ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XARELTO® (XARELTO®)

Composizione:

Principio attivo: rivaroxaban;

le granule contengono 19,7 mg di rivaroxaban per 1 grammo;

ogni flacone contiene 51,7 oppure 103,4 mg di rivaroxaban;

dopo ricostituzione, la sospensione per uso orale contiene 1 mg di rivaroxaban per 1 ml;

Eccipienti: acido citrico anidro, idrossipropilmetilcellulosa 5 cP, mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, benzoato di sodio (E 211), sucralosio, gomma xantana, aromatizzante burro-vaniglia: sostanze aromatiche, maltodestrina (da mais), propilenglicole (E 1520), gomma arabica (E 414).

Forma farmaceutica. Granuli per la preparazione di una sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: granulato da bianco a quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa.

Codice ATC B01AF01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto altamente selettivo del fattore Xa con una biodisponibilità orale sufficientemente elevata. L'inibizione dell'attività del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, con conseguente inibizione della formazione della trombina e dello sviluppo del trombo. Rivaroxaban non inibisce direttamente l'attività della trombina (fattore II attivato) né influenza le piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell'uomo è stato osservato un inibizione dose-dipendente dell'attività del fattore Xa. Utilizzando il test Neoplastin, rivaroxaban esercita un effetto dose-dipendente sul tempo di protrombina, che mostra una correlazione significativa con le concentrazioni plasmatiche (r = 0,98). Utilizzando altri test o kit, i risultati potrebbero essere diversi. La lettura dello strumento deve essere espressa in secondi, poiché l'INR (rapporto normalizzato internazionale) è calibrato e validato soltanto per i derivati cumarinici e non può essere utilizzato per altri anticoagulanti.

Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la terapia della TVP (trombosi venosa profonda), dell'EP (embolia polmonare) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i percentili 5/95 del tempo di protrombina (Neoplastin), misurati 2-4 ore dopo l'assunzione della compressa (cioè al raggiungimento dell'effetto massimo), variano da 17 a 32 secondi per compresse da 15 mg assunte due volte al giorno, o da 15 a 30 secondi per compresse da 20 mg assunte una volta al giorno. Alla concentrazione minima di rivaroxaban (8-16 ore dopo l'assunzione della compressa), i percentili 5/95 con una dose di 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno variano da 14 a 24 secondi, mentre con una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno (18-30 ore dopo l'assunzione della compressa) variano da 13 a 20 secondi.

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i percentili 5/95 del tempo di protrombina (Neoplastin), misurati 1-4 ore dopo l'assunzione della compressa (cioè al raggiungimento dell'effetto massimo), variano da 14 a 40 secondi nei pazienti che assumono 20 mg una volta al giorno, oppure da 10 a 50 secondi nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato che assumono 15 mg una volta al giorno. Alla concentrazione minima (16-36 ore dopo l'assunzione della compressa), i percentili 5/95 nei pazienti che assumono il farmaco alla dose di 20 mg una volta al giorno variano da 12 a 26 secondi, mentre nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato che assumono il farmaco alla dose di 15 mg una volta al giorno variano da 12 a 26 secondi.

In uno studio clinico-farmacologico sull'inversione della farmacodinamica di rivaroxaban in volontari sani adulti (n = 22), è stata valutata l'efficacia di singole dosi (50 UI/kg) di due tipi diversi di concentrati del complesso protrombinico (PCC): PCC a 3 fattori (fattori II, IX e X) e PCC a 4 fattori (fattori II, VII, IX e X). Con il PCC a 3 fattori si è osservata una riduzione media del TPT (tempo di protrombina) (Neoplastin) di circa 1,0 secondo a 30 minuti, mentre con il PCC a 4 fattori la riduzione è stata di circa 3,5 secondi. Tuttavia, il PCC a 3 fattori ha mostrato un effetto complessivo più potente e rapido nell'inversione delle alterazioni della generazione endogena di trombina rispetto al PCC a 4 fattori (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Rivaroxaban aumenta inoltre in modo dose-dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il risultato del test HepTest; tuttavia, questi parametri non sono raccomandati per la valutazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban non è necessario effettuare il monitoraggio dei parametri della coagulazione. Tuttavia, in caso di necessità clinica, il livello di rivaroxaban può essere misurato mediante test quantitativi calibrati specifici per l'attività anti-fattore Xa (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

Il TPT (utilizzando il test Neoplastin), il PCC e il test anti-fattore Xa (quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini. La correlazione tra attività anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare, con un coefficiente angolare prossimo a 1. Possono verificarsi singole discrepanze con valori anti-Xa più alti o più bassi rispetto alle corrispondenti concentrazioni plasmatiche. Non è necessario effettuare il monitoraggio routinario dei parametri di coagulazione durante il trattamento clinico con rivaroxaban. Tuttavia, se indicato clinicamente, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa in µg/l (vedi tabella 3 nella sezione «Farmacocinetica» per i range delle concentrazioni plasmatiche osservate nei bambini). È necessario considerare il limite inferiore di quantificazione quando il test anti-Xa viene utilizzato per la valutazione quantitativa della concentrazione di rivaroxaban nel plasma nei bambini. Non sono stati stabiliti valori soglia di efficacia o sicurezza.

Efficacia clinica e sicurezza

Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TVP nei pazienti pediatrici

In totale, 727 bambini con trombosi venosa acuta confermata, di cui 528 trattati con rivaroxaban, sono stati studiati in 6 studi pediatrici aperti, multicentrici. Con una posologia basata sul peso corporeo, nei pazienti dalla nascita fino a 18 anni, l'esposizione a rivaroxaban è risultata simile a quella osservata negli adulti con TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, come confermato in uno studio di fase III (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è uno studio clinico multicentrico, randomizzato, aperto, con controllo attivo, che ha coinvolto 500 pazienti pediatrici (dalla nascita a < 18 anni) con trombosi venosa acuta confermata. Lo studio ha incluso 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

L'evento TVP è stato classificato come: TVP associata all'uso di catetere venoso centrale (CVC-TVP; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 nel gruppo di confronto); trombosi venosa cerebrale e sinusale (TVC; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 nel gruppo di confronto); e tutti gli altri eventi, inclusi TVP ed EP (non-CVC-TVP; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 85/165 nel gruppo di confronto). La manifestazione trombotica più comune nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni è stata la non-CVC-TVP: in 211 (76,4%); nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e tra 2 e < 6 anni è stata la TVC: rispettivamente in 48 (47,5%) e 35 (50,7%); nei bambini di età < 2 anni è stata la CVC-TVP: in 37 (68,5%). Nel gruppo rivaroxaban non sono stati inclusi bambini di età inferiore a 6 mesi con TVC. In 22 pazienti con TVC era presente un'infezione del SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 nel gruppo di confronto).

In 438 (87,6%) bambini, la TVP è stata scatenata da fattori di rischio stabili, transitori o da entrambi contemporaneamente.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di Eparina non frazionata (ENF), Eparina a basso peso molecolare (EBPM) o fondaparinux per almeno 5 giorni e sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere o rivaroxaban in dosi basate sul peso corporeo oppure il trattamento di confronto (eparine, AVK) per un periodo di trattamento principale di 3 mesi nello studio (1 mese per i bambini < 2 anni con CVC-TVP). Alla fine del periodo di trattamento principale, l'esame diagnostico di imaging effettuato all'inclusione nello studio è stato ripetuto, se clinicamente possibile. Il trattamento in studio poteva essere interrotto a questo punto oppure, a discrezione dell'investigatore, essere proseguito fino a 12 mesi (fino a 3 mesi per i bambini < 2 anni con CVC-TVP).

Il parametro primario di efficacia è stata la ricorrenza sintomatica di TVP. Il parametro primario di sicurezza è stata la combinazione di eventi di emorragia maggiore ed emorragia clinicamente non minore (ECNM). Tutti i risultati relativi a efficacia e sicurezza sono stati valutati centralmente da un comitato indipendente non coinvolto nella prescrizione del trattamento. I risultati relativi a efficacia e sicurezza sono riportati nelle tabelle 1 e 2 di seguito.

Le recidive di TVP si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 su 335 pazienti e nel gruppo di confronto in 5 su 165 pazienti. La combinazione di eventi di emorragia maggiore ed ECNM è stata registrata in 10 su 329 pazienti (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 su 162 pazienti (1,9%) trattati con il farmaco di confronto. Gli eventi che compongono l'indice di beneficio clinico netto (combinazione di recidiva sintomatica di TVP ed emorragia maggiore) sono stati osservati nel gruppo rivaroxaban in 4 su 335 pazienti e nel gruppo di confronto in 7 su 165 pazienti. Il grado di ricanalizzazione del trombo, classificato come «normalizzazione», all'imaging ripetuto è stato osservato in 128 su 335 pazienti trattati con rivaroxaban e in 43 su 165 pazienti nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati in generale simili nei diversi gruppi di età. Emorragie di qualsiasi tipo si sono verificate durante il trattamento in 119 (36,2%) bambini nel gruppo rivaroxaban e in 45 (27,8%) nel gruppo di confronto.

Tabella 1. Risultati di efficacia alla fine del periodo di trattamento principale

Fenomeno	Rivaroxaban N = 335*	Principio attivo di confronto N = 165*
Recidiva di TVP (indice principale di efficacia)	4 (1,2 %; 95 % CI 0,4–3,0 %)	5 (3,0 %; 95 % CI 1,2–6,6 %)
Combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVP + peggioramento asintomatico alla ripetuta valutazione di imaging	5 (1,5 %; 95 % CI 0,6–3,4 %)	6 (3,6 %; 95 % CI 1,6–7,6 %)
Combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVP + peggioramento asintomatico + assenza di cambiamenti alla ripetuta valutazione di imaging	21 (6,3 %; 95 % CI 4,0–9,2 %)	19 (11,5 %; 95 % CI 7,3–17,4 %)
Normalizzazione alla ripetuta valutazione di imaging	128 (38,2 %; 95 % CI 33,0–43,5 %)	43 (26,1 %; 95 % CI 19,8–33,0 %)
Combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVP + emorragia maggiore (beneficio clinico netto)	4 (1,2 %; 95 % CI 0,4–3,0 %)	7 (4,2 %; 95 % CI 2,0–8,4 %)
Embolia polmonare fatale o non fatale	1 (0,3 %; 95 % CI 0,0–1,6 %)	1 (0,6 %; 95 % CI 0,0–3,1 %)

* Popolazione per l'analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati.

