Xarelto®
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento XARELTO®
Composición:
Principio activo: rivaroxabán;
los gránulos contienen 19,7 mg de rivaroxabán por 1 gramo;
1 frasco contiene 51,7 u 103,4 mg de rivaroxabán;
tras la reconstitución, la suspensión para administración oral contiene 1 mg de rivaroxabán por 1 ml;
Excipientes: ácido cítrico anhidro, hipromelosa 5cP, manitol (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, benzoato sódico (E 211), sucralosa, goma xantana, aromatizante cremoso-dulce: sustancias aromatizantes, maltodextrina (maíz), propilenglicol (E 1520), goma arábiga (E 414).
Forma farmacéutica. Gránulos para preparar una suspensión para administración oral.
Propiedades físico-químicas principales: gránulos de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa.
Código ATC B01A F01.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Rivaroxabán es un inhibidor directo altamente selectivo del factor Xa con una biodisponibilidad oral suficientemente alta. La inhibición de la actividad del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, lo que resulta en la supresión de la formación de trombina y la formación de trombos. Rivaroxabán no inhibe directamente la actividad de la trombina (factor II activado) ni afecta a las plaquetas.
Efectos farmacodinámicos
En humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. Al utilizar el reactivo Neoplastin, rivaroxabán produce un efecto dosis-dependiente sobre el tiempo de protrombina, que correlaciona significativamente con las concentraciones plasmáticas (r = 0,98). Los resultados serán diferentes si se utilizan otros reactivos o kits. Las lecturas del aparato deben expresarse en segundos, ya que la razón normalizada internacional (INR) está calibrada y validada únicamente para las cumarinas, por lo que no debe utilizarse para otros anticoagulantes.
En pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de la TVP (trombosis venosa profunda), la ETEP (embolia tromboembólica pulmonar) y la prevención de recurrencias de TVP y ETEP, los percentiles 5/95 del tiempo de protrombina (Neoplastin) a las 2-4 horas después de la ingestión del comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) oscilan entre 17 y 32 segundos para comprimidos de 15 mg dos veces al día, o entre 15 y 30 segundos para comprimidos de 20 mg una vez al día, respectivamente. En la concentración mínima de rivaroxabán (8-16 horas después de la ingestión del comprimido), los percentiles 5/95 con una dosis de 15 mg de rivaroxabán dos veces al día oscilan entre 14 y 24 segundos, y para una dosis de 20 mg de rivaroxabán una vez al día (18-30 horas después de la ingestión del comprimido) oscilan entre 13 y 20 segundos.
En pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica, los percentiles 5/95 del tiempo de protrombina (Neoplastin) a las 1-4 horas después de la ingestión del comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) oscilan entre 14 y 40 segundos en pacientes que recibieron 20 mg una vez al día, o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado que recibieron 15 mg una vez al día. En la concentración mínima (16-36 horas después de la ingestión del comprimido), los percentiles 5/95 en pacientes que reciben el medicamento a una dosis de 20 mg una vez al día oscilan entre 12 y 26 segundos, y en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado que reciben el medicamento a una dosis de 15 mg una vez al día oscilan entre 12 y 26 segundos.
En un estudio clínico-farmacológico, se evaluó el efecto de reversión de la farmacodinámica de rivaroxabán en voluntarios adultos sanos (n = 22) tras la administración de dosis únicas (50 UI/kg) de concentrados de complejo de protrombina (PCC) de dos tipos diferentes: PCC con 3 factores (factores II, IX y X) y PCC con 4 factores (factores II, VII, IX y X). Tras la administración de PCC con 3 factores, se observó una reducción media del tiempo de protrombina (TP) (Neoplastin) de aproximadamente 1,0 segundo a los 30 minutos, mientras que con PCC con 4 factores la reducción fue de aproximadamente 3,5 segundos. No obstante, el PCC con 3 factores tuvo un efecto global más potente y rápido en la supresión de los cambios en la generación de trombina endógena en comparación con el PCC con 4 factores (ver sección «Sobredosificación»).
Además, rivaroxabán aumenta de forma dosis-dependiente el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el resultado del HepTest; sin embargo, estos parámetros no se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán. No es necesario realizar un monitoreo rutinario de los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán. Sin embargo, si clínicamente es necesario, el nivel de rivaroxabán puede medirse mediante ensayos cuantitativos calibrados de anti-factor Xa (ver sección «Farmacocinética»).
Pacientes pediátricos
El TP (usando el reactivo Neoplastin), el PCC y el ensayo anti-factor Xa (cuantitativo calibrado) muestran una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en niños. La correlación entre el anti-Xa y las concentraciones plasmáticas es lineal, con una pendiente cercana a 1. Pueden presentarse desviaciones individuales con valores de anti-Xa más altos o más bajos en comparación con las concentraciones plasmáticas correspondientes. No es necesario realizar un monitoreo rutinario de los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico con rivaroxabán. Sin embargo, si existen indicaciones clínicas, las concentraciones de rivaroxabán pueden medirse mediante ensayos cuantitativos calibrados de anti-factor Xa en µg/L (ver tabla 3 en la sección «Farmacocinética» para los rangos de concentraciones plasmáticas observadas en niños). Debe tenerse en cuenta el límite inferior de cuantificación cuando se utiliza el ensayo anti-Xa para la evaluación cuantitativa de la concentración de rivaroxabán en plasma en niños. No se han establecido umbrales de eficacia ni de seguridad.
Eficacia y seguridad clínicas
Tratamiento de la TVP y prevención de recurrencias de TVP en pacientes pediátricos
Un total de 727 niños con ETV aguda confirmada, de los cuales 528 recibieron rivaroxabán, fueron estudiados en 6 ensayos pediátricos abiertos, multicéntricos. Con un ajuste posológico basado en el peso corporal en pacientes desde el nacimiento hasta los 18 años, la exposición a rivaroxabán fue similar a la observada en adultos con TVP que recibieron rivaroxabán a una dosis de 20 mg una vez al día, como se confirmó en un estudio de fase III (ver sección «Farmacocinética»).
El estudio de fase III EINSTEIN Junior fue un ensayo clínico abierto, multicéntrico y aleatorizado con control activo, que incluyó a 500 pacientes pediátricos (de nacimiento a < 18 años) con ETV aguda confirmada. El estudio incluyó a 276 niños de 12 a < 18 años, 101 niños de 6 a < 12 años, 69 niños de 2 a < 6 años y 54 niños menores de 2 años.
El evento de ETV se clasificó como: ETV relacionado con catéter venoso central (CVC-ETV; 90/335 pacientes en el grupo de rivaroxabán, 37/165 en el grupo de comparación); trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC; 74/335 pacientes en el grupo de rivaroxabán, 43/165 en el grupo de comparación); y todos los demás, incluyendo TVP y ETEP (no-CVC-ETV; 171/335 pacientes en el grupo de rivaroxabán, 85/165 en el grupo de comparación). La manifestación más frecuente de trombosis fue: no-CVC-ETV en 211 (76,4 %) de los niños de 12 a < 18 años; TSVC en 48 (47,5 %) y 35 (50,7 %) de los niños de 6 a < 12 años y de 2 a < 6 años, respectivamente; y CVC-ETV en 37 (68,5 %) de los niños menores de 2 años. No hubo niños menores de 6 meses con TSVC en el grupo de rivaroxabán. En 22 pacientes con TSVC se registró infección del SNC (13 pacientes en el grupo de rivaroxabán y 9 en el grupo de comparación).
En 438 (87,6 %) niños, la ETV fue provocada por factores de riesgo persistentes, transitorios o ambos simultáneamente.
Los pacientes recibieron tratamiento inicial con dosis terapéuticas de HNF, HBPM o fondaparinux durante al menos 5 días y fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir o bien rivaroxabán con ajuste posológico según el peso corporal, o bien tratamiento de comparación (heparinas o ACV), durante 3 meses en el período principal del estudio (1 mes para niños < 2 años con CVC-ETV). Al final del período principal del tratamiento, se repitió el estudio de imagen diagnóstica realizado al inicio del estudio si era clínicamente factible. El tratamiento investigacional pudo interrumpirse en este punto o, a criterio del investigador, continuar hasta 12 meses (hasta 3 meses para niños < 2 años con CVC-ETV).
El criterio principal de eficacia fue la recurrencia sintomática de ETV. El criterio principal de seguridad fue la combinación de eventos de hemorragia mayor y hemorragia clínicamente relevante no mayor (HCRNM). Todos los resultados de eficacia y seguridad fueron evaluados centralizadamente por un comité independiente no implicado en la asignación del tratamiento. Los resultados de eficacia y seguridad se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuación.
La recurrencia de ETV ocurrió en 4 de 335 pacientes en el grupo de rivaroxabán y en 5 de 165 pacientes en el grupo de comparación. La combinación de hemorragia mayor y HCRNM se registró en 10 de 329 pacientes (3 %) que recibieron rivaroxabán y en 3 de 162 pacientes (1,9 %) que recibieron el tratamiento de comparación. Los eventos que componen el criterio de beneficio clínico neto (combinación de recurrencia sintomática de ETV y hemorragia grave) se registraron en 4 de 335 pacientes en el grupo de rivaroxabán y en 7 de 165 pacientes en el grupo de comparación. La revascularización del trombo, clasificada como «normalización», observada en la repetición de la imagen, se presentó en 128 de 335 pacientes tratados con rivaroxabán y en 43 de 165 pacientes en el grupo de comparación. Estos resultados fueron en general similares entre los grupos de edad. Hubo 119 (36,2 %) niños con cualquier tipo de hemorragia durante el tratamiento en el grupo de rivaroxabán y 45 (27,8 %) en el grupo de comparación.
