądka i refluks żołądkowo-przełykowy);
• retinopatii naczyniowej;
• rozszerzenia oskrzeli lub krwawienia płucnego w wywiadzie.

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobami nowotworowymi mogą jednocześnie mieć zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Indywidualną korzyść leczenia przeciwzakrzepowego należy porównać z ryzykiem krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, terapii przeciwnowotworowej i stadium choroby. Guzy położone w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane z zwiększone ryzyko krwawienia podczas leczenia rywarylozabany.

Stosowanie rywarylozabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi o wysokim ryzyku krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zastawkami serca

Rywarylozabanu nie należy stosować do zapobiegania zakrzepom u pacjentów, którzy niedawno przeszli transkateterową wymianę zastawki aortalnej (TAVI). Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Xarelto® u pacjentów z zastawkami serca, dlatego brakuje danych potwierdzających, że Xarelto® zapewnia wystarczającą antykoagulację u tej grupy pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto® do leczenia tych pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, w tym rywarylozabanu, u pacjentów z zakrzepem w wywiadzie i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi pozytywnymi wynikami testów dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant watawy, przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała anty-β2-glikoproteina I), terapia bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może być związana z zwiększone ryzyko nawrotu zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Pacjenci z PE i niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania Xarelto® jako alternatywy dla niefrakcjonowanego heparyny u pacjentów z zakrzepem płucnym, którzy mają niestabilne parametry hemodynamiczne lub mogą być poddawani procedurze trombolizy lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Xarelto® w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Analgezja podpajęczynówkowa (epiduralna/spinalna) lub punkcja

Podczas analgezji nerwowej osi (epiduralnej/spinalnej) lub wykonywania punkcji rdzenia kręgowego lub podpajęczynówkowego istnieje ryzyko rozwoju hematoma podpajęczynówkowego lub rdzeniowego, co może prowadzić do trwałego lub nieodwracalnego porażenia u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-embolicznym.

Ryzyko tych powikłań wzrasta przy stosowaniu stałych kateterów epiduralnych lub jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę. Traumatyczna lub powtarzana punkcja epiduralna lub podpajęczynówkowa również zwiększa ryzyko tych powikłań. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, dysfunkcja jelita lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia deficytu neurologicznego wymagane są natychmiastowe rozpoznanie i leczenie. Lekarz powinien ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed wykonaniem takiego zabiegu u pacjentów stosujących antykoagulancy lub przygotowujących się do ich stosowania w celu zapobiegania trombozie. Brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu rywarylozabanu w takich sytuacjach.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem rywarylozabanu i analgezji podpajęczynówkowej (epiduralnej/spinalnej) lub punkcji, należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczny profil rywarylozabanu. Umieszczenie lub usunięcie katetera epiduralnego lub punkcja lędźwiowa powinny być przeprowadzone wtedy, gdy oczekuje się słabej aktywności przeciwzakrzepowej rywarylozabanu. Jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczającego zmniejszenia działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest różny i należy go rozważyć w odniesieniu do pilności procedury diagnostycznej.

Brak danych dotyczących czasu umieszczania lub usuwania katetera nerwowoosiowego u dzieci podczas leczenia lekiem Xarelto®. W takich przypadkach należy przerwać przyjmowanie rywarylozabanu i rozważyć możliwość stosowania krótkodziałającego antykoagulanta dożylnego.

Zalecenia dotyczące dawkowania leku przed i po zabiegach inwazyjnych i zabiegach chirurgicznych

W razie potrzeby zabiegów inwazyjnych lub zabiegów chirurgicznych stosowanie Xarelto® należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegiem, jeśli to możliwe, i na podstawie decyzji klinicznej lekarza. Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy ocenić istnienie zwiększonego ryzyka krwawienia i pilność zabiegu.

Stosowanie Xarelto® należy wznowić po wykonaniu zabiegu inwazyjnego lub zabiegu chirurgicznego tak szybko, jak tylko osiągnięto wystarczający hemostazę i jeśli kliniczna sytuacja ogólnie pozwala na stosowanie leku, jak ustalił lekarz (patrz „Farmakokinetyka”).