Tabella 2. Risultati della sicurezza al termine del periodo di trattamento principale

Fenomeno	Rivaroxaban N = 329*	Medicinale di confronto N = 162*
Totale eventi di emorragia maggiore + TEE non fatali (principale parametro di sicurezza)	10 (3,0 %; 95 % CI 1,6–5,5%)	3 (1,9 %; 95 % CI 0,5–5,3 %)
Emorragia maggiore	0 (0,0 %; 95 % CI 0,0–1,1 %)	2 (1,2 %; 95 % CI 0,2–4,3 %)
Qualsiasi emorragia associata al trattamento	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

* Popolazione per l'analisi della sicurezza, tutti i bambini randomizzati e che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio.

Il profilo di efficacia e sicurezza di rivaroxaban è risultato ampiamente simile nella popolazione pediatrica con TVP e nella popolazione adulta con TVP/EP, tuttavia la percentuale di soggetti con qualsiasi emorragia è risultata più alta nella popolazione pediatrica con TVP rispetto alla popolazione adulta con TVP/EP.

Profilassi trombotica nei bambini con cardiopatia congenita dopo intervento di Fontan

In uno studio prospettico, in aperto, in due parti (parte B, controllo attivo) denominato UNIVERSE, è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di rivaroxaban per la profilassi trombotica in confronto con acido acetilsalicilico per 12 mesi in 110 bambini di età compresa tra 2 e 8 anni con cardiopatie congenite con emodinamica a camera singola sottoposti a intervento di Fontan nei 4 mesi precedenti l'inclusione. I pazienti hanno ricevuto dosi di rivaroxaban aggiustate per peso corporeo ([n = 76], esposizione equivalente alla dose giornaliera di 10 mg negli adulti) oppure acido acetilsalicilico ([n = 34], circa 5 mg/kg). Il dosaggio studiato nello studio UNIVERSE per la profilassi era quindi inferiore e non può essere ricavato dalla dose pediatrica approvata per il trattamento della TVP.

Nello studio UNIVERSE sono stati osservati alcuni eventi tromboembolici: 1 (1,6 %) nel gruppo rivaroxaban contro 3 (8,8 %) nel gruppo acido acetilsalicilico. Il numero di emorragie è risultato simile nei gruppi di studio: 5 (7,8 %) emorragie clinicamente rilevanti (inclusa 1 grave) nel gruppo rivaroxaban contro 3 (8,8 %; nessuna grave) nel gruppo acido acetilsalicilico.

Pazienti con risultati positivi per tre test di anticorpi antifosfolipidi

Rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia di trombosi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (SAF) ad alto rischio di eventi tromboembolici (risultati positivi per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I) in uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico sponsorizzato dagli investigatori con valutazione dell'endpoint in cieco. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l'inclusione di 120 pazienti a causa dell'aumento della frequenza di eventi tromboembolici nei pazienti trattati con rivaroxaban. Il periodo medio di osservazione è stato di 569 giorni; 59 pazienti sono stati randomizzati al gruppo rivaroxaban 20 mg (15 mg nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min) e 61 a warfarin (INR 2,0–3,0). Gli eventi trombotici si sono verificati nel 12 % dei pazienti randomizzati al gruppo rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento tromboembolico è stato osservato nei pazienti randomizzati al gruppo warfarin. Emorragie maggiori si sono verificate in 4 pazienti (7 %) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3 %) del gruppo warfarin.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Le informazioni riportate di seguito si basano su dati ottenuti in pazienti adulti.

Rivaroxaban viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 2–4 ore dall'assunzione della compressa.

La biodisponibilità assoluta di rivaroxaban è elevata e compresa tra l'80 e il 100 % dopo somministrazione della dose in forma farmaceutica di compresse da 2,5 mg e 10 mg indipendentemente dall'assunzione di cibo.

A digiuno, a causa della ridotta assorzione, per rivaroxaban in forma farmaceutica di compresse da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità del 66 %. Quando rivaroxaban in forma farmaceutica di compresse da 20 mg viene somministrato con il cibo, l'AUC media aumenta del 39 % rispetto all'assunzione a digiuno, indicando un assorbimento quasi completo e una biodisponibilità elevata dopo somministrazione orale.

La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare con dosi fino a 15 mg una volta al giorno a digiuno. Dopo assunzione con il pasto, la farmacocinetica di rivaroxaban in forma farmaceutica di compresse da 10 mg, 15 mg e 20 mg è proporzionalmente dipendente dalla dose. Con dosi più elevate, l'assorbimento di rivaroxaban è limitato dalla solubilità, con conseguente riduzione della biodisponibilità e del grado di assorbimento.

È stata dimostrata la bioequivalenza tra granuli per sospensione orale e compressa da 10 mg assunta a digiuno, nonché tra compressa da 20 mg assunta con il pasto.

La farmacocinetica di rivaroxaban è caratterizzata da una variabilità moderata; la variabilità individuale (coefficiente di variazione) è compresa tra il 30 e il 40 %.

L'assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Viene osservata una riduzione del 29 % e del 56 % di AUC e Cmax quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nel tratto prossimale dell'intestino tenue rispetto alla forma compressa. L'esposizione diminuisce ulteriormente con il rilascio della sostanza attiva nel tratto distale dell'intestino tenue o nel colon ascendente. È necessario evitare la somministrazione di rivaroxaban distale allo stomaco poiché ciò potrebbe portare a una riduzione dell'assorbimento e conseguente impatto sull'esposizione.

La biodisponibilità (AUC e Cmax) dopo somministrazione orale di 20 mg di rivaroxaban sotto forma di compressa frantumata, mescolata con purea di mele o acqua, somministrata attraverso un sondino gastrico immediatamente dopo un pasto liquido, è risultata comparabile a quella dopo assunzione della compressa intera. Considerando il profilo farmacocinetico dose-dipendente previsto per rivaroxaban, i risultati di questo studio di biodisponibilità potrebbero probabilmente applicarsi anche a dosi inferiori di rivaroxaban.

Pazienti pediatrici

I bambini hanno ricevuto compresse di rivaroxaban o sospensione orale durante o immediatamente dopo l'alimentazione o il pasto e con una porzione tipica di liquido per garantire un dosaggio affidabile. Come negli adulti, nei bambini rivaroxaban viene facilmente assorbito dopo somministrazione orale sotto forma di compresse o granuli per sospensione orale. Non sono state osservate differenze nella velocità o nel grado di assorbimento tra rivaroxaban in forma farmaceutica di compresse e rivaroxaban in forma farmaceutica di granuli per sospensione orale. Non sono disponibili dati sulla PK dopo somministrazione endovenosa nei bambini, pertanto la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini è sconosciuta. È stata osservata una riduzione della biodisponibilità relativa con l'aumentare della dose (mg/kg di peso corporeo), indicando un assorbimento limitato a dosi più elevate, anche quando somministrato contemporaneamente con il cibo.

La sospensione orale di rivaroxaban deve essere assunta durante l'alimentazione o con il pasto (vedere sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche nell'uomo è elevato, pari a circa il 92–95 %, con albumina sierica come principale componente legante. Il volume di distribuzione è moderato, con Vss (volume di distribuzione allo stato stazionario) pari a circa 50 l.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati sul legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche specifici per i bambini. Non sono disponibili dati sulla PK dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban nei bambini. Il valore di Vss, stimato mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione nei bambini (intervallo di età da 0 a < 18 anni) dopo somministrazione orale di rivaroxaban, dipende dal peso corporeo e può essere descritto mediante una funzione allometrica con un valore medio di 113 l per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg.

Metabolismo ed eliminazione

Quasi i due terzi della dose assunta di rivaroxaban vengono metabolizzati, con metà dei metaboliti eliminati per via renale e l'altra metà con le feci. La restante parte (1/3) della dose assunta viene eliminata direttamente per via renale come principio attivo inalterato nell'urina, principalmente tramite secrezione renale attiva.

Il metabolismo di rivaroxaban è mediato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2J2 e da meccanismi indipendenti dal sistema citocromo CYP. I principali siti di biotrasformazione sono il gruppo morfolinico, soggetto a degradazione ossidativa, e i gruppi amidici, soggetti a idrolisi. Sulla base di dati in vitro, rivaroxaban è substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (proteina di resistenza al cancro del seno).

La principale specie presente nel plasma umano è rivaroxaban inalterato, mentre metaboliti circolanti significativi o attivi non sono stati identificati. Rivaroxaban, con un chiarimento sistemico di circa 10 l/ora, può essere classificato come un medicinale con basso chiarimento. Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, l'emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l'eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento. Durante l'eliminazione di rivaroxaban dal plasma, l'emivita terminale varia da 5 a 9 ore nei pazienti giovani e da 11 a 13 ore negli anziani.

Pazienti pediatrici

I dati in vitro non indicano differenze significative nel legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche nei bambini di diverse fasce d'età rispetto agli adulti.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban nei bambini. Il chiarimento, stimato mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione nei bambini (intervallo di età da 0 a < 18 anni) dopo somministrazione orale di rivaroxaban, dipende dal peso corporeo e può essere descritto mediante una funzione allometrica con un valore medio di 8 l/ora per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori medi geometrici dei tempi di emivita (t1/2), stimati mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione, diminuiscono con la diminuzione dell'età del paziente, da 4,2 ore negli adolescenti a circa 3 ore nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, a 1,9 e 1,6 ore nei bambini di età compresa tra 0,5–< 2 anni e < 0,5 anni, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica. In pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), la farmacocinetica di rivaroxaban differisce solo lievemente da quella (in media un aumento di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban) osservata nel gruppo di controllo di volontari sani. In pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), l'AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata (2,3 volte) rispetto a quella nei volontari sani. L'AUC della frazione libera è aumentata di 2,6 volte. In questi pazienti è stata anche osservata una riduzione dell'eliminazione urinaria di rivaroxaban, simile a quella osservata in pazienti con insufficienza renale moderata. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica grave.

L'inibizione dell'attività del fattore Xa è risultata maggiore (differenza 2,6 volte) in pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani; anche il TTP è risultato prolungato (2,1 volte). I pazienti con insufficienza epatica moderata risultano più sensibili a rivaroxaban, portando a una curva concentrazione-risposta PK/PD più ripida.

Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia con rischio clinicamente rilevante di emorragia, inclusi pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedere sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Non sono disponibili dati clinici sull'uso in bambini di età ≥ 1 anno con insufficienza renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min/1,73 m²) e in bambini di età < 1 anno con valori di creatinina sierica superiori al 97,5° percentile (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Negli adulti si è osservato un aumento dell'esposizione a rivaroxaban, inversamente proporzionale al deterioramento della funzione renale, valutato in base alla clearance della creatinina. In soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) erano rispettivamente 1,4, 1,5 e 1,6 volte superiori rispetto a quelle nei volontari sani. Di conseguenza, si è osservato un aumento degli effetti farmacodinamici. In soggetti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, l'inibizione totale dell'attività del fattore Xa era rispettivamente 1,5, 1,9 e 2 volte maggiore rispetto a quella nei volontari sani; il TTP aumentava in modo simile di 1,3, 2,2 e 2,4 volte, rispettivamente. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Data l'elevata legatura alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta che rivaroxaban venga eliminato mediante emodialisi.

Sesso. Negli adulti, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra uomini e donne. Un'analisi esplorativa non ha evidenziato differenze rilevanti nell'esposizione a rivaroxaban tra bambini di sesso maschile e femminile.

Categorie di peso diverse. Negli adulti, un peso corporeo troppo basso o troppo elevato (inferiore a 50 kg e superiore a 120 kg) influisce solo in misura minima sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (deviazione inferiore al 25 %).

Nei bambini, le dosi di rivaroxaban sono prescritte in base al peso corporeo. Un'analisi esplorativa nei bambini non ha evidenziato un impatto rilevante del sottopeso o dell'obesità sull'esposizione a rivaroxaban.

Differenze etniche. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) in pazienti adulti di origine europea, afroamericana, latinoamericana, giapponese o cinese.

Un'analisi esplorativa non ha evidenziato differenze etniche rilevanti nell'esposizione a rivaroxaban nei bambini di origine giapponese, cinese o asiatica al di fuori del Giappone e della Cina rispetto alla popolazione pediatrica generale.

Dati farmacocinetici osservati nei pazienti.

In pazienti pediatrici con TVP acuta trattati con rivaroxaban (dose aggiustata per peso corporeo, che determina un'esposizione simile a quella di pazienti adulti con TVP trattati con 20 mg una volta al giorno), le concentrazioni geometriche medie (intervallo 90 %) nei campioni prelevati in un momento che riflette approssimativamente il raggiungimento delle concentrazioni massima e minima tra le dosi sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3. Statistica riassuntiva (media geometrica (intervallo 90 %)) delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban a stato stazionario (µg/l) in base al regime di dosaggio e all'età

Intervalli di tempo
Una volta al giorno	N	12 – < 18 anni	N	6 – < 12 anni
2,5– 4 ore dopo	171	241,5 (105– 484)	24	229,7 (91,5– 777)
20– 24 ore dopo	151	20,6 (5,69– 66,5)	24	15,9 (3,42– 45,5)
Due volte al giorno	N	6 –< 12 anni	N	2 – < 6 anni	N	0,5 – < 2 anni
2,5– 4 ore dopo	36	145,4 (46,0– 343)	38	171,8 (70,7– 438)	2	n.r.
10– 16 ore dopo	33	26,0 (7,99– 94,9)	37	22,2 (0,25– 127)	3	10,7 (n.r. – n.r.)
Tre volte al giorno	N	2 – < 6 anni	N	nascita – < 2 anni	N	0,5 – < 2 anni	N	nascita – < 0,5 anni
0,5– 3 ore dopo	5	164,7 (108– 283)	25	111,2 (22,9– 320)	13	114,3 (22,9– 346)	12	108,0 (19,2– 320)
7– 8 ore dopo	5	33,2 (18,7– 99,7)	23	18,7 (10,1– 36,5)	12	21,4 (10,5– 65,6)	11	16,1 (1,03– 33,6)
n.r. – non calcolato. I valori inferiori al limite inferiore del dosaggio quantitativo (LQ) sono stati sostituiti con ½ LQ per il calcolo statistico (LQ = 0,5 µg/l).

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

È stata valutata la relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e alcuni parametri farmacodinamici (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) in seguito all'amministrazione di un'ampia gamma di dosi (5–30 mg due volte al giorno). La relazione tra la concentrazione di rivaroxaban e l'attività del fattore Xa è stata meglio descritta mediante un modello Emax. Per quanto riguarda il PT, i dati più attendibili sono stati ottenuti applicando un modello lineare con segmenti incrociati. A seconda dei diversi reagenti utilizzati per la determinazione del PT, il coefficiente angolare può assumere valori significativamente diversi. Utilizzando il reagente Neoplastin per la misurazione del PT, il valore basale del PT era di circa 13 s, mentre il coefficiente angolare risultava compreso tra 3 e 4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi PK/PD negli studi di Fase II e III erano coerenti con quelli ottenuti in volontari sani.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici disponibili, ottenuti dagli studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, non indicano rischi specifici per l'uomo.

Le reazioni osservate negli studi di tossicità da dosi ripetute sono state principalmente attribuibili all'eccessiva attività farmacologica del rivaroxaban.

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi o femmine negli animali. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d'azione farmacologico del rivaroxaban (in particolare lesioni emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, si è osservata tossicità embrio-fetale (perdite post-impianto, ritardo/progressione dell'ossificazione, macchie chiare sparse) e un aumento della frequenza di malformazioni generali e alterazioni placentari. Negli studi pre- e post-natali condotti su ratti è stata osservata una ridotta sopravvivenza della prole a dosi tossiche per le femmine.

Lo studio del rivaroxaban in giovani ratti, con somministrazione per 3 mesi a partire dal 4° giorno del periodo postnatale, ha mostrato un aumento indipendente dalla dose di emorragie peri-insulari. Non sono state riscontrate evidenze di tossicità per organi bersaglio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento della tromboembolia venosa (TEV) e la prevenzione del ricorso della TEV in neonati a termine, lattanti e bambini in età prescolare, bambini e adolescenti (fino a 18 anni di età) dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al rivaroxaban o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Emorragia clinicamente significativa in atto.
• Lesioni o condizioni associate a un elevato rischio di emorragia, tra cui ulcere gastrointestinali attuali o recentemente diagnosticate, tumori maligni con alto rischio di emorragia, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, emorragia intracranica recente, varici esofagee (accertate o sospette), malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali di notevole entità.
• Somministrazione concomitante con qualsiasi altro anticoagulante, inclusi eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifiche situazioni di passaggio a un’altra terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o di casi in cui l’eparina non frazionata è somministrata alle dosi necessarie per il funzionamento di un catetere aperto in vene o arterie centrali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia, inclusa cirrosi epatica classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedi sezione «Farmacocinetica»).
• Gravidanza o allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Misure di sicurezza particolari.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Sospensione

Prima dell’uso, i granuli devono essere sospesi in acqua non gassata per ottenere una sospensione omogenea con concentrazione finale di 1 mg per 1 ml.

La quantità di acqua da utilizzare è la seguente:

• 50 ml per il flacone contenente 2,625 g di granuli (51,7 mg di rivaroxaban), ottenendo un volume totale di 51,7 ml dopo la ricostituzione;
• 100 ml per il flacone contenente 5,25 g di granuli (103,4 mg di rivaroxaban), ottenendo un volume totale di 103,4 ml dopo la ricostituzione.

Il flacone deve essere agitato per 60 secondi dopo la ricostituzione e per 10 secondi prima di ogni somministrazione.

Dopo la ricostituzione, il medicinale si presenta come una sospensione da bianca a quasi bianca.

Per la somministrazione della sospensione vengono fornite siringhe (1 ml, 5 ml o 10 ml) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 4).

Ulteriori informazioni sulla preparazione e l’uso della sospensione per somministrazione orale sono disponibili nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

La sospensione può essere somministrata tramite sonda nasogastrica o gastrica. La corretta posizione della sonda gastrica deve essere confermata prima della somministrazione di Xarelto®. Poiché l’assorbimento del rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, si deve evitare la somministrazione del rivaroxaban distalmente allo stomaco, poiché ciò potrebbe ridurre l’assorbimento e quindi diminuire l’esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione, la sonda per nutrizione deve essere risciacquata con acqua. Immediatamente dopo, deve essere avviata l’alimentazione nasogastrica o gastrica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il grado di interazione nella popolazione pediatrica non è noto. I dati sull’interazione riportati di seguito sono stati ottenuti negli adulti; per la popolazione pediatrica si devono considerare le avvertenze indicate nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento medio dell’AUC di rivaroxaban di 2,6 e 2,5 volte e un aumento medio della Cmax di 1,7 e 1,6 volte, accompagnato da un marcato potenziamento degli effetti farmacodinamici del medicinale, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questo motivo, l’uso di Xarelto® non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapie concomitanti sistemiche con antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori della proteasi dell’HIV. Questi farmaci sono potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si prevede che sostanze che inibiscono fortemente solo uno dei due percorsi di eliminazione del rivaroxaban, CYP3A4 o P-gp, aumentino la concentrazione plasmatica di rivaroxaban in misura minore.

Ad esempio, claritromicina (500 mg due volte al giorno), che inibisce fortemente l’isoenzima CYP3A4 e moderatamente la P-gp, ha causato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media e di 1,4 volte della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con claritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere rilevante nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale, vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente l’attività del CYP3A4 e della P-gp, ha causato un aumento di 1,3 volte dei valori medi dell’AUC e della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con eritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere rilevante nei pazienti ad alto rischio.

Nei pazienti con lieve compromissione renale, a differenza di quelli con funzione renale normale, l’uso di eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell’AUC media e di 1,6 volte della Cmax di rivaroxaban. Nei pazienti con compromissione renale moderata, in concomitanza con eritromicina, si è osservato un aumento di due volte dell’AUC media e un aumento di 1,6 volte della Cmax di rivaroxaban rispetto ai pazienti senza alterazioni renali. L’effetto dell’eritromicina è additivo rispetto a quello dell’insufficienza renale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Fluconazolo (400 mg una volta al giorno) è considerato un inibitore del CYP3A4 di intensità media e la sua somministrazione ha causato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media e di 1,3 volte della Cmax di rivaroxaban. L’interazione con fluconazolo probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere rilevante nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale, vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

A causa dei dati clinici limitati disponibili sul dronedarone, si deve evitare la somministrazione concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulanti

Dopo la somministrazione concomitante di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e rivaroxaban (dose singola di 10 mg) è stato osservato un effetto additivo sulla soppressione dell’attività del fattore Xa, senza ulteriori modifiche nei test di coagulazione [PT (tempo di protrombina), APTT (tempo di tromboplastina parziale attivato)]. L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica del rivaroxaban.