Tabla 1. Resultados de eficacia al final del período principal de tratamiento
| Fenómeno |
Rivaroxaban N = 335* |
Fármaco de comparación N = 165* |
| Recidiva de TVE (parámetro principal de eficacia) |
4 (1,2 %; IC del 95 % 0,4–3,0 %) |
5 (3,0 %; IC del 95 % 1,2–6,6 %) |
| Combinación de eventos de recidiva sintomática de TVE + empeoramiento asintomático en la evaluación visual repetida |
5 (1,5 %; IC del 95 % 0,6–3,4 %) |
6 (3,6 %; IC del 95 % 1,6–7,6 %) |
| Combinación de eventos de recidiva sintomática de TVE + empeoramiento asintomático + ausencia de cambios en la evaluación visual repetida |
21 (6,3 %; IC del 95 % 4,0–9,2 %) |
19 (11,5 %; IC del 95 % 7,3–17,4 %) |
| Normalización en la evaluación visual repetida |
128 (38,2 %; IC del 95 % 33,0–43,5 %) |
43 (26,1 %; IC del 95 % 19,8–33,0 %) |
| Combinación de eventos de recidiva sintomática de TVE + hemorragia mayor (beneficio clínico neto) |
4 (1,2 %; IC del 95 % 0,4–3,0 %) |
7 (4,2 %; IC del 95 % 2,0–8,4 %) |
| Embolia pulmonar letal o no letal |
1 (0,3 %; IC del 95 % 0,0–1,6 %) |
1 (0,6 %; IC del 95 % 0,0–3,1 %) |
* Conjunto completo de pacientes para el análisis, todos los niños que fueron aleatorizados.
Tabla 2. Resultados de seguridad al final del período principal de tratamiento
| Fenómeno |
Rivaroxaban N = 329* |
Fármaco de comparación N = 162* |
| Conjunto de eventos de hemorragia mayor + EAE relacionados con sangrado (indicador principal de seguridad) |
10 (3,0 %; IC del 95 % 1,6–5,5 %) |
3 (1,9 %; IC del 95 % 0,5–5,3 %) |
| Hemorragia mayor |
0 (0,0 %; IC del 95 % 0,0–1,1 %) |
2 (1,2 %; IC del 95 % 0,2–4,3 %) |
| Cualquier hemorragia relacionada con el tratamiento |
119 (36,2 %) |
45 (27,8 %) |
* Población de pacientes para el análisis de seguridad: todos los niños que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del medicamento investigacional.
El perfil de eficacia y seguridad de rivaroxabán fue en gran medida similar en la población pediátrica con TEV y en la población adulta con TEP/TVF, aunque la proporción de sujetos con cualquier hemorragia fue mayor en la población pediátrica con TEV en comparación con la población adulta con TEP/TVF.
Profilaxis tromboembólica en niños con cardiopatía congénita tras la cirugía de Fontan
En un estudio prospectivo, abierto, en dos partes (parte B, control activo), denominado UNIVERSE, se evaluó la eficacia y seguridad de rivaroxabán para la profilaxis tromboembólica en comparación con ácido acetilsalicílico durante 12 meses en 110 niños de 2 a 8 años de edad con cardiopatías congénitas con hemodinámica de un solo ventrículo que habían sido sometidos a la cirugía de Fontan hasta 4 meses antes de la inclusión. Los pacientes recibieron bien dosis de rivaroxabán ajustadas por peso corporal ([n = 76], exposición equivalente a la dosis diaria de 10 mg en adultos), bien ácido acetilsalicílico ([n = 34] aproximadamente 5 mg/kg). La dosificación estudiada en UNIVERSE para profilaxis fue, por tanto, más baja y no puede extrapolarse a partir de la dosis pediátrica aprobada para el tratamiento del TEV.
En el estudio UNIVERSE se observaron varios eventos tromboembólicos: 1 (1,6 %) en el grupo de rivaroxabán frente a 3 (8,8 %) en el grupo de ácido acetilsalicílico. La cantidad de hemorragias fue similar entre los grupos: 5 (7,8 %) hemorragias clínicamente relevantes (incluyendo 1 grave) en el grupo de rivaroxabán frente a 3 (8,8 %; ninguna grave) en el grupo de ácido acetilsalicílico.
Pacientes con resultados positivos en tres pruebas para anticuerpos antifosfolípidos
Rivaroxabán se comparó con warfarina en pacientes con antecedentes de trombosis y síndrome antifosfolípido (SAF) de alto riesgo de eventos tromboembólicos (resultados positivos en las tres pruebas para anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I) en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico, patrocinado por investigadores, con evaluación ciega del punto final. El estudio se interrumpió prematuramente tras incluir a 120 pacientes debido al aumento de la frecuencia de eventos tromboembólicos en los pacientes que recibían rivaroxabán. El período medio de seguimiento fue de 569 días; 59 pacientes fueron aleatorizados al grupo de rivaroxabán 20 mg (15 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y 61 a warfarina (RNI 2,0–3,0). Los eventos trombóticos ocurrieron en el 12 % de los pacientes aleatorizados al grupo de rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares isquémicos y 3 infartos de miocardio). No se registraron eventos tromboembólicos en los pacientes aleatorizados al grupo de warfarina. Hemorragias mayores se observaron en 4 pacientes (7 %) del grupo de rivaroxabán y en 2 pacientes (3 %) del grupo de warfarina.
Farmacocinética.
Absorción
La información siguiente se basa en datos obtenidos en adultos.
Rivaroxabán se absorbe rápidamente; la concentración máxima (Cmax) se alcanza entre 2 y 4 horas tras la ingestión de la tableta.
La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán es alta, entre 80 y 100 % tras la administración de dosis en forma farmacéutica de tabletas de 2,5 mg y 10 mg, independientemente de la ingesta de alimentos.
Tras la administración en ayunas, debido a una reducción en la absorción, se determinó una biodisponibilidad del 66 % para la tableta de 20 mg de rivaroxabán. Tras la administración de la tableta de 20 mg de rivaroxabán con alimentos, el AUC medio aumentó un 39 % en comparación con la administración en ayunas, lo que indica una absorción casi completa y una alta biodisponibilidad tras la administración oral.
La farmacocinética de rivaroxabán es casi lineal tras la administración de dosis hasta 15 mg una vez al día en ayunas. Tras la ingestión con alimentos, la farmacocinética de las tabletas de 10 mg, 15 mg y 20 mg de rivaroxabán es proporcional a la dosis. Con dosis más altas, la absorción de rivaroxabán está limitada por la solubilidad, observándose una reducción de la biodisponibilidad y del grado de absorción a dosis más altas.
Se ha demostrado la bioequivalencia de los gránulos para preparar suspensión oral en comparación con la tableta de 10 mg administrada en ayunas, así como con la de 20 mg administrada con alimentos.
La farmacocinética de rivaroxabán presenta una variabilidad moderada; la variabilidad individual (coeficiente de variación) oscila entre el 30 y el 40 %.
La absorción de rivaroxabán depende del lugar de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Se observa una reducción del 29 % y del 56 % en el AUC y Cmax, respectivamente, tras la administración de gránulos de rivaroxabán con liberación del principio activo en la porción proximal del intestino delgado, en comparación con la forma tabletada. La exposición se reduce aún más con la liberación del principio activo en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Debe evitarse la administración de rivaroxabán más allá del estómago, ya que podría reducir la absorción y, por tanto, la exposición.
La biodisponibilidad (AUC y Cmax) tras la administración oral de 20 mg de rivaroxabán en forma de tableta triturada mezclada con puré de manzana o agua, administrada a través de sonda nasogástrica inmediatamente después de una comida líquida, fue comparable a la administración de la tableta entera. Dado el perfil farmacocinético predeciblemente proporcional a la dosis de rivaroxabán, los resultados de este estudio de biodisponibilidad probablemente sean aplicables también a dosis más bajas del fármaco.
Pacientes pediátricos
Los niños recibieron tabletas de rivaroxabán o suspensión oral, administradas durante o inmediatamente después de la alimentación o de la ingesta de alimentos, junto con una cantidad típica de líquido para asegurar una dosificación fiable. Como en los adultos, en los niños rivaroxabán se absorbe fácilmente tras la administración oral en forma de tabletas o gránulos para preparar suspensión oral. No se observaron diferencias en la velocidad o grado de absorción entre la tableta de rivaroxabán y los gránulos para suspensión oral. No existen datos sobre la FC tras la administración intravenosa en niños, por lo que la biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán en niños es desconocida. Se ha observado una reducción de la biodisponibilidad relativa al aumentar la dosis (mg/kg de peso corporal), lo que indica una absorción limitada a dosis más altas, incluso cuando se administra con alimentos.
La suspensión oral de rivaroxabán debe administrarse durante la alimentación o con alimentos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas en humanos es alta, aproximadamente entre el 92 y el 95 %, siendo la albúmina sérica el componente principal de unión. El volumen de distribución es moderado, con un valor de Vss (volumen de distribución en estado de equilibrio) de aproximadamente 50 l.
Pacientes pediátricos
No existen datos sobre la unión de rivaroxabán a proteínas plasmáticas específicos para niños. No existen datos sobre la FC tras la administración intravenosa de rivaroxabán en niños. El valor de Vss, estimado mediante modelado poblacional de la farmacocinética en niños (rango de edad de 0 a < 18 años) tras la administración oral de rivaroxabán, depende del peso corporal y puede describirse mediante una función alométrica, con un valor medio de 113 l para un sujeto con un peso corporal de 82,8 kg.
Metabolismo y eliminación
Casi dos tercios de la dosis administrada de rivaroxabán se metabolizan, eliminándose la mitad de los metabolitos por vía renal y la otra mitad por heces. El resto (1/3) de la dosis administrada se excreta directamente por los riñones en forma inalterada en la orina, principalmente mediante secreción tubular activa.
El metabolismo de rivaroxabán está mediado por las isoformas CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes del sistema citocromo CYP. Los principales sitios de biotransformación son el grupo morfolino, que sufre una degradación oxidativa, y los grupos amida, que se hidrolizan. Según datos in vitro, rivaroxabán es sustrato de las proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).
El compuesto principal en plasma humano es el rivaroxabán inalterado; no se han detectado metabolitos circulantes significativos o activos. Rivaroxabán, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, se clasifica como un medicamento con bajo aclaramiento. Tras la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el periodo de semivida es de aproximadamente 4,5 horas. Tras la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. En la eliminación de rivaroxabán del plasma, el periodo de semivida terminal oscila entre 5 y 9 horas en pacientes jóvenes y entre 11 y 13 horas en personas de edad avanzada.
Pacientes pediátricos
Los datos in vitro no indican diferencias relevantes en la unión de rivaroxabán a proteínas plasmáticas entre niños de diferentes grupos de edad ni en comparación con adultos.