Reakcje dermatologiczne

Poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczny epidermalny nekroliz i zespół DRESS (reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi), związane ze stosowaniem rywarylozabanu, zostały zgłoszone w okresie po rejestracji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko tych reakcji u pacjentów jest najprawdopodobniej najwyższe na początku terapii: objawy pojawiały się w większości przypadków w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku pierwszych objawów ciężkich wysypek skórnych (np. uogólnienie, nasilenie i/lub tworzenie pęcherzy) lub pojawienia się jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu z uszkodzeniem błony śluzowej należy przerwać stosowanie rywarylozabanu.

Informacja o substancjach pomocniczych

Xarelto®, granulki do sporządzenia zawiesiny doustnej, zawiera 1,8 mg benzoesanu sodu (E 211) w każdym mililitrze zawiesiny doustnej. Benzoesan sodu może nasilać żółtaczkę (żółtawość skóry i oczu) u noworodków (do 4 tygodni). Zwiększenie stężenia bilirubiny po jej wypieraniu z albuminy może prowadzić do nasilenia żółtaczki noworodkowej, która może przejść w żółtaczkę jądrzastą (niezwiązane odkładanie bilirubiny w tkankach mózgu).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na mililitr, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xarelto® u ciężarnych kobiet nie zostały zbadane. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą (patrz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Ze względu na potencjalną toksyczność rozrodczą, duże ryzyko krwawienia oraz przechodzenie rywarylozabanu przez barierę łożyskową, stosowanie Xarelto® w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywarylozabany.

Karmienie piersią. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xarelto® u kobiet w okresie karmienia piersią nie zostały zbadane. Badania na zwierzętach wykazały, że rywarylozaban wydzielany jest z mlekiem matki. W związku z tym Xarelto® jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/odmowie terapii.

Płodność. Nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu rywarylozabanu na płodność człowieka. W badaniu płodności samców i samic szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Xarelto® wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń. Zgłaszano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: rzadko) lub zawroty głowy (częstość: często) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane, nie należy prowadzić samochodu ani pracować z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Dawkowanie i częstotliwość podawania ustala się w zależności od masy ciała pacjenta (patrz tabela 4).

Tabela 4. Zalecana dawka leku Xarelto® dla dzieci w wieku od urodzenia (noworodków dojrzałych po co najmniej 10 dniach karmienia doustnego i z masą ciała nie mniejszą niż 2,6 kg) do < 18 lat

Należy kontrolować masę ciała dziecka i regularnie przeglądać dawkowanie, szczególnie u dzieci o masie ciała do 12 kg. Jest to konieczne w celu utrzymania dawki terapeutycznej. Dawkę należy modyfikować wyłącznie na podstawie zmian masy ciała.

Częstotliwość dawkowania:

• W przypadku trybu jednorazowego dziennego: dawki należy przyjmować w odstępach około 24 godzin.
• W przypadku trybu dwukrotnego dziennego: dawki należy przyjmować w odstępach około 12 godzin.
• W przypadku trybu trzykrotnego dziennego: dawki należy przyjmować w odstępach około 8 godzin.

Pacjentom o masie ciała od 2,6 kg do 30 kg należy stosować wyłącznie zawiesinę do doustnego przyjmowania. Nie należy dzielić tabletek Xarelto® ani stosować tabletek Xarelto® o niższych dawkach w celu zapewnienia dawek dla dzieci o masie ciała poniżej 30 kg.

Pacjentom o masie ciała co najmniej 30 kg można stosować zawiesinę do doustnego przyjmowania lub tabletki Xarelto® 15 mg lub 20 mg raz dziennie.

Xarelto®, zawiesina do doustnego przyjmowania, jest dostarczana razem z niebieskimi strzykawkami o pojemności 1 ml lub 5 ml i 10 ml (strzykawka dawkująca do doustnego przyjmowania) z adapterem. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania zaleca się stosowanie niebieskich strzykawek w następujący sposób (patrz tabela 4):

• Niebieską strzykawkę o pojemności 1 ml (ze skalą 0,1 ml) należy stosować u pacjentów o masie ciała poniżej 4 kg.
• Niebieską strzykawkę o pojemności 5 ml (ze skalą 0,2 ml) można stosować u pacjentów o masie ciała od 4 do 30 kg.
• Niebieską strzykawkę o pojemności 10 ml (ze skalą 0,5 ml) zaleca się wyłącznie u pacjentów o masie ciała 12 kg i więcej.