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, si deve procedere con cautela nella somministrazione concomitante con altri anticoagulanti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)/inibitori dell’aggregazione piastrinica

Dopo la somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naprossene, non è stato osservato un allungamento clinicamente rilevante del tempo di emorragia. Tuttavia, in singoli individui potrebbe verificarsi una risposta farmacodinamica più marcata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di Xarelto® e 500 mg di acido acetilsalicilico.

Non è stata evidenziata un’interazione farmacocinetica tra rivaroxaban (15 mg) e clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dosi di mantenimento di 75 mg), ma in un sottogruppo di pazienti è stato osservato un aumento rilevante della durata dell’emorragia, non correlato all’aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o recettore GPIIb/IIIa.

Si deve procedere con cautela nella prescrizione di rivaroxaban a pazienti che assumono contemporaneamente FANS (incluso acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica, poiché questi medicinali aumentano generalmente il rischio di emorragia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)

Come con altri anticoagulanti, il rischio di emorragia aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente SSRI o SNRI, a causa dell’effetto di questi ultimi sulle piastrine. Durante studi clinici con somministrazione concomitante di rivaroxaban, è stata osservata una maggiore incidenza di emorragie clinicamente significative in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Nel passaggio da warfarin (INR 2–3) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR 2,0–3,0), il tempo di protrombina e l’INR (Neoplastin) sono aumentati in modo più che additivo (sono stati osservati singoli valori di INR fino a 12), mentre l’effetto sull’APTT, sull’inibizione dell’attività del fattore Xa e sul potenziale trombinico endogeno (ETP) è stato additivo.

Se si desidera valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati test per l’attività anti-Xa, PiCT e HepTest, poiché warfarin non influenza i risultati di questi test. A partire dal quarto giorno dopo l’interruzione di warfarin, tutti i test (inclusi PT, APTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) riflettono esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.

Se si desidera valutare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, può essere utilizzato l’INR al raggiungimento della Cmin di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione della dose precedente di rivaroxaban), poiché in questo momento l’effetto di rivaroxaban sui risultati dell’INR è minimo.

Non è stata osservata interazione farmacocinetica tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban e una parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. La somministrazione concomitante di rivaroxaban con altri potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4, salvo nei casi in cui sia garantita un’attenta sorveglianza del paziente per rilevare segni e sintomi di trombosi.

Altri medicinali per terapia concomitante

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di rivaroxaban con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-glicoproteina), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Il rivaroxaban non inibisce né induce alcuna isoforma significativa del citocromo P450, come il CYP3A4.

Effetto sui parametri di laboratorio

L’effetto sui parametri di coagulazione (PT, APTT, HepTest) è prevedibile in base al meccanismo d’azione del rivaroxaban (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Durante il periodo di trattamento si raccomanda un monitoraggio clinico conforme alla pratica di utilizzo degli anticoagulanti.

Il dosaggio di rivaroxaban non può essere determinato in modo affidabile né è stato studiato nelle categorie di pazienti di seguito indicate, pertanto non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi che:

• siano nati con una gestazione inferiore a 37 settimane oppure
• abbiano un peso corporeo inferiore a 2,6 kg oppure
• siano stati allattati per via orale da meno di 10 giorni.

Rischio di emorragia

Come per l’utilizzo di altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto® devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia. Si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela in presenza di patologie associate a un aumento del rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, il trattamento con Xarelto® deve essere interrotto (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gengivali, emorragie gastrointestinali, emorragie del tratto urinario e genitale, inclusa emorragia vaginale anomala o aumento dell’emorragia mestruale) e anemia si sono verificate più frequentemente con il trattamento prolungato con rivaroxaban rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Per questo motivo, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, in casi appropriati è opportuno effettuare controlli di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito per rilevare emorragie interne e valutare la rilevanza clinica delle emorragie evidenti.

Certe categorie di pazienti, come indicato di seguito, presentano un rischio aumentato di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l’inizio del trattamento per rilevare sintomi di complicanze emorragiche e anemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di qualsiasi riduzione del livello di emoglobina o della pressione arteriosa di eziologia sconosciuta, è necessario identificare la fonte dell’emorragia.

Nonostante il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio standard della sua esposizione, la determinazione del livello di rivaroxaban mediante test quantitativi calibrati per l’attività anti-Fattore Xa può risultare utile in situazioni eccezionali in cui informazioni sull’esposizione a rivaroxaban possono influenzare le decisioni cliniche, in particolare in caso di sovradosaggio o interventi chirurgici d’urgenza (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

I dati disponibili nei bambini con trombosi venosa cerebrale e sinusale e infezione del sistema nervoso centrale sono limitati (vedere «Farmacodinamica»). Il rischio di emorragia deve essere attentamente valutato prima e durante il trattamento con rivaroxaban.

Insufficienza renale

Non è raccomandato l’uso di Xarelto® nei bambini di età superiore a 1 anno con insufficienza renale di grado moderato o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min/1,73 m²), poiché non sono disponibili dati clinici.

Non è raccomandato l’uso di Xarelto® nei bambini di età inferiore a 1 anno con valori sierici di creatinina superiori al 97,5° percentile, poiché non sono disponibili dati clinici.

Interazioni con altri medicinali

Non sono disponibili dati clinici nei bambini che ricevono un trattamento concomitante con inibitori forti del CYP3A4 e della P-gp.

Non è raccomandato l’uso di Xarelto® nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con agenti antifungini azolici (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali sono potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban a livelli clinicamente rilevanti (in media 2,6 volte), con conseguente aumento del rischio di emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela quando si prescrive rivaroxaban a pazienti che assumono medicinali che influenzano l’emostasi, come i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico e inibitori dell’aggregazione piastrinica, oppure inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI). Se esiste un rischio di ulcera peptica gastrointestinale, si deve considerare l’opportunità di un trattamento profilattico adeguato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altri fattori di rischio di emorragia

Come per altri medicinali antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un aumento del rischio di emorragia, inclusi quelli con:

• alterazioni congenite o acquisite della coagulazione;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• altre malattie gastrointestinali senza ulcere in fase attiva che potrebbero potenzialmente causare complicanze emorragiche (ad esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);
• retinopatia vascolare;
• bronchiectasie o anamnesi di emottisi.

Pazienti con patologia oncologica

I pazienti con malattie maligne possono contemporaneamente presentare un rischio aumentato di emorragia e trombosi. Il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere confrontato con il rischio di emorragia nei pazienti con neoplasia attiva, in base alla localizzazione del tumore, al trattamento antineoplastico e allo stadio della malattia. Tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o nel tratto urinario e genitale sono stati associati a un rischio aumentato di emorragia durante il trattamento con rivaroxaban.

L’uso di rivaroxaban è controindicato nei pazienti con neoplasie maligne ad alto rischio di emorragia (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Rivaroxaban non deve essere utilizzato per la profilassi della trombosi nei pazienti che hanno recentemente subito una sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVI). La sicurezza e l’efficacia di Xarelto® nei pazienti con valvole cardiache artificiali non sono state studiate, pertanto non esistono dati che confermino che Xarelto® garantisca un’adeguata anticoagulazione in questo gruppo di pazienti. Non è raccomandato l’uso di Xarelto® per il trattamento di tali pazienti.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Non è raccomandato l’uso di anticoagulanti orali diretti, inclusi rivaroxaban, nei pazienti con trombosi anamnestica e sindrome da anticorpi antifosfolipidi diagnosticata. In particolare, nei pazienti con risultati positivi confermati per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), la terapia con anticoagulanti orali diretti può essere associata a un rischio aumentato di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con embolia polmonare e parametri emodinamici instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

Non è raccomandato l’uso di Xarelto® come alternativa all’eparina non frazionata nei pazienti con embolia polmonare che presentano parametri emodinamici instabili o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di Xarelto® in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura

Con l’anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o con l’esecuzione di puntura spinale/epidurale, esiste il rischio di sviluppare ematoma epidurale o spinale, che può portare a paralisi permanente o irreversibile nei pazienti che assumono agenti antitrombotici per la profilassi delle complicanze tromboemboliche.

Il rischio di tali complicanze aumenta con l’uso di cateteri epidurali permanenti o con l’assunzione concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi. Punture traumatiche o ripetute epidurali o spinali aumentano anch’esse il rischio di tali complicanze. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o della vescica urinaria). In caso di deficit neurologico, è necessario un intervento diagnostico e terapeutico immediato. Il medico deve valutare il beneficio potenziale e il rischio prima di eseguire tali procedure nei pazienti che assumono o sono in procinto di assumere anticoagulanti per la profilassi del tromboembolismo. Non esiste esperienza clinica con l’uso di rivaroxaban in tali situazioni.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura, è necessario considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o la puntura lombare devono essere effettuati quando ci si aspetta un effetto anticoagulante debole di rivaroxaban. Tuttavia, il tempo esatto per raggiungere una riduzione sufficiente dell’effetto anticoagulante varia da paziente a paziente e deve essere valutato in base all’urgenza della procedura diagnostica.

Non ci sono dati sui tempi di inserimento o rimozione del catetere neuroassiale nei bambini durante il trattamento con Xarelto®. In tali casi, si deve interrompere l’assunzione di rivaroxaban e considerare la possibilità di utilizzare un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Raccomandazioni sul dosaggio del medicinale prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

In caso di necessità di procedure invasive o interventi chirurgici, l’assunzione di Xarelto® deve essere interrotta almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e in base alla decisione clinica del medico. Se la procedura non può essere rimandata, si deve valutare la presenza di un rischio aumentato di emorragia e l’urgenza dell’intervento.

L’assunzione di Xarelto® deve essere ripresa dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico non appena raggiunto un adeguato emostasi e se la situazione clinica lo consente, secondo quanto stabilito dal medico (vedere «Farmacocinetica»).

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e il sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), in seguito all’uso di rivaroxaban nel periodo post-marketing (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di tali reazioni nei pazienti è probabilmente più elevato all’inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi, le reazioni si sono manifestate nelle prime settimane di terapia. In caso di comparsa di segni di eruzioni cutanee gravi (ad esempio diffusione, intensificazione e/o formazione di vesciche) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità in combinazione con interessamento delle mucose, si deve interrompere l’assunzione di rivaroxaban.