No existen datos sobre farmacocinética tras la administración intravenosa de rivaroxabán en niños. El aclaramiento, estimado mediante modelado poblacional de la farmacocinética en niños (rango de edad de 0 a < 18 años) tras la administración oral de rivaroxabán, depende del peso corporal y puede describirse mediante una función alométrica, con un valor medio de 8 l/h para un sujeto con un peso corporal de 82,8 kg. Los valores geométricos medios de los periodos de semivida (t1/2), estimados mediante modelado poblacional de la farmacocinética, disminuyen al reducirse la edad del paciente, desde 4,2 horas en adolescentes hasta aproximadamente 3 horas en niños de 2 a 12 años, y hasta 1,9 y 1,6 horas en niños de 0,5 a < 2 años y menores de 0,5 años, respectivamente.
Grupos especiales de pacientes
Insuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática y afectación hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), la farmacocinética de rivaroxabán difirió solo ligeramente de la observada en voluntarios sanos (aumento medio del AUC de rivaroxabán en un 1,2 veces). En pacientes con cirrosis hepática y afectación hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), el AUC medio de rivaroxabán fue significativamente mayor (2,3 veces) que en voluntarios sanos. El AUC de la fracción no unida aumentó 2,6 veces. En estos pacientes también se observó una reducción en la excreción urinaria de rivaroxabán, similar a la observada en pacientes con insuficiencia renal moderada. No existen datos en pacientes con disfunción hepática grave.
La inhibición de la actividad del factor Xa fue más marcada (diferencia 2,6 veces) en pacientes con afectación hepática moderada que en voluntarios sanos; el TTP también se prolongó (2,1 veces). Los pacientes con afectación hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxabán, lo que provocó una curva más pronunciada en la relación FC/FD entre concentración y TTP.
Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática Clase B y C según Child-Pugh (ver sección «Contraindicaciones»).
Insuficiencia renal. No existen datos clínicos sobre el uso en niños de 1 año o más con insuficiencia renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m²) ni en niños menores de 1 año con niveles séricos de creatinina superiores al percentil 97,5 (ver sección «Precauciones de uso»).
En adultos, se observó un aumento en la exposición a rivaroxabán que correlaciona inversamente con la disminución de la función renal medida por el aclaramiento de creatinina. En personas con afectación renal leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15–29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) fueron 1,4, 1,5 y 1,6 veces mayores, respectivamente, que en voluntarios sanos. En consecuencia, se observó un aumento de los efectos farmacodinámicos. En personas con afectación renal leve, moderada o grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa fue 1,5, 1,9 y 2 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos; el TTP aumentó de forma similar en 1,3, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.
Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea eliminado mediante diálisis.
Sexo. En adultos, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre hombres y mujeres. Un análisis exploratorio no detectó diferencias relevantes en la exposición a rivaroxabán entre niños y niñas.
Categorías de peso. En adultos, un peso corporal demasiado bajo o demasiado alto (menos de 50 kg o más de 120 kg) afecta solo ligeramente a las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (desviación inferior al 25 %).
En niños, las dosis de rivaroxabán se ajustan según el peso corporal. Un análisis exploratorio en niños no detectó un impacto relevante del bajo peso o la obesidad en la exposición a rivaroxabán.
Características interétnicas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) en adultos de ascendencia europea, afroamericana, latinoamericana, japonesa o china.
Un análisis exploratorio no detectó diferencias interétnicas relevantes en la exposición a rivaroxabán en niños de ascendencia japonesa, china o asiática fuera de Japón y China en comparación con la población pediátrica general.
Datos farmacocinéticos observados en pacientes.
En pacientes pediátricos con TEV agudo tratados con rivaroxabán (dosis ajustada por peso corporal, que produce una exposición similar a la observada en adultos con TVF tratados con 20 mg una vez al día), las concentraciones geométricas medias (intervalo del 90 %) en tiempos de muestreo que reflejan aproximadamente las concentraciones máximas y mínimas entre dosis se resumen en la tabla 3.
Tabla 3. Estadística resumen (media geométrica (intervalo del 90 %)) de las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rivaroxabán (µg/l) según régimen de dosificación y edad
| Intervalos de tiempo |
||||||||
| Una vez al día |
N |
12 – < 18 años |
N |
6 – < 12 años |
||||
| 2,5– 4 horas después |
171 |
241,5 (105– 484) |
24 |
229,7 (91,5– 777) |
||||
| 20– 24 horas después |
151 |
20,6 (5,69– 66,5) |
24 |
15,9 (3,42– 45,5) |
||||
| Dos veces al día |
N |
6 –< 12 años |
N |
2 – < 6 años |
N |
0,5 – < 2 años |
||
| 2,5– 4 horas después |
36 |
145,4 (46,0– 343) |
38 |
171,8 (70,7– 438) |
2 |
n. c. |
||
| 10– 16 horas después |
33 |
26,0 (7,99– 94,9) |
37 |
22,2 (0,25– 127) |
3 |
10,7 (n. c. – n. c.) |
||
| Tres veces al día |
N |
2 – < 6 años |
N |
nacimiento – < 2 años |
N |
0,5 – < 2 años |
N |
nacimiento – < 0,5 años |
| 0,5– 3 horas después |
5 |
164,7 (108– 283) |
25 |
111,2 (22,9– 320) |
13 |
114,3 (22,9– 346) |
12 |
108,0 (19,2– 320) |
| 7– 8 horas después |
5 |
33,2 (18,7– 99,7) |
23 |
18,7 (10,1– 36,5) |
12 |
21,4 (10,5– 65,6) |
11 |
16,1 (1,03– 33,6) |
| n. c. – no calculado. Los valores por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) se sustituyeron por ½ LLOQ para el cálculo estadístico (LLOQ = 0,5 µg/l). |
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Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas
La evaluación de la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y ciertos parámetros farmacodinámicos (inhibición del factor Xa, TP, TCA, HepTest) se realizó tras la administración de un amplio rango de dosis (5-30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describe mejor mediante un modelo Emax. En cuanto al TP, los datos más fiables se obtienen aplicando un modelo lineal de segmentos cruzados. Dependiendo de los distintos reactivos utilizados para la determinación del TP, el coeficiente angular puede presentar valores considerablemente diferentes. Al utilizar el reactivo Neoplastin para medir el TP, el valor basal del TP fue de aproximadamente 13 s y el coeficiente angular osciló entre 3 y 4 s/(100 µg/l). Los resultados de los análisis PK/PD en los estudios de Fase II y III fueron coherentes con los obtenidos en voluntarios sanos.
Datos preclínicos de seguridad
Los datos preclínicos disponibles, obtenidos mediante estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva, no indican riesgos específicos para el ser humano.
Las reacciones observadas durante los estudios de toxicidad de dosis múltiples se debieron principalmente a una actividad farmacológica excesiva del rivaroxabán.
No se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras en animales. Durante los estudios en animales se observó toxicidad reproductiva relacionada con el mecanismo farmacológico de acción del rivaroxabán (en particular, lesiones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes, se observó toxicidad embriofetal (pérdidas postimplantación, retraso/progresión de la osificación, manchas claras dispersas), así como un aumento en la frecuencia de malformaciones generales y alteraciones placentarias. En estudios prenatales y posnatales realizados en ratas, se observó una reducción de la viabilidad de la descendencia a dosis que fueron tóxicas para las hembras.
El estudio del rivaroxabán en ratas jóvenes, administrado durante 3 meses a partir del día 4 del período posnatal, mostró un aumento independiente de la dosis en la frecuencia de hemorragias periinsulares. No se encontraron evidencias de toxicidad para órganos diana.
Características clínicas.
Indicaciones.
Para el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV) y la prevención de la recurrencia de TEV en recién nacidos a término, lactantes, niños pequeños, niños y adolescentes (hasta 18 años de edad), tras al menos 5 días de terapia anticoagulante parenteral inicial.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
- Hemorragia clínicamente significativa activa.
- Lesiones o estados asociados con un alto riesgo de hemorragia, incluyendo úlceras gastrointestinales actuales o recientemente diagnosticadas, tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas (detectadas o sospechadas), malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracerebrales de gran tamaño.
- Administración concomitante con cualquier otro anticoagulante, incluyendo heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixabán, etc.), excepto en circunstancias específicas de transición a una terapia anticoagulante alternativa (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») o en casos en los que la heparina no fraccionada se administre en dosis necesarias para el funcionamiento de un catéter abierto en venas o arterias centrales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Enfermedades hepáticas asociadas con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo cirrosis hepática grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver sección «Farmacocinética»).
- Embarazo o lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Precauciones especiales.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Suspensión
Antes de la administración, los gránulos deben suspenderse en agua sin gas para obtener una suspensión homogénea con una concentración final de 1 mg por 1 ml.
La cantidad de agua que debe utilizarse es:
- 50 ml para el frasco que contiene 2,625 g de gránulos (51,7 mg de rivaroxabán), resultando en un volumen total tras la reconstitución de 51,7 ml;
- 100 ml para el frasco que contiene 5,25 g de gránulos (103,4 mg de rivaroxabán), resultando en un volumen total tras la reconstitución de 103,4 ml.
El frasco debe agitarse durante 60 segundos tras la reconstitución y durante 10 segundos antes de cada administración.
Tras la reconstitución, el medicamento constituye una suspensión de color blanco a casi blanco.
Para la dosificación de la suspensión se proporcionan jeringas (1 ml, 5 ml o 10 ml) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis», tabla 4).
La información completa sobre la preparación y administración de la suspensión oral se encuentra en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
La suspensión puede administrarse a través de sonda nasogástrica o gastrostomía. Debe confirmarse la colocación de la sonda gástrica antes de la administración de Xarelto®. Dado que la absorción del rivaroxabán depende del lugar de liberación del principio activo, debe evitarse la administración de rivaroxabán por debajo del estómago, ya que esto podría reducir la absorción y, por tanto, disminuir la exposición al principio activo. Tras la administración, la sonda de alimentación debe lavarse con agua. Inmediatamente después, debe iniciarse la alimentación nasogástrica o gástrica.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El grado de interacción en la población pediátrica es desconocido. Los datos sobre interacciones que se indican a continuación se obtuvieron en adultos; para la población pediátrica deben tenerse en cuenta las advertencias indicadas en la sección «Precauciones especiales de uso».
Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp
La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) provocó un aumento de 2,6 veces/2,5 veces del AUC medio en estado de equilibrio del rivaroxabán y un incremento de 1,7 veces/1,6 veces de la Cmáx media del rivaroxabán, acompañado de un aumento significativo de los efectos farmacodinámicos del medicamento, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Por ello, no se recomienda el uso de Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento concomitante sistémico con antifúngicos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o inhibidores de la proteasa del VIH. Estos medicamentos son potentes inhibidores del CYP3A4 y simultáneamente de la P-gp (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
Se espera que las sustancias que inhiben de forma potente solo una de las vías de eliminación del rivaroxabán, CYP3A4 o P-gp, aumenten la concentración plasmática de rivaroxabán en menor grado.
Por ejemplo, la claritromicina (500 mg dos veces al día), que inhibe fuertemente la actividad de la isoenzima CYP3A4 y moderadamente la P-gp, provocó un aumento de 1,5 veces del AUC medio y de 1,4 veces de la Cmáx del rivaroxabán. La interacción con claritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, ver sección «Precauciones especiales de uso»).
La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente la actividad de la isoenzima CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento de 1,3 veces de los valores medios del AUC y de la Cmáx del rivaroxabán en estado de equilibrio. La interacción con eritromicina probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo.
En pacientes con insuficiencia renal leve, a diferencia de los pacientes con función renal normal, la administración de eritromicina (500 mg tres veces al día) provocó un aumento de 1,8 veces del AUC medio y de 1,6 veces de la Cmáx del rivaroxabán. En pacientes con insuficiencia renal moderada, durante el tratamiento con eritromicina, se observó un aumento del AUC medio del rivaroxabán de dos veces y un incremento de la Cmáx de 1,6 veces en comparación con pacientes sin alteración de la función renal. El efecto de la eritromicina es aditivo al fenómeno de la insuficiencia renal (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
El fluconazol (400 mg una vez al día) se considera un inhibidor del CYP3A4 de intensidad media, y su administración provocó un aumento de 1,4 veces del AUC medio y de 1,3 veces de la Cmáx del rivaroxabán. La interacción con fluconazol probablemente no sea clínicamente significativa para la mayoría de los pacientes, pero podría serlo en pacientes de alto riesgo (para uso en pacientes con insuficiencia renal, ver sección «Precauciones especiales de uso»).
Debido a los datos clínicos limitados sobre la dronedarona, debe evitarse su administración concomitante con rivaroxabán.
Anticoagulantes
Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la inhibición de la actividad del factor Xa, sin cambios adicionales en las pruebas de coagulación [TP (tiempo de protrombina), TCA (tiempo de tromboplastina parcial activado)]. La enoxaparina no alteró la farmacocinética del rivaroxabán.
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente otros anticoagulantes (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso»).
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)/inhibidores de la agregación plaquetaria
Tras la administración simultánea de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno, no se observó un alargamiento clínicamente relevante del tiempo de sangrado. Sin embargo, en individuos aislados puede producirse una respuesta farmacodinámica más pronunciada.
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas tras la administración concomitante de Xarelto® y 500 mg de ácido acetilsalicílico.
No se detectó interacción farmacocinética entre rivaroxabán (15 mg) y clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg), pero en un subgrupo de pacientes se observó un aumento relevante en la duración del sangrado, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria ni con los niveles de P-selectina o del receptor GPIIb/IIIa.
Debe tenerse precaución al prescribir rivaroxabán a pacientes que reciben concomitantemente AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos aumentan generalmente el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) / inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN)
Como con otros anticoagulantes, aumenta el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben concomitantemente ISRS o IRSN, debido al efecto de estos últimos sobre las plaquetas. Durante estudios clínicos con administración concomitante con rivaroxabán, se observó un mayor número de hemorragias clínicamente significativas en todos los grupos de tratamiento.
Warfarina
Al pasar de un antagonista de la vitamina K, warfarina (INR 2–3), a rivaroxabán (20 mg), o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR 2,0–3,0), el tiempo de protrombina y el INR (Neoplastin) aumentaron más que de forma aditiva (se observaron valores individuales de INR hasta 12), mientras que el efecto sobre el TCA, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial trombínico endógeno (ETP) fue aditivo.
Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos del rivaroxabán durante el período de transición, pueden utilizarse pruebas para determinar la actividad anti-Xa, PiCT y HepTest, ya que la warfarina no afecta los resultados de estas pruebas. A partir del día 4 tras la interrupción de la warfarina, y posteriormente, todas las pruebas (incluyendo TP, TCA, inhibición de la actividad del factor Xa y ETP) reflejan únicamente el efecto del rivaroxabán.
Si se desea evaluar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el período de transición, puede utilizarse la determinación del INR al alcanzar la Cmin del rivaroxabán (24 horas tras la dosis anterior de rivaroxabán), ya que en ese momento el rivaroxabán influye menos en los resultados de la prueba de INR.
No se observó interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.
Inductores del CYP3A4
La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, provocó una reducción de aproximadamente el 50 % del AUC medio del rivaroxabán y una disminución paralela de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados a base de hipérico) también podría provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante con potentes inductores del CYP3A4, excepto cuando se garantice una supervisión cuidadosa del paciente para detectar signos y síntomas de trombosis.
Otros medicamentos de terapia concomitante
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas tras la administración concomitante de rivaroxabán con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-glicoproteína), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). El rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoenzima importante del citocromo P450, como el CYP3A4.
Efecto sobre parámetros de laboratorio
El efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TCA, HepTest) es predecible según el mecanismo de acción del rivaroxabán (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Características de uso.
Durante el período de tratamiento se recomienda realizar un seguimiento clínico acorde con la práctica de uso de anticoagulantes.
La dosificación de rivaroxabán no puede determinarse de forma fiable en los siguientes grupos de pacientes y no se ha investigado; por tanto, no se recomienda en niños menores de 6 meses de edad que:
- hayan nacido con una edad gestacional inferior a 37 semanas, o
- tengan un peso corporal inferior a 2,6 kg, o
- hayan recibido alimentación oral durante menos de 10 días.
Riesgo de hemorragia
Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Xarelto® deben estar bajo estricta vigilancia para detectar signos de hemorragia. Se recomienda tener precaución al administrar el medicamento en enfermedades que cursen con un riesgo aumentado de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el tratamiento con Xarelto® debe interrumpirse (véase la sección «Sobredosificación»).
En estudios clínicos, las hemorragias en membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital, incluyendo hemorragia vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y la anemia se presentaron con mayor frecuencia con el tratamiento prolongado con rivaroxabán en comparación con los antagonistas de la vitamina K. Debido a esto, además del adecuado seguimiento clínico, en casos apropiados es conveniente realizar pruebas de laboratorio para evaluar los niveles de hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias internas y determinar la relevancia clínica de las hemorragias evidentes.
Ciertas categorías de pacientes, como se indica a continuación, tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Estos pacientes deben estar bajo estricta vigilancia tras el inicio del tratamiento para detectar síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (véase la sección «Reacciones adversas»).
Ante cualquier disminución inexplicable en los niveles de hemoglobina o en la presión arterial, se debe investigar la fuente de hemorragia.
Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere monitoreo estándar de su exposición, la determinación del nivel de rivaroxabán mediante pruebas cuantitativas calibradas del factor anti-Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que la información sobre la exposición al fármaco pueda influir en la toma de decisiones clínicas, especialmente en casos de sobredosificación o intervenciones quirúrgicas de urgencia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Existen datos limitados disponibles en niños con trombosis de senos venosos cerebrales que presentan infección del sistema nervioso central (véase «Farmacodinámica»). El riesgo de hemorragia debe evaluarse cuidadosamente antes y durante el tratamiento con rivaroxabán.
Insuficiencia renal
No se recomienda el uso de Xarelto® en niños de 1 año o más con insuficiencia renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m²), ya que no existen datos clínicos.
No se recomienda el uso de Xarelto® en niños menores de 1 año con niveles séricos de creatinina superiores al percentil 97,5, ya que no existen datos clínicos.
Interacción con otros medicamentos
No existen datos clínicos en niños que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp.
No se recomienda el uso de Xarelto® en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antifúngicos del grupo azol (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos son potentes inhibidores simultáneos de las isoformas CYP3A4 y P-gp, por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta niveles clínicamente relevantes (en promedio 2,6 veces), lo que puede incrementar el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe tenerse precaución al prescribir rivaroxabán a pacientes que toman medicamentos que afectan la hemostasia, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN). Si existe riesgo de úlcera gastrointestinal, debe considerarse la realización de un tratamiento profiláctico adecuado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Otros factores de riesgo de hemorragia
Como otros medicamentos antitrombóticos, rivaroxabán no debe administrarse a pacientes con riesgo aumentado de hemorragia, incluyendo aquellos con:
- trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea;
- hipertensión arterial grave no controlada;
- otras enfermedades gastrointestinales sin úlceras en fase activa que puedan potencialmente causar complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico);
- retinopatía vascular;
- bronquiectasias o antecedentes de hemoptisis.
Pacientes con enfermedad oncológica
Los pacientes con enfermedades malignas pueden presentar simultáneamente un riesgo aumentado de hemorragia y trombosis. La relación beneficio-riesgo del tratamiento antitrombótico debe evaluarse individualmente en pacientes con enfermedad oncológica activa, considerando la localización del tumor, la terapia antineoplásica y la etapa de la enfermedad. Los tumores localizados en el tracto gastrointestinal o genitourinario se han asociado con un riesgo aumentado de hemorragia durante el tratamiento con rivaroxabán.
El uso de rivaroxabán está contraindicado en pacientes con neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).
Pacientes con válvulas cardíacas artificiales
Rivaroxabán no debe usarse para la profilaxis de trombosis en pacientes que han sido sometidos recientemente a una sustitución valvular aórtica transcatéter (TAVR). No se han estudiado la seguridad y eficacia de Xarelto® en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, por lo que no existen datos que confirmen que Xarelto® proporciona una anticoagulación adecuada en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso de Xarelto® para el tratamiento de estos pacientes.
Pacientes con síndrome antifosfolípido
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluyendo rivaroxabán, en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico confirmado de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes con resultados positivos confirmados en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anti-cardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales directos puede asociarse con un riesgo aumentado de eventos trombóticos recurrentes en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.
Pacientes con ETE y parámetros hemodinámicos inestables o que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar
No se recomienda el uso de Xarelto® como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que presenten parámetros hemodinámicos inestables o que puedan requerir trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia de Xarelto® en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.
Anestesia raquídea (epidural/espinal) o punción
Con la anestesia neuraxial (epidural/espinal) o la realización de punción espinal/epidural existe riesgo de desarrollar hematoma epidural o medular, lo que puede provocar parálisis permanente o irreversible en pacientes que toman agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas.