U pacjentów o masie ciała od 12 kg do 30 kg można stosować niebieskie strzykawki o pojemności 5 ml lub 10 ml.

Zaleca się, aby pracownik medyczny doradził pacjentowi lub osobie opiekującej się pacjentem, której niebieską strzykawkę należy użyć w celu zapewnienia wprowadzenia właściwego objętości.

Rozpoczęcie leczenia

• Pacjenci pediatryczni od noworodków urodzonych w terminie do niemowląt w wieku do 6 miesięcy

Leczenie pacjentów pediatrycznych od noworodków urodzonych w terminie do niemowląt w wieku do 6 miesięcy, którzy urodzili się z co najmniej 37 tygodniami ciąży, ważąc co najmniej 2,6 kg i byli na karmieniu doustnym co najmniej 10 dni, należy rozpoczynać po co najmniej 5-dniowej wstępnej terapii antykoagulacyjnej dożylnej (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”). Xarelto® dawkuje się według masy ciała za pomocą zawiesiny do doustnego przyjmowania (patrz tabela 4).

• Pacjenci pediatryczni w wieku od 6 miesięcy do 18 lat

Leczenie dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5-dniowej wstępnej terapii antykoagulacyjnej dożylnej (patrz „Farmakodynamika”). Xarelto® dawkuje się według masy ciała (patrz tabela 4).

Czas trwania leczenia

• Wszystkie dzieci, z wyjątkiem dzieci do 2 lat z zakrzepem związanym z cewnikiem

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku klinicznej potrzeby leczenie można przedłużyć do 12 miesięcy. Brak danych dotyczących zmniejszenia dawki u dzieci po 6 miesiącach leczenia. Stosunek korzyści do ryzyka przedłużania terapii po 3 miesiącach należy oceniać indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia.

• Dzieci do 2 lat z zakrzepem związanym z cewnikiem

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. W przypadku klinicznej potrzeby leczenie można przedłużyć do 3 miesięcy. Stosunek korzyści do ryzyka przedłużania terapii po 1 miesiącu należy oceniać indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia.

Pominięte dawki

• Tryb jednorazowego dziennego

W przypadku trybu jednorazowego dziennego pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej po jej zauważeniu, ale wyłącznie w tym samym dniu. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie następnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu nadrobienia pominiętej dawki.

• Tryb dwukrotny dziennie

W przypadku trybu dwukrotnego dziennego pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po jej zauważeniu i można ją przyjąć razem z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru; pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego ranka.

• Tryb trzykrotny dziennie

W przypadku trybu trzykrotnego dziennie należy po następnej zaplanowanej dawce wznowić schemat trzykrotnego dziennego przyjmowania z odstępami około 8 godzin bez nadrobienia pominiętej dawki.

Następnego dnia dziecko powinno kontynuować zwykły tryb przyjmowania jeden, dwa lub trzy razy dziennie.

Przejście z antykoagulantów dożylnych na Xarelto®

Pacjentom otrzymującym antykoagulanty dożylne, stosowanie Xarelto® należy rozpocząć 0–2 godziny przed następną zaplanowaną dawką leku dożylnego (np. heparyny o niskiej masie cząsteczkowej) lub w momencie zakończenia leczenia lekiem do ciągłego podawania dożylnego (np. heparyny niemodyfikowanej do wstrzykiwania dożylnego).

Przejście z Xarelto® na antykoagulanty dożylne

Pierwszą dawkę antykoagulantu dożylnego należy podać w czasie, w którym należało by podać następną dawkę Xarelto®.

Przejście z antagonistów witaminy K na Xarelto®

Leczenie antagonistami witaminy K należy przerwać, a stosowanie Xarelto® należy rozpocząć po osiągnięciu wartości INR ≤ 2,5.

Podczas przejścia pacjentów z antagonistów witaminy K na Xarelto®, po podaniu Xarelto® wartości INR mogą być fałszywie podwyższone. INR nie jest metodą walidowaną do oceny aktywności antykoagulacyjnej Xarelto®, dlatego nie należy jej stosować (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Przejście z Xarelto® na antykoagulanty witaminy K

Istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji w okresie przejścia z Xarelto® na antagonistę witaminy K. Tak jak w przypadku każdego przejścia na alternatywny antykoagulant, należy zapewnić ciągłą, adekwatną antykoagulację. Należy pamiętać, że podczas stosowania Xarelto® mogą występować fałszywie podwyższone wartości INR.