Informazioni sulle sostanze eccipienti

Xarelto®, granuli per sospensione orale, contiene 1,8 mg di benzoato di sodio (E 211) in ogni millilitro di sospensione orale. Il benzoato di sodio può aggravare l’itterizia (colorazione gialla della pelle e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane). L’aumento della bilirubinemia dopo il suo spostamento dall’albumina può portare a un aggravamento dell’itterizia neonatale, che può evolvere in ittirizia nucleare (depositi di bilirubina non coniugata nei tessuti cerebrali).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per millilitro, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. L’efficacia e la sicurezza di Xarelto® nelle donne in gravidanza non sono state studiate. I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici di sicurezza»). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio significativo di emorragia e del passaggio di rivaroxaban attraverso la barriera placentare, l’uso di Xarelto® durante la gravidanza è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento. L’efficacia e la sicurezza di Xarelto® nelle donne durante l’allattamento non sono state studiate. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che rivaroxaban viene escreto nel latte materno. Di conseguenza, Xarelto® è controindicato durante l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»). È necessario prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione/astensione dal trattamento.

Fertilità. Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di rivaroxaban sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Xarelto® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. Sono stati riportati effetti indesiderati come casi di sincope (frequenza: non comune) o capogiri (frequenza: comune) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti che manifestano effetti indesiderati di questo tipo non si deve consentire di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione sono determinati in base al peso corporeo del paziente (vedere tabella 4).

Tabella 4. Dose raccomandata del medicinale Xarelto® per bambini dalla nascita (neonati a termine dopo almeno 10 giorni di alimentazione orale e con peso corporeo non inferiore a 2,6 kg) fino a < 18 anni

Peso corporeo [kg]		Regime di dosaggio di Xarelto®			Dose totale giornaliera	Siringa blu adatta
		(1 mg di rivarossabano corrisponde a 1 ml di sospensione)
Min	Max	una volta al giorno	due volte al giorno	tre volte al giorno
2,6	< 3			0,8 mg	2,4 mg	1 ml
3	< 4			0,9 mg	2,7 mg	1 ml
4	< 5			1,4 mg	4,2 mg	5 ml
5	< 7			1,6 mg	4,8 mg	5 ml
7	< 8			1,8 mg	5,4 mg	5 ml
8	< 9			2,4 mg	7,2 mg	5 ml
9	< 10			2,8 mg	8,4 mg	5 ml
10	< 12			3,0 mg	9,0 mg	5 ml
12	< 30		5 mg		10 mg	5 ml oppure 10 ml
30	< 50	15 mg			15 mg	10 ml
≥ 50		20 mg			20 mg	10 ml

È necessario monitorare il peso corporeo del bambino e rivedere regolarmente la dose, specialmente nei bambini con peso inferiore a 12 kg, al fine di mantenere una dose terapeutica. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato esclusivamente in base alle variazioni di peso.

Frequenza di somministrazione:

• Per il regime una volta al giorno: le dosi devono essere assunte a intervalli di circa 24 ore.
• Per il regime due volte al giorno: le dosi devono essere assunte a intervalli di circa 12 ore.
• Per il regime tre volte al giorno: le dosi devono essere assunte a intervalli di circa 8 ore.

I pazienti con un peso corporeo compreso tra 2,6 kg e 30 kg devono assumere esclusivamente la sospensione orale. Non dividere le compresse di Xarelto® né utilizzare compresse di Xarelto® con dosaggi inferiori per ottenere le dosi necessarie nei bambini con peso inferiore a 30 kg.

Nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg, è possibile utilizzare la sospensione orale oppure le compresse di Xarelto® da 15 o 20 mg una volta al giorno.

Xarelto®, sospensione orale, viene fornito con siringhe blu da 1 ml o 5 ml e 10 ml (siringa dosatrice orale) e un adattatore. Per garantire un dosaggio preciso, si raccomanda di utilizzare le siringhe blu come segue (vedere tabella 4):

• La siringa blu da 1 ml (con graduazione da 0,1 ml) deve essere utilizzata per la somministrazione nei pazienti con peso inferiore a 4 kg.
• La siringa blu da 5 ml (con graduazione da 0,2 ml) può essere utilizzata per la somministrazione nei pazienti con peso compreso tra 4 e 30 kg.
• La siringa blu da 10 ml (con graduazione da 0,5 ml) è raccomandata esclusivamente per la somministrazione nei pazienti con peso pari o superiore a 12 kg.

Per i pazienti con peso compreso tra 12 kg e 30 kg, possono essere utilizzate siringhe blu da 5 ml o da 10 ml.

Si raccomanda che un operatore sanitario consigli al paziente o alla persona che si prende cura del paziente quale siringa blu utilizzare per garantire l’assunzione del volume corretto.

Inizio del trattamento

• Pazienti pediatrici dai neonati a termine ai lattanti fino a 6 mesi di età

Il trattamento nei pazienti pediatrici dai neonati a termine ai lattanti fino a 6 mesi di età, che alla nascita avevano almeno 37 settimane di gestazione, un peso di almeno 2,6 kg e almeno 10 giorni di alimentazione orale, deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere le sezioni «Informazioni importanti di impiego» e «Farmacodinamica»). Xarelto® deve essere dosato in base al peso corporeo utilizzando la sospensione orale (vedere tabella 4).

• Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 18 anni

Il trattamento nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere «Farmacodinamica»). Xarelto® deve essere dosato in base al peso corporeo (vedere tabella 4).

Durata del trattamento

• Tutti i bambini, ad eccezione dei bambini fino a 2 anni di età con trombosi correlata a catetere

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi. Se clinicamente necessario, il trattamento può essere prolungato fino a 12 mesi. Non sono disponibili dati riguardo alla riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio/rischio del proseguimento della terapia oltre i 3 mesi deve essere valutato caso per caso, considerando il rischio di trombosi ricorrente rispetto al rischio potenziale di emorragia.

• Bambini fino a 2 anni di età con trombosi correlata a catetere

Il trattamento deve essere continuato per almeno 1 mese. Se clinicamente necessario, il trattamento può essere prolungato fino a 3 mesi. Il rapporto beneficio/rischio del proseguimento della terapia oltre 1 mese deve essere valutato caso per caso, considerando il rischio di trombosi ricorrente rispetto al rischio potenziale di emorragia.

Dosi mancate

• Regime di somministrazione una volta al giorno

Nel regime di somministrazione una volta al giorno, se si dimentica una dose, essa deve essere assunta il prima possibile dopo che ci si accorge dell’omissione, ma solo nello stesso giorno. Se ciò non è possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva dose programmata. Il paziente non deve assumere due dosi per compensare quella dimenticata.

• Regime di somministrazione due volte al giorno

Nel regime di somministrazione due volte al giorno, la dose mattutina dimenticata deve essere assunta immediatamente non appena ci si accorge dell’omissione, e può essere assunta contemporaneamente alla dose serale. La dose serale dimenticata può essere assunta solo nella stessa serata; il paziente non deve assumere due dosi il mattino successivo.

• Regime di somministrazione tre volte al giorno

Nel regime di somministrazione tre volte al giorno, il programma di somministrazione tre volte al giorno con intervalli di circa 8 ore deve essere semplicemente ripreso dopo la successiva dose programmata, senza compensare la dose dimenticata.

Il giorno successivo, il bambino deve continuare con il normale regime di assunzione, una, due o tre volte al giorno.

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto®

Nei pazienti che ricevono anticoagulanti parenterali, l’assunzione di Xarelto® deve essere iniziata da 0 a 2 ore prima del successivo trattamento parenterale programmato (ad esempio eparina a basso peso molecolare) oppure al momento dell’interruzione del trattamento parenterale continuo (ad esempio eparina non frazionata per infusione endovenosa).

Passaggio da Xarelto® agli anticoagulanti parenterali

La prima dose di anticoagulante parenterale deve essere somministrata nell’istante in cui sarebbe stata assunta la successiva dose di Xarelto®.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K a Xarelto®

La terapia con antagonisti della vitamina K deve essere interrotta e l’assunzione di Xarelto® deve essere iniziata quando il valore dell’INR raggiunge ≤ 2,5.

Durante il passaggio dagli antagonisti della vitamina K a Xarelto®, dopo l’assunzione di Xarelto® i valori dell’INR possono risultare falsamente elevati. L’INR non è un metodo validato per valutare l’attività anticoagulante di Xarelto® e pertanto non deve essere utilizzato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da Xarelto® agli antagonisti della vitamina K

Può verificarsi una insufficiente anticoagulazione durante il passaggio da Xarelto® a un antagonista della vitamina K. Come in qualsiasi transizione verso un anticoagulante alternativo, in questo caso deve essere garantita un’anticoagulazione continua e adeguata. È importante ricordare che durante l’assunzione di Xarelto® i valori dell’INR possono risultare falsamente elevati.

Nei bambini che passano da Xarelto® a un antagonista della vitamina K, è necessario continuare l’assunzione di Xarelto® per 48 ore dopo la prima dose di antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di trattamento concomitante, deve essere determinato il valore dell’INR prima della successiva dose programmata di Xarelto®. Finché non si raggiunge un valore di INR ≥ 2,0, si raccomanda di continuare il trattamento concomitante di Xarelto® e antagonista della vitamina K. Dopo l’interruzione di Xarelto®, l’INR può essere misurato in modo affidabile almeno 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (vedere sopra e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale

• Bambini di età pari o superiore a 1 anno con insufficienza renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare 50–80 ml/min/1,73 m²): non è necessaria alcuna correzione della dose sulla base dei dati negli adulti e dei dati limitati nei pazienti pediatrici (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
• Bambini di età pari o superiore a 1 anno con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min/1,73 m²): l’uso di Xarelto® non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici (vedere la sezione «Informazioni importanti di impiego»).
• Bambini di età inferiore a 1 anno: la funzionalità renale deve essere valutata esclusivamente mediante la creatinina sierica. L’uso di Xarelto® non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con valori di creatinina sierica superiori al 97,5° percentile (vedere tabella 5) a causa della mancanza di dati (vedere la sezione «Informazioni importanti di impiego»).

Tabella 5. Valori di riferimento della creatinina sierica nei bambini di età inferiore a 1 anno (Boer et al, 2010)

Età	97,5° percentile della creatinina (µmol/l)	97,5° percentile della creatinina (mg/dl)
1 giorno	81	0,92
2 giorni	69	0,78
3 giorni	62	0,70
4 giorni	58	0,66
5 giorni	55	0,62
6 giorni	53	0,60
7 giorni	51	0,58
2 settimane	46	0,52
3 settimane	41	0,46
4 settimane	37	0,42
2 mesi	33	0,37
3 mesi	30	0,34
4–6 mesi	30	0,34
7–9 mesi	30	0,34
10–12 mesi	32	0,36

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Non sono disponibili dati clinici in bambini con compromissione della funzione epatica.