El riesgo de estas complicaciones aumenta con el uso de catéteres epidurales continuos o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Las punciones epidurales o raquídeas traumáticas o repetidas también incrementan el riesgo de estas complicaciones. Los pacientes deben estar bajo observación para detectar síntomas neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, disfunción intestinal o de la vejiga urinaria). Si se detecta un déficit neurológico, se requiere diagnóstico y tratamiento de urgencia. El médico debe evaluar el beneficio potencial frente al riesgo antes de realizar este procedimiento en pacientes que toman o están programados para tomar anticoagulantes con fines profilácticos. No existe experiencia clínica con el uso de rivaroxabán en estas situaciones.
Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado con la administración concomitante de rivaroxabán y anestesia raquídea (epidural/espinal) o punción, debe considerarse el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o retirada del catéter epidural o la punción lumbar deben realizarse cuando se espera que el efecto anticoagulante de rivaroxabán sea mínimo. Sin embargo, el momento exacto en que se alcanza una reducción suficiente del efecto anticoagulante varía en cada paciente y debe evaluarse en función de la urgencia del procedimiento diagnóstico.
No existen datos sobre los tiempos de colocación o retirada del catéter neuraxial en niños durante el tratamiento con Xarelto®. En tales casos, debe suspenderse la administración de rivaroxabán y considerarse la posibilidad de usar un anticoagulante parenteral de acción corta.
Recomendaciones sobre la dosificación del medicamento antes y después de procedimientos invasivos y cirugía
Si es necesario realizar procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas, el uso de Xarelto® debe interrumpirse al menos 24 horas antes del procedimiento, si es posible, y según la decisión clínica del médico. Si el procedimiento no puede posponerse, debe evaluarse la presencia de un riesgo aumentado de hemorragia y la urgencia del procedimiento.
El tratamiento con Xarelto® debe reiniciarse tras el procedimiento invasivo o quirúrgico tan pronto como se logre un hemostasia adecuada y siempre que la situación clínica lo permita, según lo determine el médico (véase «Farmacocinética»).
Reacciones dermatológicas
Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome DRESS (reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos), relacionadas con el uso de rivaroxabán durante el período poscomercialización (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de estas reacciones es probablemente mayor al inicio del tratamiento: la mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento. Ante la aparición de erupciones cutáneas graves (por ejemplo, generalización, intensificación y/o formación de ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad combinado con afectación de las membranas mucosas, debe suspenderse el uso de rivaroxabán.
Información sobre excipientes
Xarelto®, granulado para la preparación de una suspensión oral, contiene 1,8 mg de benzoato de sodio (E 211) en cada mililitro de suspensión oral. El benzoato de sodio puede agravar la ictericia (coloración amarilla de la piel y los ojos) en recién nacidos (hasta 4 semanas). El aumento de la bilirrubinemia tras su desplazamiento de la albúmina puede conducir al agravamiento de la ictericia neonatal, que podría evolucionar hacia ictericia nuclear (depósitos no conjugados de bilirrubina en los tejidos cerebrales).
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por mililitro, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Xarelto® en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican toxicidad reproductiva (véase «Datos preclínicos de seguridad»). Debido a la posible toxicidad reproductiva, el alto riesgo de hemorragia y la capacidad de rivaroxabán para atravesar la barrera placentaria, el uso de Xarelto® durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).
Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con rivaroxabán.
Lactancia. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Xarelto® en mujeres durante la lactancia. En estudios en animales se ha demostrado que rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto® está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento.
Fertilidad. No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de rivaroxabán en la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Xarelto® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado reacciones adversas como episodios de síncope (frecuencia: poco frecuente) o mareo (frecuencia: frecuente) (véase la sección «Reacciones adversas»).
A los pacientes que experimenten este tipo de reacciones adversas no se les debe permitir conducir automóviles ni trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
La dosis y la frecuencia de administración se determinan según el peso corporal del paciente (véase la tabla 4).
Tabla 4. Dosis recomendada del medicamento Xarelto® para niños desde el nacimiento (recién nacidos a término después de al menos 10 días de alimentación oral y con un peso corporal de al menos 2,6 kg) hasta < 18 años
| Masa corporal [kg] |
Régimen de dosificación de rivaroxabán |
Dosis total diaria |
Jeringa azul adecuada |
|||
| (1 mg de rivaroxabán equivale a 1 ml de suspensión) |
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| Mín |
Máx |
una vez al día |
dos veces al día |
tres veces al día |
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| 2,6 |
< 3 |
0,8 mg |
2,4 mg |
1 ml |
||
| 3 |
< 4 |
0,9 mg |
2,7 mg |
1 ml |
||
| 4 |
< 5 |
1,4 mg |
4,2 mg |
5 ml |
||
| 5 |
< 7 |
1,6 mg |
4,8 mg |
5 ml |
||
| 7 |
< 8 |
1,8 mg |
5,4 mg |
5 ml |
||
| 8 |
< 9 |
2,4 mg |
7,2 mg |
5 ml |
||
| 9 |
< 10 |
2,8 mg |
8,4 mg |
5 ml |
||
| 10 |
< 12 |
3,0 mg |
9,0 mg |
5 ml |
||
| 12 |
< 30 |
5 mg |
10 mg |
5 ml o 10 ml |
||
| 30 |
< 50 |
15 mg |
15 mg |
10 ml |
||
| ≥ 50 |
20 mg |
20 mg |
10 ml |
|||
Es necesario controlar el peso corporal del niño y revisar periódicamente la dosis, especialmente en niños con un peso inferior a 12 kg. Esto es necesario para mantener una dosis terapéutica. El ajuste de la dosis debe realizarse únicamente en función de los cambios en el peso corporal.
Frecuencia de dosificación:
- Para el régimen de una vez al día: las dosis deben administrarse con un intervalo de aproximadamente 24 horas.
- Para el régimen de dos veces al día: las dosis deben administrarse con un intervalo de aproximadamente 12 horas.
- Para el régimen de tres veces al día: las dosis deben administrarse con un intervalo de aproximadamente 8 horas.
Los pacientes con un peso corporal entre 2,6 kg y 30 kg deben recibir únicamente la suspensión para administración oral. No dividir las tabletas de Xarelto® ni utilizar tabletas de Xarelto® con dosis más bajas intentando alcanzar las dosis necesarias para niños con un peso inferior a 30 kg.
Los pacientes con un peso corporal de al menos 30 kg pueden recibir la suspensión para administración oral o las tabletas de Xarelto® de 15 mg o 20 mg una vez al día.
Xarelto®, suspensión para administración oral, se suministra con jeringas azules de 1 ml o 5 ml y 10 ml (jeringa dosificadora para administración oral) y con un adaptador. Para asegurar una dosificación precisa, se recomienda utilizar las jeringas azules de la siguiente manera (ver tabla 4):
- La jeringa azul de 1 ml (con graduación de 0,1 ml) debe utilizarse para la administración del medicamento en pacientes con un peso inferior a 4 kg.
- La jeringa azul de 5 ml (con graduación de 0,2 ml) puede utilizarse para la administración del medicamento en pacientes con un peso entre 4 y 30 kg.
- La jeringa azul de 10 ml (con graduación de 0,5 ml) solo se recomienda para la administración del medicamento en pacientes con un peso de 12 kg o más.
Para pacientes con un peso entre 12 kg y 30 kg, pueden utilizarse jeringas azules de 5 ml o 10 ml.
Se recomienda que un profesional sanitario aconseje al paciente o a la persona encargada de su cuidado sobre qué jeringa azul utilizar para asegurar la administración del volumen correcto.
Inicio del tratamiento
- Pacientes pediátricos desde recién nacidos a término hasta lactantes de hasta 6 meses de edad
El tratamiento de pacientes pediátricos desde recién nacidos a término hasta lactantes de hasta 6 meses de edad, que al nacer tuvieron al menos 37 semanas de gestación, un peso de al menos 2,6 kg y al menos 10 días de alimentación oral, debe iniciarse tras al menos 5 días de terapia anticoagulante parenteral inicial (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Posología y forma de administración»). La dosificación de Xarelto® se ajusta según el peso corporal mediante la suspensión para administración oral (ver tabla 4).
- Pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años de edad
El tratamiento de niños de 6 meses a 18 años de edad debe iniciarse tras al menos 5 días de terapia anticoagulante parenteral inicial (ver «Propiedades farmacodinámicas»). La dosificación de Xarelto® se ajusta según el peso corporal (ver tabla 4).
Duración del tratamiento
- Todos los niños, excepto aquellos menores de 2 años con trombosis relacionada con catéter
El tratamiento debe continuarse durante al menos 3 meses. Si clínicamente es necesario, el tratamiento puede prolongarse hasta 12 meses. No existen datos sobre reducción de dosis en niños tras 6 meses de tratamiento. La relación beneficio-riesgo de continuar el tratamiento más allá de los 3 meses debe evaluarse individualmente, considerando el riesgo de trombosis recurrente frente al riesgo potencial de hemorragia.
- Niños menores de 2 años con trombosis relacionada con catéter
El tratamiento debe continuarse durante al menos 1 mes. Si clínicamente es necesario, el tratamiento puede prolongarse hasta 3 meses. La relación beneficio-riesgo de continuar el tratamiento más allá de 1 mes debe evaluarse individualmente, considerando el riesgo de trombosis recurrente frente al riesgo potencial de hemorragia.
Dosis olvidadas
- Régimen de dosificación una vez al día
Si se olvida una dosis en el régimen de una vez al día, se debe tomar tan pronto como se recuerde, pero solo en ese mismo día. Si no es posible, el paciente debe omitir la dosis y continuar con la siguiente dosis según lo programado. El paciente no debe tomar dos dosis para compensar la dosis olvidada.
- Régimen de dosificación dos veces al día
Si se olvida una dosis en el régimen de dos veces al día, la dosis olvidada por la mañana debe tomarse inmediatamente cuando se recuerde, y puede tomarse junto con la dosis de la noche. La dosis olvidada por la noche solo puede tomarse esa misma noche; el paciente no debe tomar dos dosis a la mañana siguiente.
- Régimen de dosificación tres veces al día
Si se olvida una dosis en el régimen de tres veces al día, se debe reanudar el esquema normal de tres dosis diarias con intervalos aproximados de 8 horas tras la siguiente dosis programada, sin compensar la dosis olvidada.