Dzieciom przechodzącym z Xarelto® na antagonistę witaminy K należy kontynuować przyjmowanie Xarelto® przez 48 godzin po podaniu pierwszej dawki antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego stosowania należy określić wartość INR przed następną zaplanowaną dawką Xarelto®. Do osiągnięcia wartości INR ≥ 2,0 zaleca się kontynuowanie jednoczesnego stosowania Xarelto® i antagonisty witaminy K. Po zakończeniu stosowania Xarelto® wartości INR można wiarygodnie określać najwcześniej po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki Xarelto® (patrz wyżej oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

• Dzieci powyżej 1 roku z umiarkowaną niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy 50–80 ml/min/1,73 m²): korekta dawki nie jest wymagana na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u pacjentów pediatrycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
• Dzieci powyżej 1 roku z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 50 ml/min/1,73 m²): stosowanie Xarelto® nie jest zalecane ze względu na brak danych klinicznych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
• Dzieci do 1 roku: funkcję nerek należy oceniać wyłącznie na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy. Stosowanie Xarelto® nie jest zalecane u dzieci do 1 roku z wartościami stężenia kreatyniny w surowicy przekraczającymi 97,5 percentyl (patrz tabela 5) ze względu na brak danych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 5. Wartości odniesienia kreatyniny w surowicy u dzieci do 1 roku życia (Boer et al, 2010)

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Xarelto® jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobami wątroby związanymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w klasie B i C wg skali Childa-Pugh (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Masa ciała

Dawkę dla dzieci ustala się w zależności od masy ciała (patrz wyżej).

Płeć

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do użytku doustnego.

Suszpenzję doustną należy przyjmować podczas karmienia lub wraz z posiłkiem (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i stosowania zawiesiny doustnej znajdują się w punkcie „Szczególne środki ostrożności”.

Zawiesinę doustną można podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik żołądkowy (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Natychmiast po podaniu każdej dawki należy wypić jedną standardową porcję płynu. Ta typowa porcja może obejmować objętość płynu używaną do karmienia.

Jeśli pacjent natychmiast opluł dawkę lub zwymiotował w ciągu 30 minut po przyjęciu dawki, należy podać nową dawkę. Jeśli jednak pacjent wymiotuje więcej niż 30 minut po przyjęciu dawki, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z harmonogramem.

Jeśli zawiesina doustna nie jest od razu dostępna w chwili, gdy przepisano dawkę rywaryzabanu 15 mg lub 20 mg, można ją przygotować, rozdrobniając tabletkę 15 mg lub 20 mg i mieszając ją z wodą lub puree jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem. Otrzymaną mieszaninę podać doustnie (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Przygotowanie zawiesiny doustnej

Krok 1.1. Przygotowanie

Przygotowanie zawiesiny należy wykonać jeden raz przy każdej nowej opakowaniu.

Przed przygotowaniem zawiesiny:

Krok 1.2. Napełnienie wymaganą objętością wody

Za każdym razem, gdy rozpoczynasz nową opakowanie, używaj wyłącznie nowych materiałów zawartych w nowym opakowaniu.

Dla opakowania z fiolką o pojemności 100 ml:

Dla opakowania z butelką 250 ml:

Krok 1.3. Dodawanie wody do granul

Krok 1.4. Montaż adaptera i mieszanie zawiesiny doustnej

Adapter służy do napełnienia strzykawki niebieskiej zawiesiną.

a. Otwórz opakowanie adaptera do fiolki.

Ostrzeżenie. Aby zapewnić prawidłowe dawkowanie, zawiesina nie powinna zawierać żadnych grudek ani osadu.

d. Jeśli zauważysz grudki lub osad, powtórz kroki od h. do d.

Jeśli nie ma grudek ani osadu, zawiesina jest gotowa do użycia.

Nie dodawaj więcej wody do fiolki.

Okres przydatności zawiesiny wynosi 14 dni przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej.