Xarelto® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia, inclusi i pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Peso corporeo

La dose nei bambini è determinata in base al peso corporeo (vedere sopra).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La sospensione per somministrazione orale deve essere assunta durante o insieme ai pasti (vedere «Farmacocinetica»).

Per informazioni dettagliate sulla preparazione e sull’uso della sospensione orale, vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego».

La sospensione per somministrazione orale può essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico o gastrico (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Immediatamente dopo ogni dose, il paziente deve bere una porzione standard di liquido. Tale porzione standard può includere il volume di liquido utilizzato per l’alimentazione.

Se il paziente espelle immediatamente la dose o vomita entro 30 minuti dalla somministrazione, deve essere somministrata una nuova dose. Tuttavia, se il paziente vomita più di 30 minuti dopo la somministrazione della dose, non deve essere somministrata una dose supplementare, ma la dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto.

Se la sospensione orale non è immediatamente disponibile al momento della somministrazione delle dosi di rivaroxaban da 15 mg o 20 mg, è possibile ottenere la sospensione frantumando una compressa da 15 mg o 20 mg e mescolandola con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso. La miscela ottenuta deve essere somministrata per via orale (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Preparazione della sospensione orale

Passo 1.1. Preparazione

La preparazione della sospensione deve essere effettuata una volta sola per ogni nuova confezione.

Prima della preparazione della sospensione:

a. Lavarsi accuratamente le mani con sapone, quindi asciugarle.

b. Controllare la data di scadenza sulla confezione. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza.

c. Preparare i seguenti materiali aggiuntivi: Un contenitore con almeno 150 ml di acqua: acqua fresca o minerale non gassata; l'acqua deve essere a temperatura ambiente. Un tovagliolo per rimuovere l'acqua in eccesso.

Passo 1.2. Riempimento con il volume d'acqua necessario

Ogni volta che inizia un nuovo imballaggio, utilizzi solo i materiali nuovi contenuti in un imballaggio nuovo.

Per l'imballaggio con flacone da 100 ml:

a. Disimballare la siringa per acqua. b. Immergere l'estremità della siringa per acqua in un contenitore con acqua. c. Aspirare un volume superiore a 50 ml. A tale scopo, tirare indietro lo stantuffo e assicurarsi che l'estremità della siringa per acqua rimanga sempre immersa nell'acqua. Ciò permetterà di evitare la formazione di bolle d'aria nella siringa. d. Estrarre la siringa dall'acqua.
є. Girare la siringa con acqua in modo che l'estremità sia rivolta verso l'alto. Tenendo la siringa rivolta verso l'alto, le bolle d'aria saliranno verso l'alto. Battere leggermente con le dita per far salire le bolle d'aria. e. Premere lo stantuffo finché l'anello superiore dello stantuffo non raggiunge la marcatura 50 ml. Premendo lo stantuffo, l'acqua potrebbe fuoriuscire dalla punta della siringa per acqua. L'acqua in eccesso può essere asciugata con un fazzoletto.
	Avvertenza. Per la corretta concentrazione della sospensione, l'anello superiore dello stantuffo nero deve corrispondere esattamente alla marcatura 50 ml.
	f. Tenendo l'estremità della siringa per acqua rivolta verso l'alto, controllare attentamente l'acqua nella siringa: per il volume corretto, per la presenza di bolle d'aria. Le piccole bolle d'aria non rappresentano un problema, mentre quelle grandi sono significative. Per informazioni più dettagliate su ciò che si deve fare, vedere qui sotto.
	g. Se la siringa è stata riempita in modo errato o contiene troppa aria: s vuotare la siringa per acqua; ripetere i passaggi da b. a f.

Per confezione con flacone da 250 ml:

a. Disimballare la siringa per acqua. b. Immergere l'apertura della siringa per acqua nel contenitore con acqua. c. Aspirare un volume superiore a 100 ml. Pullare indietro lo stantuffo e assicurarsi che l'apertura della siringa per acqua rimanga sempre immersa nell'acqua. Ciò permetterà di evitare la formazione di bolle d'aria nella siringa. d. Estrarre la siringa dall'acqua.
ґ. Ruotare la siringa con l'acqua in modo che l'apertura sia rivolta verso l'alto. Tenendo la siringa rivolta verso l'alto, le bolle d'aria saliranno verso l'alto. Battere leggermente con le dita per far salire le bolle d'aria. e. Spingere lo stantuffo finché l'anello superiore dello stantuffo non raggiunge la marcatura 100 ml. Durante la spinta, l'acqua potrebbe fuoriuscire dalla punta della siringa per acqua. L'acqua in eccesso può essere asciugata con un panno.
	Avvertenza. Per la corretta concentrazione della sospensione, l'anello superiore dello stantuffo nero deve corrispondere esattamente alla marcatura 100 ml.
	f. Tenendo l'apertura della siringa per acqua rivolta verso l'alto, controllare attentamente l'acqua nella siringa: per verificare il volume corretto, per verificare la presenza di bolle d'aria. Le piccole bolle d'aria non rappresentano un problema, mentre quelle grandi sono rilevanti. Per informazioni più dettagliate su ciò che bisogna fare, vedere qui sotto.
	g. Se la siringa è stata riempita in modo errato o contiene troppa aria: s vuotare la siringa per acqua; ripetere i passaggi da b. a e.

Passaggio 1.3. Aggiunta dell'acqua ai granuli

a. Se le granule nel flacone sono appiccicate tra loro: battete leggermente il flacone sulla mano; siate cauti, poiché il flacone è in vetro.

b. Svitare il tappo di sicurezza del flacone (premere e ruotare in senso antiorario).

c. Posizionare la siringa piena d'acqua sull'orifizio superiore del flacone.

d. Tenere saldamente il flacone. e. Premere lentamente il pistone verso il basso. Tutta l'acqua deve essere versata nel flacone. f. Gettare la siringa per l'acqua nei rifiuti domestici.

Passo 1.4. Montaggio dell’adattatore e mescolamento della sospensione orale

L’adattatore viene utilizzato per riempire la siringa blu con la sospensione.

a. Aprire l’adattatore per flacone.

b. Inserire l’adattatore completamente nel collo del flacone.

c. Chiudere bene il flacone con il coperchio.

d. Agitare leggermente il flacone per almeno 60 secondi. Questo è necessario per ottenere una sospensione ben miscelata.

e. Accertarsi che la sospensione sia ben mescolata: senza grumi; senza sedimenti.

Avvertenza. Per garantire un dosaggio corretto, la sospensione non deve contenere alcun grumo né sedimenti.

d. Se notate grumi o sedimenti, ripetete i passaggi da h. a d.

Se non ci sono grumi né sedimenti, la sospensione è pronta per l'uso.

Non aggiungete ulteriore acqua nel flacone.

La sospensione ha una durata di conservazione di 14 giorni se conservata a temperatura ambiente.

e. Riportare sulla etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione appena preparata. Data di preparazione + 14 giorni. La simbologia indicata è solo un esempio.

1. Impostazione della dose prescritta per ogni nuova siringa blu

È essenziale utilizzare la dose esatta della sospensione per evitare un sovradosaggio o una somministrazione insufficiente.

Prima di prelevare la prima dose dal flacone, la siringa blu fornita nel kit deve essere impostata sulla dose prescritta dal medico per il bambino. Questa informazione può essere trovata nell'apposito campo sulla confezione. Se in questo spazio non è indicata alcuna informazione, rivolgersi al medico del bambino o al farmacista.

Dopo aver impostato la dose, la stessa siringa blu può essere utilizzata per ogni somministrazione della sospensione prelevata dal flacone, preparata al passo 1.

Una volta impostata la dose sulla siringa blu, non può più essere modificata.

Per confezione con flacone da 100 ml

Per confezione con flacone da 250 ml

La siringa blu ha una scala graduata (ml). La scala graduata della siringa blu da 1 ml inizia da 0,2 ml. La scala è graduata a passi da 0,1 ml. Nota. Non rimuovere l'etichetta staccabile finché non indicato nelle istruzioni per l'uso. Le siringhe blu hanno un pulsante rosso per impostare il volume. Inizialmente questo pulsante è coperto da un'etichetta rimovibile. Il volume della siringa può essere impostato premendo il pulsante rosso. Questa operazione può essere eseguita una sola volta. Non premere il pulsante rosso finché non indicato nelle istruzioni per l'uso. Dopo aver premuto il pulsante rosso, il volume non potrà più essere regolato. a. Verificare la dose indicata nell'apposito campo sul lato esterno della scatola. b. Se questa informazione non è disponibile, chiedere al farmacista o al medico. c. Tenere la siringa blu con l'apertura rivolta verso l'alto.

Fase 2.1. Scelta della corretta siringa blu Il kit contiene dispositivi dosatori di diversi volumi: siringhe blu da 5 ml per dosare la sospensione da 1 ml a 5 ml; siringhe blu da 10 ml per dosare la sospensione da 5 ml a 10 ml. a. Scegliere la siringa blu appropriata in base alla dose prescritta dal medico per il bambino. Le altre siringhe blu non sono necessarie. b. Estrarre la siringa blu dalla confezione. Nota. Non rimuovere l'etichetta staccabile finché non indicato nelle istruzioni per l'uso. Le siringhe blu hanno un pulsante rosso per impostare il volume. Inizialmente questo pulsante è coperto da un'etichetta rimovibile. Il volume della siringa può essere impostato premendo il pulsante rosso. Questa operazione può essere eseguita una sola volta. Non premere il pulsante rosso finché non indicato nelle istruzioni per l'uso. Dopo aver premuto il pulsante rosso, il volume non potrà più essere regolato. Fase 2.2. Impostazione della dose richiesta sulla nuova siringa blu La siringa blu ha una scala graduata (ml). La scala graduata della siringa blu da 5 ml inizia da 1 ml. La scala è graduata a passi da 0,2 ml. La scala graduata della siringa blu da 10 ml inizia da 2 ml. La scala è graduata a passi da 0,5 ml. a. Verificare la dose indicata nell'apposito campo sul lato esterno della scatola. Nota. Per dosi prescritte superiori a 10 ml, la siringa blu da 10 ml deve essere utilizzata nel seguente modo: dose da 15 ml: 2 × 7,5 ml con siringa blu; dose da 20 ml: 2 × 10 ml con siringa blu. b. Se questa informazione non è disponibile, chiedere al farmacista o al medico. c. Tenere la siringa blu con l'apertura rivolta verso l'alto.

	g. Piano, tirare lo stantuffo finché il bordo superiore non raggiunga il segno del volume da applicare. Durante lo spostamento dello stantuffo si sentirà un clic per ogni livello di volume regolato. Avvertenza. Il bordo superiore dello stantuffo deve corrispondere esattamente al segno corretto del volume da applicare.
	L'illustrazione riportata è solo un esempio. Il volume per un paziente specifico può essere diverso. Attenzione a non tirare lo stantuffo oltre il volume da applicare. Attenzione a non premere sull'etichetta mentre si estrae lo stantuffo.
	g. Rimuovere completamente l'etichetta dalla siringa blu. Ora sarà visibile il pulsante rosso per l'impostazione del volume. d. Controllare nuovamente la posizione dello stantuffo. Assicurarsi che il bordo superiore dello stantuffo sia allineato con il segno del volume corretto da applicare. e. Se la posizione dello stantuffo blu non corrisponde al volume necessario, regolarlo adeguatamente.
	è. Se la posizione dello stantuffo blu corrisponde al volume necessario, premere il pulsante rosso per confermare l'impostazione. La dose richiesta è ora bloccata. La pressione del pulsante rosso provocherà un ulteriore clic. Dopo questo clic, non si sentiranno più altri suoni. Avvertenza. Se si nota che è stata selezionata una dose errata (si è premuto il pulsante rosso mentre lo stantuffo si trovava in una posizione errata), utilizzare una nuova siringa blu di riserva. Ripetere i passaggi da a. a è. utilizzando una nuova siringa blu.
	ž. Premere completamente lo stantuffo della siringa blu fino in fondo. La siringa blu è ora pronta per l'uso.