Al día siguiente, el niño debe continuar con el régimen habitual de administración una, dos o tres veces al día.
Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto®
En pacientes que reciben anticoagulantes parenterales, el tratamiento con Xarelto® debe iniciarse entre 0 y 2 horas antes de la siguiente administración programada del fármaco parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupción del fármaco administrado por vía parenteral continua (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).
Cambio de Xarelto® a anticoagulantes parenterales
La primera dosis del anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que debería haberse tomado la siguiente dosis de Xarelto®.
Cambio de antagonistas de la vitamina K a Xarelto®
El tratamiento con antagonistas de la vitamina K debe interrumpirse y el tratamiento con Xarelto® debe iniciarse cuando se alcance un valor de INR ≤ 2,5.
Durante el cambio de antagonistas de la vitamina K a Xarelto®, tras la administración de Xarelto® los valores de INR pueden estar falsamente elevados. El INR no es un método validado para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto®, por lo tanto no debe utilizarse (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Cambio de Xarelto® a antagonistas de la vitamina K
Existe la posibilidad de una anticoagulación insuficiente durante el período de transición de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K. Del mismo modo que en cualquier cambio a un anticoagulante alternativo, debe garantizarse una anticoagulación adecuada y continua. Debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con Xarelto® pueden obtenerse valores de INR falsamente elevados.
En los niños que cambian de Xarelto® a un antagonista de la vitamina K, debe continuarse el tratamiento con Xarelto® durante 48 horas tras la primera dosis del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de tratamiento simultáneo, debe determinarse el valor de INR antes de la siguiente dosis programada de Xarelto®. Se recomienda continuar con el tratamiento combinado de Xarelto® y antagonista de la vitamina K hasta alcanzar un valor de INR ≥ 2,0. Tras la interrupción de Xarelto®, el INR puede determinarse de forma fiable al menos 24 horas después de la última dosis de Xarelto® (ver más arriba y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Categorías especiales de pacientes
Pacientes con alteración de la función renal
- Niños de 1 año o más con insuficiencia renal moderada (velocidad de filtración glomerular de 50-80 ml/min/1,73 m²): no se requiere ajuste de dosis según datos en adultos y datos limitados en pacientes pediátricos (ver sección «Farmacocinética»).
- Niños de 1 año o más con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m²): no se recomienda el uso de Xarelto® debido a la falta de datos clínicos (ver sección «Posología y forma de administración»).
- Niños menores de 1 año: la función renal debe evaluarse únicamente mediante la creatinina sérica. No se recomienda el uso de Xarelto® en niños menores de 1 año con niveles de creatinina sérica superiores al percentil 97,5 (ver tabla 5) debido a la falta de datos (ver sección «Posología y forma de administración»).
Tabla 5. Valores de referencia de creatinina sérica en niños menores de 1 año (Boer et al, 2010)
| Edad |
Percentil 97,5 de creatinina (µmol/l) |
Percentil 97,5 de creatinina (mg/dl) |
| 1 día |
81 |
0,92 |
| 2 días |
69 |
0,78 |
| 3 días |
62 |
0,70 |
| 4 días |
58 |
0,66 |
| 5 días |
55 |
0,62 |
| 6 días |
53 |
0,60 |
| 7 días |
51 |
0,58 |
| 2 semanas |
46 |
0,52 |
| 3 semanas |
41 |
0,46 |
| 4 semanas |
37 |
0,42 |
| 2 meses |
33 |
0,37 |
| 3 meses |
30 |
0,34 |
| 4–6 meses |
30 |
0,34 |
| 7–9 meses |
30 |
0,34 |
| 10–12 meses |
32 |
0,36 |
Pacientes con alteración de la función hepática
No existen datos clínicos en niños con alteración de la función hepática.
Xarelto® está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas asociadas con coagulopatía y con riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluyendo pacientes con cirrosis hepática grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).
Peso corporal
La dosis en niños se determina según el peso corporal (ver más arriba).
Sexo
No se requiere ajuste de la dosis (ver sección «Farmacocinética»).
Vía de administración
Vía oral.
La suspensión para uso oral debe administrarse durante o junto con la alimentación (ver «Farmacocinética»).
Para obtener información detallada sobre la preparación y administración de la suspensión para uso oral, véase la sección «Precauciones especiales de seguridad».
La suspensión para uso oral puede administrarse a través de sonda nasogástrica o sonda gástrica (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones especiales de seguridad»).
Inmediatamente después de cada dosis, se debe beber una porción estándar de líquido. Esta porción típica puede incluir el volumen de líquido utilizado para la alimentación.
Si el paciente escupe inmediatamente la dosis o vomita dentro de los 30 minutos posteriores a la toma, debe administrarse una nueva dosis. Sin embargo, si el paciente vomita más de 30 minutos después de haber tomado la dosis, no se debe repetir la dosis, y la siguiente dosis debe tomarse según el horario previsto.
Si la suspensión para uso oral no está disponible en el momento en que deba administrarse una dosis de 15 mg o 20 mg de rivaroxabán, puede prepararse triturando un comprimido de 15 mg o 20 mg y mezclándolo con agua o puré de manzana inmediatamente antes de su uso. La mezcla obtenida debe administrarse por vía oral (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones especiales de seguridad»).
Preparación de la suspensión oral
Paso 1.1. Preparación
La preparación de la suspensión debe realizarse una vez por cada nuevo envase.
Antes de preparar la suspensión:
|
|
|
c. Prepare los siguientes elementos adicionales:
|
Paso 1.2. Preparación del volumen necesario de agua
Cada vez que comience un nuevo envase, utilice únicamente los materiales nuevos contenidos en el envase nuevo.
Para el envase con frasco de 100 ml:
| a. Desempaquete la jeringa para agua. b. Sumerja la boquilla de la jeringa para agua en el recipiente con agua. c. Extraiga un volumen superior a 50 ml. Para ello, tire del émbolo hacia atrás y asegúrese de que la boquilla de la jeringa para agua permanezca siempre sumergida en el agua. Esto permitirá evitar la formación de burbujas de aire en la jeringa. d. Saque la jeringa del agua. |
|
| e. Gire la jeringa con agua de modo que la boquilla quede orientada hacia arriba. Al mantener la jeringa en posición vertical con la boquilla hacia arriba, las burbujas de aire subirán hacia la parte superior. Toque ligeramente la jeringa con los dedos para ayudar a que las burbujas de aire suban. f. Presione el émbolo hasta que el anillo superior del émbolo alcance exactamente la marca de 50 ml. Al presionar el émbolo, es posible que salga agua por la boquilla de la jeringa. Puede limpiar este exceso de agua con una gasa. |
|
| Advertencia. Para obtener la concentración correcta de la suspensión, el anillo superior del émbolo negro debe coincidir exactamente con la marca de 50 ml. |
|
| g. Manteniendo la boquilla de la jeringa para agua orientada hacia arriba, compruebe cuidadosamente el agua en la jeringa:
Las pequeñas burbujas de aire no representan un problema, mientras que las grandes sí son relevantes. Para obtener más información sobre qué hacer, consulte a continuación. |
|
| h. Si la jeringa está llenada incorrectamente o contiene demasiado aire:
|
|
Para el envase con frasco de 250 ml:
| a. Desempaquetar la jeringa para agua. b. Introducir la abertura de la jeringa para agua en el recipiente con agua. c. Aspirar un volumen superior a 100 ml. Para ello, tirar del émbolo hacia atrás y asegurarse de que la abertura de la jeringa para agua permanezca siempre sumergida en el agua. Esto permitirá evitar la formación de burbujas de aire en la jeringa. d. Sacar la jeringa del agua. |
|
| e. Girar la jeringa con agua de modo que la abertura quede orientada hacia arriba. Al mantener la jeringa en posición vertical, las burbujas de aire subirán hacia arriba. Golpear suavemente con los dedos para ayudar a que las burbujas de aire suban. f. Presionar el émbolo hasta que el anillo superior del émbolo alcance la marca de 100 ml. Al presionar el émbolo, es posible que salga agua por la punta de la jeringa para agua. Este exceso de agua puede limpiarse con una toallita. |
|
| Advertencia. Para obtener la concentración correcta de la suspensión, el anillo superior del émbolo negro debe coincidir exactamente con la marca de 100 ml. |
|
| g. Manteniendo la abertura de la jeringa para agua orientada hacia arriba, comprobar cuidadosamente el agua en la jeringa:
Las burbujas pequeñas no representan un problema, mientras que las grandes sí son relevantes. Para obtener información más detallada sobre lo que debe hacerse, véase a continuación. |
|
| h. Si la jeringa está llenada incorrectamente o contiene demasiado aire:
|
|
Paso 1.3. Añadir agua a los gránulos
| a. Si los gránulos del frasco están aglomerados:
|
|
|
e. Presione lentamente el émbolo hacia abajo. Debe transferir todo el volumen de agua al frasco. f. Deseche la jeringa para agua como residuo doméstico. |
Paso 1.4. Instalación del adaptador y mezcla de la suspensión oral
El adaptador se utiliza para llenar la jeringa azul con la suspensión.
a. Saque el adaptador para frasco del envoltorio.
|
|
|
|
e.
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Advertencia. Para garantizar una dosificación correcta, la suspensión no debe contener ningún grumo ni sedimento.
d. Si observa grumos o sedimento, repita los pasos h.–d.
Si no hay grumos ni sedimento, la suspensión está lista para usarse.
No agregue más agua al frasco.
El período de validez de la suspensión es de 14 días, siempre que se almacene a temperatura ambiente.
| e. Anote la fecha de caducidad de la suspensión recién preparada en la etiqueta del frasco. Fecha de preparación + 14 días. La pictograma mostrada es solo un ejemplo. |
- Establecer la dosis prescrita para cada nueva jeringa azul
Es necesario administrar la dosis exacta de la suspensión para evitar sobredosis o dosis insuficientes.
Antes de extraer la primera dosis del frasco, la jeringa azul incluida en el envase debe ajustarse a la dosis recetada por el médico para el niño. Esta información se puede encontrar en el campo correspondiente del envase. Si no hay ninguna información indicada en este lugar, consulte con el médico del niño o con el farmacéutico.
Una vez ajustada la dosis, se puede utilizar la misma jeringa azul para cada administración de la suspensión del frasco preparada en el paso 1.