1. Ustalenie dawki przypisanej dla każdej nowej niebieskiej strzykawki

Dokładna dawka zawiesiny jest konieczna w celu uniknięcia przedawkowania lub niedodawkowania.

Przed nabraнием pierwszej dawki z fiolki, niebieską strzykawkę dołączoną do opakowania należy ustawić na dawkę przepisaną lekarzem dziecka. Informację tę można znaleźć w odpowiednim polu na opakowaniu. Jeśli w tym miejscu nie podano żadnych informacji, należy skontaktować się z lekarzem dziecka lub farmaceutą.

Po ustaleniu dawki można używać tej samej niebieskiej strzykawki do każdego podania zawiesiny z fiolki przygotowanej w kroku 1.

Po ustaleniu dawki na niebieskiej strzykawce nie można jej już zmienić.

1. Stosowanie zawiesiny doustnej

Wykonaj poniższe czynności przy każdym potrzebnym podaniu.

Krok 3.1. Mieszanie zawiesiny do stosowania doustnego

Ostrzeżenie. Poczekaj, aż zawiesina osiągnie temperaturę pokojową, jeśli była przechowywana w lodówce.

Krok 3.2. Ustawienie wymaganej dawki

Krok 3.3. Zastosowanie przepisanej dawki

1. Czyszczenie i przechowywanie strzykawki

Niebieską strzykawkę należy czyścić po każdym użyciu.

Wykonaj poniższe czynności, aby oczyścić urządzenie. Aby zapewnić odpowiednie oczyszczenie, konieczne są łącznie trzy cykle czyszczenia.

Przed rozpoczęciem przygotuj następujące przedmioty potrzebne w kroku 4.1:

Dwie pojemniki (np. kubek lub miska)

• jeden pojemnik wypełniony wodą pitną,
• drugi pojemnik pusty.

Krok 4.1. Czyszczenie strzykawki

Krok 4.2. Przechowywanie strzykawki

Przechowuj niebieską strzykawkę do następnego użytkowania w czystym i suchym miejscu, np. w opakowaniu leku Xarelto®.

Chronić przed działaniem światła słonecznego.

Ostrzeżenie. Niebieską strzykawkę można używać maksymalnie przez 14 dni.

Suspenzję przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C.

Nie mrozić zawiesiny.

Przygotowana zawiesina zachowuje swoje właściwości w temperaturze pokojowej maksymalnie przez 14 dni (data przygotowania + 14 dni).

Przechowywać Xarelto® w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza ich zasięgiem wzroku.

Przechowywać w pozycji pionowej.

1. Unieszkodliwianie

Wszelkie nieużywane leki lub odpady, strzykawki oraz adapter należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi przepisami.

1. Uszkodzenie / niesprawność

O wszelkich poważnych zdarzeniach związanych z produktem należy powiadomić producenta oraz właściwy organ w kraju.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xarelto® u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone, z wyjątkiem wskazań leczenia zakrzepicy żylnej i zapobiegania nawrotowi zakrzepicy żylnej. Dane dotyczące innych wskazań są nieobecne lub niewystarczające (patrz również sekcja „Farmakodynamika”). Dlatego nie zaleca się stosowania leku Xarelto® u dzieci (do 18 roku życia), z wyjątkiem wskazań leczenia zakrzepicy żylnej (VTE) i zapobiegania nawrotowi VTE.

Przedawkowanie.

Zanotowano pojedyncze przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania pacjenta należy dokładnie przebadać pod kątem powikłań, takich jak krwawienie, lub innych działań niepożądanych (patrz poniżej „Leczenie krwawienia”). Ze względu na ograniczoną absorpcję po podaniu leku w dawkach znacznie przekraczających dawkę terapeutyczną (50 mg lub więcej), oczekuje się efekt nasycenia bez dalszego wzrostu średniego stężenia we krwi.

Dostępny jest specyficzny lek neutralizujący (andyksanet alfa), który przeciwdziała efektom farmakologicznym rywaryksabanu (patrz instrukcja do stosowania leku andyksanet alfa). W przypadku przedawkowania leku w celu zmniejszenia wchłaniania rywaryksabanu można zastosować węgiel aktywowany.