1. Somministrazione della sospensione orale

Eseguire le seguenti operazioni per ogni somministrazione richiesta.

Passaggio 3.1. Preparazione della sospensione per somministrazione orale

Avvertenza. Attendere che la sospensione raggiunga la temperatura ambiente, se era stata conservata in frigorifero.

a. Agitare leggermente il flacone per almeno 10 secondi prima di ogni dose. Questo è necessario per ottenere una sospensione ben miscelata.

b. Assicurarsi che la sospensione sia accuratamente mescolata, ovvero: senza grumi; senza sedimenti. c. Se si notano grumi o sedimenti, ripetere i passaggi a. e b. d. L'agitazione può causare la formazione di schiuma. Lasciare riposare il flacone fino alla scomparsa della schiuma.

e. Svitare il tappo del flacone, lasciando l'apposito adattatore nella parte superiore del flacone. Nota. Il foro più grande visibile sull'adattatore è destinato all'inserimento della siringa blu. La superficie dell'adattatore per il flacone deve essere priva di liquido. f. Se è presente del liquido sull'adattatore, rimuoverlo con un panno pulito.

Passo 3.2. Preparazione della dose necessaria

a. Tenere la fiala in posizione verticale. Inserire completamente l'estremità della siringa blu nel foro più grande dell'apposito adattatore.

b. Capovolgere la fiala con la parte superiore verso il basso. c. Tirare lentamente lo stantuffo fino all'arresto (cioè fino a raggiungere la dose prescritta).

d. Controllare attentamente la presenza di bolle d'aria nella siringa blu. Le piccole bolle d'aria non sono critiche.

g. Se sono presenti grandi bolle d'aria: Riversare la sospensione nuovamente nel flacone spingendo lo stantuffo fino in fondo nella siringa blu. Ripetere i passaggi da b. a g. d. Rimettere il flacone in posizione verticale. e. Con attenzione, rimuovere la siringa blu dall’adattatore.

è. Tenere la siringa blu in posizione verticale e verificare: se la punta della siringa blu è piena; se la siringa blu è stata riempita con la dose corretta; l’assenza di grandi bolle d’aria.

f. Se sono presenti grandi bolle d’aria o aria nella punta: Inserire saldamente la punta della siringa blu nell’ampio foro dell’adattatore. Riversare la sospensione nuovamente nel flacone spingendo lo stantuffo fino in fondo nella siringa blu. Ripetere i passaggi da b. a è. finché le grandi bolle d’aria non scompaiono. z. Chiudere il flacone con il tappo. Subito dopo aver riempito la siringa blu, somministrare la sospensione (passaggio 3.3)

Passaggio 3.3. Applicazione della dose prescritta

Per confezione con flacone da 100 ml

Per confezione con flacone da 250 ml

a. Posizionare la siringa blu in bocca al paziente. b. Indirizzare la punta della siringa verso la guancia per favorire una deglutizione naturale. c. Premere lentamente lo stantuffo verso il basso finché non smette di muoversi (la siringa blu è completamente vuota). d. Assicurarsi che il paziente abbia deglutito l'intera dose. Avvertenza. Il paziente deve deglutire l'intera dose del medicinale. Se la dose non viene ripetutamente deglutita completamente o se il paziente vomita, contattare il medico per ulteriori istruzioni. є. Al paziente dovrebbe essere offerta una dose standard di liquido da bere. Ad esempio, per un bambino di 6 mesi, si tratta di 20 ml. Può trattarsi anche di allattamento al seno.

a. Posizionare la siringa blu in bocca al paziente. b. Indirizzare la punta della siringa verso la guancia per favorire la deglutizione naturale. c. Premere lentamente il pistone verso il basso finché non smette di muoversi (la siringa blu è completamente vuota). d. Assicurarsi che il paziente abbia deglutito l'intera dose. Avvertenza. Il paziente deve deglutire l'intera dose del medicinale. Se la dose non viene deglutita completamente più volte o se il paziente vomita, contattare il medico per ulteriori istruzioni. e. Si raccomanda al paziente di bere una dose standard di liquido. Ad esempio, per un bambino di 6 mesi potrebbe trattarsi di 20 ml. Può trattarsi anche di allattamento al seno. Per gli adolescenti, il volume può arrivare fino a 240 ml.

1. Pulizia e conservazione della siringa

La siringa blu deve essere pulita dopo ogni utilizzo.

Eseguire le seguenti operazioni per pulire il dispositivo. Per garantire una corretta pulizia sono necessari in totale tre cicli di pulizia.

Prima di iniziare, preparare i seguenti materiali per eseguire il passaggio 4.1:

Due contenitori (ad esempio una tazza o una ciotola)

• un contenitore riempito con acqua potabile,
• un secondo contenitore vuoto.

Passaggio 4.1. Pulizia della siringa

a. Immergere la punta della siringa blu nel contenitore con acqua. b. Riempire con acqua finché lo stantuffo non si ferma.

c. Svuotare la siringa blu in un contenitore vuoto preparato in precedenza.

d. Ripetere i passaggi a.–c. altre due volte. e. Dopo la pulizia, tirare indietro il pistone fino all'arresto. f. Asciugare la superficie esterna della siringa con un panno pulito. Avvertenza: Non lavare la siringa blu in lavastoviglie. Non bollire mai la siringa blu.

Passo 4.2 Conservazione della siringa

Conservare la siringa blu per il successivo utilizzo in un luogo pulito e asciutto, ad esempio nella confezione del medicinale Xarelto®.

Proteggere dall'esposizione alla luce solare diretta.

Avvertenza. La siringa blu può essere utilizzata per un massimo di 14 giorni.

Conservare la sospensione a una temperatura inferiore a 30 °C.

Non congelare la sospensione.

La sospensione pronta all'uso conserva le sue proprietà a temperatura ambiente per un massimo di 14 giorni (data di preparazione più 14 giorni).

Conservare Xarelto® in un luogo inaccessibile ai bambini e fuori dalla loro vista.

Conservare in posizione verticale.

1. Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato, rifiuti, siringhe e adattatori devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

1. Danni / malfunzionamento

Eventuali incidenti gravi relativi al prodotto devono essere segnalati al produttore e all'autorità competente del proprio paese.

Neonati e bambini.

La sicurezza ed efficacia di Xarelto® nei bambini (età da 0 a 18 anni) non sono state stabilite, ad eccezione delle indicazioni per il trattamento della tromboembolia venosa e la prevenzione della ricaduta della tromboembolia venosa. I dati relativi ad altre indicazioni sono assenti o insufficienti (vedere anche la sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, l'uso di Xarelto® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato, ad eccezione delle indicazioni per il trattamento della tromboembolia venosa (TEV) e la prevenzione della ricaduta della TEV.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per complicanze come emorragia o altre reazioni avverse (vedere di seguito «Trattamento dell'emorragia»). A causa dell'assorbimento limitato del farmaco a dosi significativamente superiori a quelle terapeutiche (50 mg o superiori), ci si aspetta un effetto di saturazione senza ulteriore aumento della concentrazione media nel plasma.

È disponibile un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa) che antagonizza gli effetti farmacologici di rivaroxaban (vedere il foglio illustrativo del medicinale andexanet alfa). In caso di sovradosaggio, per ridurre l'assorbimento di rivaroxaban può essere somministrato carbone attivo.

Trattamento dell'emorragia

In caso di emorragia in un paziente in trattamento con rivaroxaban, si deve sospendere l'assunzione della dose successiva o interrompere il trattamento, a seconda della situazione clinica. Il tempo di emivita di rivaroxaban è di circa 5-13 ore (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento deve essere personalizzato in base all'intensità e alla localizzazione dell'emorragia. Se necessario, può essere effettuato un trattamento sintomatico appropriato, ad esempio compressione meccanica in caso di emorragia nasale intensa, emostasi chirurgica con procedure di controllo dell'emorragia, ripristino dell'equilibrio idroelettrolitico e supporto emodinamico, trasfusione di emocomponenti (concentrato di eritrociti o plasma fresco congelato a seconda dell'anemia o della coagulopatia associata) o piastrine.

Se l'emorragia persiste nonostante le misure sopra indicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa), un inibitore del fattore Xa che antagonizza gli effetti farmacologici di rivaroxaban, oppure specifici agenti procoagulanti come il concentrato del complesso protrombinico (PCC), il concentrato attivato del complesso protrombinico (aPCC) o il fattore VIIa ricombinante (rfVIIa).

Tuttavia, l'esperienza clinica con l'uso di questi medicinali in caso di sovradosaggio da rivaroxaban è limitata. Le raccomandazioni si basano anche su dati preclinici limitati. La decisione riguardo alla dose e al titolazione del fattore VIIa ricombinante deve essere presa in base al grado di controllo dell'emorragia. In caso di emorragie massive, si deve prendere in considerazione una consulenza ematologica, a seconda della situazione clinica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La protamina solfato e la vitamina K non dovrebbero influenzare l'attività anticoagulante di rivaroxaban. L'esperienza con l'uso dell'acido tranexamico è limitata, mentre non esiste esperienza con l'acido aminocaproico e l'aprotinina nei pazienti in trattamento con rivaroxaban. Non esistono basi scientifiche né esperienza clinica sull'uso del desmopressina come emostatico sistemico per il trattamento del sovradosaggio di rivaroxaban. Data l'elevata legatura alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta che rivaroxaban venga eliminato dall'organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

La sicurezza d'uso del rivaroxaban è stata studiata in 13 studi chiave di Fase III (vedere Tabella 6).