Una vez que la dosis ha sido establecida en la jeringa azul, no se puede modificar.
| Para el envase con frasco de 100 ml |
Para el envase con frasco de 250 ml |
| La jeringa azul tiene una graduación (ml). La graduación de la jeringa azul de 1 ml comienza en 0,2 ml. La graduación tiene una escala de 0,1 ml. Nota. No retire la etiqueta desprendible hasta que se indique en las instrucciones de uso. Las jeringas azules tienen un botón rojo para fijar el volumen. Inicialmente, este botón está cubierto con una pegatina desprendible. El volumen de la jeringa se puede ajustar pulsando el botón rojo. Esta acción solo se puede realizar una vez. No pulse el botón rojo hasta que se indique en las instrucciones de uso.
a. Compruebe la dosis indicada en el campo correspondiente en la parte exterior de la caja. b. Si esta información no está disponible, consulte al farmacéutico o al médico. c. Sujete la jeringa azul con la abertura hacia arriba. |
Paso 2.1. Selección de la jeringa azul adecuada El paquete contiene dispositivos de dosificación de diferentes volúmenes: jeringas azules de 5 ml para dosificar la suspensión de 1 ml a 5 ml; jeringas azules de 10 ml para dosificar la suspensión de 5 ml a 10 ml. a. Seleccione la jeringa azul adecuada según la dosis prescrita por el médico para su hijo. No necesita las otras jeringas azules. b. Saque la jeringa azul del envase. Nota. No retire la etiqueta desprendible hasta que se indique en las instrucciones de uso. Las jeringas azules tienen un botón rojo para fijar el volumen. Inicialmente, este botón está cubierto con una pegatina desprendible. El volumen de la jeringa se puede ajustar pulsando el botón rojo. Esta acción solo se puede realizar una vez. No pulse el botón rojo hasta que se indique en las instrucciones de uso. Una vez pulsado el botón rojo, el volumen ya no podrá ajustarse nuevamente. Paso 2.2. Ajuste de la dosis necesaria en la nueva jeringa azul La jeringa azul tiene una graduación (ml). La graduación de la jeringa azul de 5 ml comienza en 1 ml. La escala es de 0,2 ml.
a. Compruebe la dosis indicada en el campo correspondiente en la parte exterior de la caja. Nota. Para dosis superiores a 10 ml, la jeringa azul de 10 ml debe utilizarse del siguiente modo:
b. Si esta información no está disponible, consulte al farmacéutico o al médico. c. Sujete la jeringa azul con la abertura hacia arriba. |
| g. Lentamente tire del émbolo hasta que el borde superior alcance la marca del volumen que debe administrarse. Durante el movimiento del émbolo, oirá un clic en cada nivel de volumen ajustado. Advertencia. El borde superior del émbolo debe coincidir exactamente con la marca correcta del volumen a administrar. |
|
| La pictograma mostrada es solo un ejemplo. El volumen para un paciente específico puede ser diferente. Tenga cuidado de no tirar del émbolo más allá del volumen que debe administrarse. Tenga cuidado y no presione la etiqueta al retirar el émbolo. |
|
| g. Retire completamente la etiqueta del jeringa azul. Ahora podrá ver el botón rojo para ajustar el volumen. d. Vuelva a verificar la posición del émbolo. Asegúrese de que el borde superior del émbolo esté alineado con la marca del volumen correcto a administrar. e. Si la posición del émbolo azul no corresponde al volumen necesario, ajústelo adecuadamente. |
|
| z. Si la posición del émbolo azul corresponde al volumen necesario, presione el botón rojo para fijarlo. La dosis requerida ya está fijada. Al presionar el botón rojo se producirá un nuevo clic. Después de este clic, ya no se oirá ningún otro sonido. Advertencia. Si observa que se ha seleccionado una dosis incorrecta (presionó el botón rojo cuando el émbolo estaba en una posición incorrecta), utilice una jeringa azul de repuesto adecuada. Repita los pasos a.–z. utilizando una nueva jeringa azul. |
|
| zh. Presione completamente el émbolo de la jeringa azul hasta el tope. La jeringa azul ya puede utilizarse. |
- Uso de la suspensión oral
Realice los pasos descritos a continuación para cada administración necesaria.
Paso 3.1. Mezcla de la suspensión para uso oral
Advertencia. Espere hasta que la suspensión alcance la temperatura ambiente si se ha almacenado en el refrigerador.
|
Esto es necesario para obtener una suspensión bien mezclada. |
c. Si observa grumos o sedimento, repita los pasos a. y b. d. La agitación puede provocar la formación de espuma. Deje reposar el frasco hasta que desaparezca la espuma. |
e. Nota. La abertura más grande visible en el adaptador está destinada para colocar la jeringa azul. La superficie del adaptador para el frasco debe estar libre de líquido. f. Si hay líquido en el adaptador, elimínelo con una toallita limpia. |
Paso 3.2. Preparación de la dosis necesaria
|
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c. Tire lentamente del émbolo hasta el tope (es decir, hasta alcanzar la dosis establecida). |
Las pequeñas burbujas de aire no son críticas. |
| g.
h. Coloque el frasco en posición vertical. i. Con cuidado, retire la jeringa azul del adaptador. |
j. Mantenga la jeringa azul en posición vertical y compruebe:
|
l. Cierre el frasco con la tapa. Inmediatamente después de llenar la jeringa azul, administre la suspensión (paso 3.3) |
Paso 3.3. Aplicación de la dosis prescrita
| Para el envase con frasco de 100 ml |
Para el envase con frasco de 250 ml |
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- Limpieza y almacenamiento de la jeringa
La jeringa azul debe limpiarse después de cada uso.
Realice los siguientes pasos para limpiar el dispositivo. Para garantizar una limpieza adecuada, se necesitan tres ciclos de limpieza en total.
Antes de comenzar, necesitará los siguientes elementos para realizar el paso 4.1:
Dos recipientes (por ejemplo, una taza o un bol)
- un recipiente lleno con agua potable,
- el segundo recipiente vacío.
Paso 4.1. Limpieza de la jeringa
|
b. Aspire agua hasta que el émbolo se detenga. |
c. Vacíe la jeringa azul en un recipiente vacío preparado previamente. |
d. Repita los pasos a.–c. dos veces más. e. Tras la limpieza, tire del émbolo hacia atrás hasta el tope. f. Seque la superficie exterior de la jeringa con una toallita limpia. Advertencia :
|
Paso 4.2. Almacenamiento de la jeringa
Guarde la jeringa azul para su próximo uso en un lugar limpio y seco, por ejemplo, en el embalaje del medicamento Xarelto®.
Protéjala de la luz solar directa.
Advertencia. La jeringa azul puede utilizarse durante un máximo de 14 días.
Conservar la suspensión a una temperatura inferior a 30 °C.
No congele la suspensión.
La suspensión preparada conserva sus propiedades a temperatura ambiente durante un máximo de 14 días (fecha de preparación más 14 días).
Guarde Xarelto® en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Conservar en posición vertical.
- Eliminación
Cualquier medicamento no utilizado, residuos, jeringas y adaptadores deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
- Daños / mal funcionamiento
Cualquier incidente grave relacionado con el producto debe notificarse al fabricante y a la autoridad competente de su país.
Niños
La seguridad y eficacia del medicamento Xarelto® en niños (de 0 a 18 años de edad) no han sido establecidas, excepto para las indicaciones de tratamiento de la tromboembolia venosa y prevención de recurrencia de tromboembolia venosa. No existen datos o los datos son insuficientes para otras indicaciones (véase también la sección «Farmacodinámica»). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Xarelto® en niños (menores de 18 años), excepto para las indicaciones de tratamiento de tromboembolia venosa (TEV) y prevención de recurrencia de TEV.
Sobredosis
Se han notificado casos aislados de sobredosis hasta 1960 mg. En caso de sobredosis, el paciente debe examinarse cuidadosamente en busca de complicaciones como hemorragia u otras reacciones adversas (véase más adelante «Tratamiento de la hemorragia»). Debido a la absorción limitada tras la administración de dosis considerablemente superiores a las terapéuticas (50 mg o más), se espera un efecto de saturación sin un aumento adicional del nivel medio en plasma.
Existe un antídoto específico (andexanet alfa) que contrarresta los efectos farmacológicos del rivaroxabán (véase el prospecto del medicamento andexanet alfa). En caso de sobredosis, para reducir la absorción del rivaroxabán, puede administrarse carbón activado.
Tratamiento de la hemorragia
Ante la aparición de complicaciones por hemorragia en un paciente que recibe rivaroxabán, se debe posponer la administración de la siguiente dosis de rivaroxabán o interrumpir el tratamiento, según la situación clínica. El período de semivida de eliminación del rivaroxabán es de aproximadamente 5-13 horas (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, puede realizarse un tratamiento sintomático adecuado, como compresión mecánica en caso de hemorragia nasal intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragia, reposición del equilibrio hidroelectrolítico y soporte hemodinámico, transfusión de productos sanguíneos (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, según la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.
Si la hemorragia persiste tras las medidas mencionadas anteriormente, debe considerarse la posibilidad de utilizar un antídoto específico (andexanet alfa), un inhibidor del factor Xa que contrarresta los efectos farmacológicos del rivaroxabán, o agentes procoagulantes especiales, tales como concentrado del complejo protrombínico (PCC), concentrado del complejo protrombínico activado (aPCC) o factor VIIa recombinante (rf VIIa).
Sin embargo, la experiencia clínica con el uso de estos medicamentos en caso de sobredosis de rivaroxabán es limitada. Las recomendaciones también se basan en datos preclínicos limitados. La decisión sobre la dosis del factor VIIa recombinante y su titulación debe tomarse considerando el grado de control de la hemorragia. En caso de hemorragias masivas, debe considerarse la consulta con un hematólogo según la situación clínica (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
La protamina sulfato y la vitamina K no deben influir sobre la actividad anticoagulante del rivaroxabán. Existe una experiencia limitada con el uso de ácido tranexámico y no existe experiencia con el uso de ácido aminocaprónico y aprotinina en pacientes que reciben rivaroxabán. No existe evidencia científica que respalde la utilidad ni experiencia en el uso del desmopresina sistémico como agente hemostático para revertir los síntomas de sobredosis de rivaroxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que el rivaroxabán no sea eliminado mediante diálisis.
Reacciones adversas.