Leczenie krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłań w postaci krwawienia u pacjenta przyjmującego rywaryksaban należy odłożyć podanie następnej dawki rywaryksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji. Okres półtrwania rywaryksabanu wynosi około 5–13 godzin (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie należy dobierać indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby można przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. ucisk mechaniczny przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontroli krwawienia, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie preparatów krwi (masy czerwonych krwinek lub świeżo mrożonej osocza w zależności od towarzyszącej anemii lub koagulopatii) lub płytek krwi.

Jeśli po przeprowadzeniu powyższych działań krwawienie nie ustaje, należy rozważyć możliwość zastosowania specyficznego środka neutralizującego (andyksanetu alfa), inhibitora czynnika Xa, który przeciwdziała efektom farmakologicznym rywaryksabanu, lub specjalnych leków prokoagulacyjnych, takich jak skoncentrowany kompleks protrombinowy (PCC), aktywowany skoncentrowany kompleks protrombinowy (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (rfVIIa).

Jednakże doświadczenie kliniczne stosowania tych leków w przypadku przedawkowania rywaryksabanu jest ograniczone. Rekomendacje opierają się również na ograniczonych danych przedklinicznych. Decyzję o korekcji dawki rekombinowanego czynnika VIIa i jego dozowaniu podejmuje się z uwzględnieniem stopnia kontroli nad krwawieniem. W przypadku masywnego krwawienia należy rozważyć konsultację hematologa, w zależności od sytuacji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Protamina siarkowa i witamina K nie powinny wpływać na działanie przeciwzakrzepowe rywaryksabanu. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu kwasu traneksamowego oraz brak doświadczenia w stosowaniu kwasu aminokapronowego i aprotoniny u pacjentów przyjmujących rywaryksaban. Nie ma naukowego uzasadnienia skuteczności ani doświadczenia w stosowaniu systemowego leku hemostatycznego – desmopresyny – w celu wyeliminowania objawów przedawkowania rywaryksabanu. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza oczekuje się, że rywaryksaban nie jest usuwany z organizmu przez dializę.

Niepożądane reakcje.

Bezpieczeństwo stosowania rywaryzabanie badano w 13 kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 6).

Ogółem 69 608 dorosłych pacjentów w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz 488 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III było narażonych na działanie rywaryzabanie.

Tabela 6. Liczba pacjentów, całkowita dobowe dawki oraz maksymalny okres leczenia u dorosłych i pediatrycznych pacjentów w trakcie badań fazy III

* Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę rywaryzabany.

** Wyniki badania VOYAGER PAD.

Najczęściej u pacjentów otrzymujących rywaryzaban donoszono o następujących niepożądanych reakcjach: krwawieniach (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności» oraz poniższy podpunkt «Informacja dotycząca poszczególnych niepożądanych reakcji») (patrz tabela 7). Najczęstsze były doniesienia o krwawieniach z nosa (4,5%) oraz krwawieniach przewodu pokarmowego (3,8%).

Tabela 7. Częstość występowania krwawień* i anemii u pacjentów, którzy otrzymywali rywaryzaban w trakcie zakończonych badań klinicznych fazy III u dorosłych i pediatrycznych pacjentów

* We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących rywaryloksabanu wszystkie zdarzenia związane z krwawieniem były zbierane, raportowane i oceniane.

** W badaniu COMPASS częstość występowania anemii była niska ze względu na stosowanie wybiórczego podejścia do gromadzenia informacji o niepożądanych odczynach.

*** Stosowano wybiórcze podejście do gromadzenia informacji o niepożądanych odczynach.

Z badania VOYAGER PAD.

W poniższej tabeli 8 przedstawiono reakcje niepożądane występujące podczas stosowania leku Xarelto® u dorosłych i pacjentów pediatrycznych. Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według klas układów narządów (MedDRA) i częstości występowania. Częstość reakcji niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8. Wszystkie zaobserwowane reakcje niepożądane u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy III lub w okresie pozarejestracyjnym* oraz u pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III

A Obserwowano podczas profilaktyki VTE u dorosłych pacjentów poddawanych planowanemu zabiegowi operacyjnemu z endoprotezą stawu biodrowego lub kolanowego.

B Obserwowano podczas leczenia TVG, PE oraz profilaktyki nawrotów bardzo często u kobiet w wieku < 55 lat.