In totale, 69 608 pazienti adulti in diciannove studi di Fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di Fase II e due studi di Fase III sono stati esposti al rivaroxaban.

Tabella 6. Numero di pazienti, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento nei pazienti adulti e pediatrici durante gli studi di Fase III

Indicazioni	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) in adulti sottoposti a intervento chirurgico di protesi dell'anca o del ginocchio	6097	10 mg	39 giorni
Prevenzione della TEV in pazienti ricoverati per malattie mediche	3997	10 mg	39 giorni
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP), dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione della recidiva	6790	1–21 giorno: 30 mg dal 22° giorno in poi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive di TEV in neonati e bambini (età inferiore ai 18 anni) dopo l'inizio della terapia anticoagulante standard	329	Dosaggio aggiustato in base al peso corporeo per ottenere un'esposizione analoga a quella degli adulti che ricevono 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno per il trattamento della TVP	12 mesi
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare	7750	20 mg	41 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo infarto miocardico acuto (IMA)	10225	5 mg o 10 mg in associazione con ASA oppure con ASA e clopidogrel o ticlopidina, rispettivamente	31 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con MCA/PAOD	18244	5 mg in associazione con ASA oppure 10 mg	47 mesi
	3256**	5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di rivaroxaban.

** Dallo studio VOYAGER PAD.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nei pazienti che assumevano rivaroxaban sono state emorragie (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari» e il paragrafo seguente «Informazioni su reazioni avverse specifiche») (vedere Tabella 7). Le segnalazioni più comuni riguardavano emorragie nasali (4,5%) ed emorragie del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 7. Frequenza di emorragie* e anemia nei pazienti che hanno ricevuto rivaroxaban negli studi di fase III completati con partecipazione di adulti e pazienti pediatrici

Indicazione	Qualsiasi emorragia	Anemia
Prevenzione dell’embolia venosa tromboembolica (VTE) in adulti sottoposti a intervento chirurgico di protesi d’anca o di ginocchio	6,8 % dei pazienti	5,9 % dei pazienti
Prevenzione della tromboembolia venosa in pazienti ricoverati	12,6 % dei pazienti	2,1 % dei pazienti
Trattamento della TVP, TEPA e prevenzione della recidiva	23 % dei pazienti	1,6 % dei pazienti
Trattamento della VTE e prevenzione delle recidive di VTE in neonati e bambini (di età inferiore ai 18 anni) dopo l’inizio della terapia anticoagulante standard	39,5 % dei pazienti	4,6 % dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 paziente-anni	2,5 per 100 paziente-anni
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	22 per 100 paziente-anni	1,4 per 100 paziente-anni
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	6,7 per 100 paziente-anni	0,15 per 100 paziente-anni**
	8,38 per 100 paziente-anni#	0,74 per 100 paziente-anni***#

* Per tutti gli studi con rivaroxaban, tutti gli eventi emorragici sono stati raccolti, segnalati e valutati.

** Nello studio COMPASS, l'incidenza dell'anemia era bassa utilizzando un approccio selettivo per la raccolta degli eventi avversi.

*** È stato utilizzato un approccio selettivo per la raccolta degli eventi avversi.

Dallo studio VOYAGER PAD.

Nella tabella 8 seguente sono riportate le reazioni avverse osservate con il medicinale Xarelto® in pazienti adulti e pediatrici. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8. Tutte le reazioni avverse osservate in pazienti adulti che hanno partecipato agli studi di Fase III o nel periodo post-commercializzazione e in pazienti pediatrici in due studi di Fase II e due studi di Fase III

Comuni	Non comuni	Isolati	Rari	Frequenza non nota
Disturbi del sistema emolinfatico
Anemia (inclusi i parametri di laboratorio corrispondenti)	Trombocitosi (incluso aumento del numero di piastrine)A, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, edema angioneurotico e allergico		Reazioni anafilattiche, inclusa reazione anafilattica di tipo shock
Disturbi del sistema nervoso
Vertigini, cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, stato sincopale
Disturbi della vista
Emorragia oculare (inclusa emorragia della congiuntiva)
Disturbi cardiaci
	Tachicardia
Disturbi vascolari
Ipotensione arteriosa, ematoma
Disturbi respiratori, patologie degli organi del mediastino e del torace
Epistassi, emottòi			Pneumonia eosinofila
Disturbi del tratto gastrointestinale
Emorragia gengivale, emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stitichezzaA, diarrea, vomitoA	Secchezza orale
Disturbi epatobiliari
Aumento dei livelli di transaminasi	Insufficienza epatica, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangueA, aumento dell'attività della gamma-glutamil-transferasi (GGT)A	Ictericia, aumento dei livelli di bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento dell'ALT), colestasi, epatite (incluso danno epatocellulare)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (inclusi casi rari di prurito generalizzato), eruzioni cutanee, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee	Orticaria		Sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo
Dolore agli artiA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale dovuta a emorragia
Disturbi del rene e delle vie urinarie
Emorragie urogenitali (inclusa ematuria e menorreaB), alterazione della funzionalità renale (incluso aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta dovuta a emorragia che ha causato ipoperfusione, danno renale associato all'uso di anticoagulanti
Disturbi sistemici
FebbreA, edema periferico, peggioramento generale del benessere e riduzione dell'attività (inclusa stanchezza e astenia)	Malessere generale (incluso senso di indisposizione)	Edema localizzatoA
Risultati degli esami
	Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH)A, aumento dei livelli di lipasiA, aumento dei livelli di amilasiA
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali
Emorragia post-procedurale (inclusa anemia post-operatoria ed emorragia dalla ferita), lividi, secrezione dalla feritaA		Pseudoaneurisma vascolareC

A Osservate durante la profilassi della TVP in adulti sottoposti a intervento chirurgico programmato di protesi all’anca o al ginocchio.

B Osservate molto frequentemente durante il trattamento della TVP, dell’EP e la prevenzione delle ricadute, in donne di età < 55 anni.

C Rilevate come non comuni durante la profilassi degli eventi aterotrombotici in pazienti con SCA (dopo PCI).

* È stato adottato un approccio predefinito e selettivo per la raccolta delle informazioni sugli effetti indesiderati in singoli studi di fase III. La frequenza degli effetti indesiderati non è aumentata e non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati dopo l’analisi di questi studi.

Informazioni sugli effetti indesiderati specifici

Data il meccanismo d’azione farmacologico del rivaroxaban, l’uso del medicinale Xarelto® può essere associato a un aumento del rischio di emorragia interna o esterna in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I sintomi e il grado di gravità (inclusi esiti fatali) dipendono dalla localizzazione e dall’intensità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere la sezione «Sovradosaggio/Trattamento dell’emorragia»). Negli studi clinici, emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gengivali, emorragie gastrointestinali, emorragie del tratto urinario e genitale, compresa emorragia vaginale anomala o aumento del flusso mestruale) e anemia si sono verificate più frequentemente con il trattamento prolungato con rivaroxaban rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Per questo motivo, oltre alla dovuta sorveglianza clinica, in casi appropriati è opportuno effettuare un monitoraggio di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito al fine di rilevare emorragie occulte e valutare la rilevanza clinica di emorragie evidenti. Il rischio di emorragia può essere maggiore in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con ipertensione arteriosa grave non controllata e/o in pazienti che assumono contemporaneamente un medicinale che influenza l’emostasi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego/Rischio di emorragia»). È possibile un aumento dell’intensità e/o della durata delle emorragie mestruali. I segni di complicanze emorragiche possono includere debolezza, pallore, vertigini, cefalea, gonfiore di origine sconosciuta, dispnea o shock di origine sconosciuta. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi ischemici cardiaci come dolore toracico o angina.

Durante l’uso del medicinale Xarelto® sono state riportate complicanze secondarie note come conseguenze di emorragia grave, come la sindrome da compartimento e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o danno renale associato all’uso di anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione del paziente a cui vengono prescritti anticoagulanti, si deve considerare il rischio di emorragia.

Pazienti pediatrici

Trattamento della TVP e prevenzione delle ricadute di TVP

La valutazione della sicurezza nell’uso in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti da due studi aperti controllati attivamente di Fase II e da uno studio di Fase III che includevano bambini fino a 18 anni di età. I risultati di sicurezza sono stati in generale simili tra rivaroxaban e il medicinale di confronto nelle diverse fasce d’età pediatriche. Nel complesso, il profilo di sicurezza in 412 bambini e adolescenti che hanno ricevuto rivaroxaban è stato simile a quello della popolazione adulta e costante nelle sottogruppi d’età, anche se la valutazione è limitata dal numero ridotto di pazienti.

Nei pazienti pediatrici, cefalea (molto frequente, 16,7%), febbre (molto frequente, 11,7%), epistassi (molto frequente, 11,2%), vomito (molto frequente, 10,7%), tachicardia (frequente, 1,5%), aumento dei livelli di bilirubina (frequente, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati riportati più frequentemente rispetto agli adulti. Come nella popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (frequente) delle adolescenti di sesso femminile dopo la menarca. La trombocitopenia, osservata nel periodo post-marketing negli adulti, è stata frequente (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Gli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici sono stati di gravità lieve o moderata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Dopo la preparazione, la sospensione è stabile per 14 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Non congelare.

La siringa contenente la sospensione preparata deve essere conservata in posizione verticale.

Confezionamento.

1 flacone da 100 ml contenente 2,625 g di granuli; 1 flacone in una scatola di cartone con 1 siringa di plastica da 50 ml con graduazione da 1,0 ml, 2 dispositivi dosatori di plastica da 1 ml con graduazione da 0,1 ml, 1 adattatore e il foglio illustrativo per l’uso medico; oppure 1 flacone da 250 ml contenente 5,25 g di granuli; 1 flacone in una scatola di cartone con 1 siringa di plastica da 100 ml con graduazione da 2,0 ml, 2 dispositivi dosatori di plastica da 5 ml con graduazione da 0,2 ml, 2 dispositivi dosatori di plastica da 10 ml con graduazione da 0,5 ml, 1 adattatore e il foglio illustrativo per l’uso medico.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Indirizzo.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.