C Stwierdzono jako rzadkie podczas profilaktyki zdarzeń zatorowo-zakrzepowych u pacjentów po przebytym Zespole Wieńcowym Ostrym (po PCI).

* W niektórych badaniach fazy III zastosowano wcześniej ustalone selektywne podejście do gromadzenia informacji o niepożądanych reakcjach. Częstość występowania niepożądanych reakcji nie wzrosła, a po analizie tych badań nie zidentyfikowano nowych niepożądanych reakcji.

Informacja dotycząca poszczególnych niepożądanych reakcji

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania rywaryloksabanu stosowanie leku Xarelto® może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub zewnętrznego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popostkrwawieniowej. Objawy i nasilenie (w tym przypadki śmiertelne) zależą od lokalizacji oraz nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie / Leczenie krwawienia”). W trakcie badań klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nietypowe krwawienia pochwy lub nasilenie krwawienia miesięcznego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaryloksabaniem niż podczas leczenia antagonistami witaminy K. Z tego względu oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, w odpowiednich przypadkach zalecane jest laboratoryjne monitorowanie stężenia hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrycia utajonych krwawień oraz oceny klinicznej istotności widocznych krwawień. Ryzyko krwawienia może być większe u niektórych grup pacjentów, np. u pacjentów z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie lek wpływający na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania / Ryzyko krwawienia”). Może dojść do nasilenia nasilenia i/lub czasu trwania krwawień miesięcznych. Objawami powikłań hemoragicznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanej etiologii, duszność, szok nieznanej etiologii. W niektórych przypadkach jako następstwo anemii obserwowano takie objawy niedokrwienia serca, jak ból w klatce piersiowej lub niestabilna dławica piersiowa.

Podczas stosowania leku Xarelto® zgłaszano powikłania wtórne znane jako następstwo ciężkiego krwawienia, takie jak zespół przedziałowy (compartment syndrome) i niewydolność nerek wskutek hipoperfuzji lub uszkodzenie nerek związane ze stosowaniem antykoagulanta. Dlatego podczas oceny stanu pacjenta, któremu przepisano leki przeciwkrzepliwe, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia.

Pacjenci pediatryczni

Leczenie ZT i zapobieganie nawrotom ZT

Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w dwóch otwartych badaniach z aktywnym kontrolowaniem fazy II oraz jednym badaniu fazy III z udziałem dzieci do 18 roku życia. Wyniki bezpieczeństwa były ogólnie podobne dla rywaryloksabanu i leku porównawczego w różnych pediatrycznych grupach wiekowych. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży otrzymujących rywaryloksaban był podobny do profilu u populacji dorosłej i niezmieniony w podgrupach wiekowych, choć ocena jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę pacjentów.

U pacjentów pediatrycznych częściej niż u dorosłych zgłaszano ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), podwyższenie poziomu bilirubiny (często, 1,5%) oraz podwyższenie bilirubiny sprzężonej (rzadko, 0,7%). Jak również w populacji dorosłej, menorygię obserwowano u 6,6% (często) dziewcząt i kobiet po menarche. Trombocytopenia, która była obserwowana w okresie posprzedażowym u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych pediatrycznych. Reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych miały charakter łagodny lub umiarkowany.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Po przygotowaniu zawiesina jest stabilna przez 14 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Nie zamrażać.

Strzykawkę z przygotowaną zawiesiną należy przechowywać w pozycji pionowej.

Opakowanie.

1 butelka o pojemności 100 ml zawierająca 2,625 g granulek; 1 butelka w tekturowym pudełku razem z 1 strzykawką plastikową o pojemności 50 ml z podziałką co 1,0 ml, 2 plastikowymi dawkowaczami o pojemności 1 ml z podziałką co 0,1 ml oraz 1 adapterem i instrukcją do stosowania medycznego lub 1 butelka o pojemności 250 ml zawierająca 5,25 g granulek; 1 butelka w tekturowym pudełku razem z 1 strzykawką plastikową o pojemności 100 ml z podziałką co 2,0 ml, 2 plastikowymi dawkowaczami o pojemności 5 ml z podziałką co 0,2 ml, 2 plastikowymi dawkowaczami o pojemności 10 ml z podziałką co 0,5 ml oraz 1 adapterem i instrukcją do stosowania medycznego.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Adres.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Niemcy.