La seguridad del uso de rivaroxabán se evaluó en 13 estudios clave de Fase III (ver tabla 6).
En total, 69 608 pacientes adultos en diecinueve estudios de Fase III y 488 pacientes pediátricos en dos estudios de Fase II y dos estudios de Fase III estuvieron expuestos al rivaroxabán.
Tabla 6. Número de pacientes, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento en pacientes adultos y pediátricos durante los estudios de Fase III
| Indicaciones |
Número de pacientes* |
Dosis diaria total |
Duración máxima del tratamiento |
| Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla |
6097 |
10 mg |
39 días |
| Prevención de la TEV en pacientes con enfermedad médica aguda |
3997 |
10 mg |
39 días |
| Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y prevención de recurrencia |
6790 |
1–21 días: 30 mg Día 22 en adelante: 20 mg Después de al menos 6 meses: 10 mg o 20 mg |
21 meses |
| Tratamiento de la TEV y prevención de recurrencias de TEV en recién nacidos y niños (menores de 18 años) tras el inicio del tratamiento anticoagulante estándar |
329 |
Dosis ajustada por peso corporal para lograr una exposición similar a la observada en adultos que recibieron 20 mg de rivaroxaban una vez al día para el tratamiento de la TVP |
12 meses |
| Prevención de accidente cerebrovascular y embolía sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular |
7750 |
20 mg |
41 meses |
| Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes tras haber sufrido un SCA |
10225 |
5 mg o 10 mg junto con AAS o con AAS y clopidogrel o ticlopidina, según corresponda |
31 meses |
| Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con EAC/EAPO |
18244 |
5 mg junto con AAS o 10 mg |
47 meses |
| 3256** |
5 mg junto con AAS |
42 meses |
* Pacientes que recibieron al menos una dosis de rivaroxabán.
** Del estudio VOYAGER PAD.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (ver sección «Precauciones de uso» y el apartado siguiente «Información sobre reacciones adversas específicas») (ver tabla 7). Las más frecuentes fueron hemorragias nasales (4,5 %) y hemorragias del tracto gastrointestinal (3,8 %).
Tabla 7. Frecuencia de hemorragia* y anemia en pacientes que recibieron rivaroxabán durante los estudios completados de Fase III con participación de adultos y pacientes pediátricos
| Indicaciones |
Cualquier hemorragia |
Anemia |
| Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla |
6,8 % de los pacientes |
5,9 % de los pacientes |
| Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes somáticos |
12,6 % de los pacientes |
2,1 % de los pacientes |
| Tratamiento del TEP, ETE y prevención de recurrencia |
23 % de los pacientes |
1,6 % de los pacientes |
| Tratamiento de la TEV y prevención de recidivas de TEV en recién nacidos y niños (menores de 18 años) tras el inicio del tratamiento anticoagulante estándar |
39,5 % de los pacientes |
4,6 % de los pacientes |
| Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular |
28 por 100 pacientes-año |
2,5 por 100 pacientes-año |
| Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes tras haber sufrido un SCA |
22 por 100 pacientes-año |
1,4 por 100 pacientes-año |
| Prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con EAC/EAPO |
6,7 por 100 pacientes-año |
0,15 por 100 pacientes-año** |
| 8,38 por 100 pacientes-año# |
0,74 por 100 pacientes-año***# |
* Para todos los estudios de rivaroxaban, se recopilaron, informaron y evaluaron todos los eventos de sangrado.
** En el estudio COMPASS, la frecuencia de anemia fue baja utilizando un enfoque selectivo para la recopilación de datos sobre eventos adversos.
*** Se aplicó un enfoque selectivo para la recopilación de información sobre eventos adversos.
Del estudio VOYAGER PAD.
En la tabla 8 siguiente se indican las reacciones adversas observadas con el uso del medicamento Xarelto® en pacientes adultos y pediátricos. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas afectados (MedDRA) y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Tabla 8. Todas las reacciones adversas observadas en pacientes adultos que participaron en estudios de fase III o en el período poscomercialización* y en pacientes pediátricos en dos estudios de fase II y dos estudios de fase III
| Frecuentes |
Infrecuentes |
Occasionales |
Raros |
Frecuencia desconocida |
|
| Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
|||||
| Anemia (incluyendo parámetros de laboratorio correspondientes) |
Trombocitosis (incluyendo aumento del número de plaquetas)A, trombocitopenia |
||||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|||||
| Reacción alérgica, dermatitis alérgica, angioedema y edema alérgico |
Reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico |
||||
| Alteraciones del sistema nervioso |
|||||
| Vertigo, cefalea |
Hemorragias cerebrales e intracraneales, estado síncope |
||||
| Alteraciones oculares |
|||||
| Hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival) |
|||||
| Alteraciones cardíacas |
|||||
| Taquicardia |
|||||
| Alteraciones vasculares |
|||||
| Hipotensión arterial, hematoma |
|||||
| Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas |
|||||
| Epistaxis, hemoptisis |
Neumonía eosinofílica |
||||
| Alteraciones gastrointestinales |
|||||
| Hemorragia gingival, hemorragia gastrointestinal (incluyendo hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoA, diarrea, vómitosA |
Sequedad bucal |
||||
| Alteraciones hepatobiliares |
|||||
| Aumento de transaminasas |
Insuficiencia hepática, aumento de bilirrubina, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangreA, aumento de la actividad de la gamma-glutamil transferasa (GGT)A |
Ictericia, aumento del nivel de bilirrubina conjugada (con o sin aumento simultáneo de la ALT), colestasis, hepatitis (incluyendo daño hepatocelular) |
|||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|||||
| Prurito (incluyendo casos infrecuentes de prurito generalizado), erupción cutánea, equimosis, hematomas cutáneos y subcutáneos |
Urticaria |
Síndrome de Stevens-Johnson/ necrólisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS |
|||
| Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo y óseo |
|||||
| Dolor en extremidadesA |
Hemartrosis |
Hematomas musculares |
Síndrome de compartimento debido a hemorragia |
||
| Alteraciones renales y urinarias |
|||||
| Hemorragias urogenitales (incluyendo hematuria y menorrhagiaB), alteración de la función renal (incluyendo aumento de creatinina en sangre, aumento de urea en sangre) |
Insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda debida a hemorragia que causa hipoperfusión, lesión renal asociada al uso de anticoagulantes |
||||
| Alteraciones sistémicas |
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| FiebreA, edema periférico, empeoramiento general del estado de salud y disminución de la actividad (incluyendo fatiga y astenia) |
Mala sensación general (incluyendo malestar) |
Edema localizadoA |
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| Resultados analíticos |
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| Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH)A, aumento del nivel de lipasaA, aumento del nivel de amilasaA |
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| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales |
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| Hemorragia postprocedimiento (incluyendo anemia posoperatoria y hemorragia de herida), equimosis, secreción de la heridaA |
Pseudoaneurisma vascularC |
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A Se observaron durante la profilaxis de TEV en adultos sometidos a cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla.
B Se observaron durante el tratamiento de TVP, ETE y profilaxis de recurrencias, muy frecuentes en mujeres menores de 55 años.
C Se identificaron como infrecuentes durante la profilaxis de eventos aterotrombóticos en pacientes que habían sufrido un SCA (tras ICP).
* En estudios específicos de fase III se aplicó un enfoque selectivo predefinido para la recogida de información sobre reacciones adversas. La frecuencia de reacciones adversas no aumentó y no se identificaron nuevas reacciones adversas tras el análisis de estos estudios.
Información sobre reacciones adversas específicas
Debido al mecanismo farmacológico de acción del rivaroxabán, el uso del medicamento Xarelto® puede asociarse con un mayor riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Los síntomas y el grado de gravedad (incluyendo resultados fatales) dependen de la localización y la intensidad de la hemorragia y/o de la anemia (véase la sección «Sobredosis/Tratamiento de la hemorragia»). En estudios clínicos, las hemorragias de membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gingivales, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital, incluyendo sangrado vaginal anormal o aumento del sangrado menstrual) y la anemia fueron más frecuentes con el tratamiento prolongado con rivaroxabán que con antagonistas de la vitamina K. Por ello, además del adecuado seguimiento clínico, en los casos apropiados es conveniente realizar controles de laboratorio de hemoglobina/hematocrito para detectar hemorragias ocultas y determinar la relevancia clínica de hemorragias evidentes. El riesgo de hemorragia puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en pacientes que toman simultáneamente un medicamento que afecta la hemostasia (véase la sección «Instrucciones de uso/Riesgo de hemorragia»). Puede producirse un aumento en la intensidad y/o duración del sangrado menstrual. Los signos de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea o edema de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, como consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca como dolor torácico o angina de pecho.
Durante el uso de Xarelto® se han notificado complicaciones secundarias conocidas como consecuencia de hemorragia grave, tales como síndrome de compartimento e insuficiencia renal debida a hipoperfusión o lesión renal asociada al uso de anticoagulantes. Por lo tanto, al evaluar al paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.
Pacientes pediátricos
Tratamiento de TVP y ETE y profilaxis de recurrencias de TVP y ETE
La evaluación de la seguridad del uso en niños y adolescentes se basa en datos de seguridad obtenidos de dos estudios abiertos con control activo de fase II y un estudio de fase III que incluyó niños menores de 18 años. Los resultados de seguridad fueron generalmente similares entre rivaroxabán y el medicamento de comparación en los diferentes grupos de edad pediátricos. En general, el perfil de seguridad en 412 niños y adolescentes que recibieron rivaroxabán fue similar al de la población adulta y constante entre los subgrupos de edad, aunque la evaluación está limitada por el número reducido de pacientes.
En pacientes pediátricos, se notificaron con mayor frecuencia que en adultos cefalea (muy frecuente, 16,7 %), fiebre (muy frecuente, 11,7 %), epistaxis (muy frecuente, 11,2 %), vómitos (muy frecuente, 10,7 %), taquicardia (frecuente, 1,5 %), aumento del nivel de bilirrubina (frecuente, 1,5 %) y elevación de bilirrubina conjugada (infrecuente, 0,7 %). Como en la población adulta, la menorragia se observó en el 6,6 % (frecuente) de adolescentes de sexo femenino después de la menarquía. La trombocitopenia, observada en el período poscomercialización en adultos, fue frecuente (4,6 %) en estudios clínicos pediátricos. Las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron de intensidad leve o moderada.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Después de la preparación, la suspensión es estable durante 14 días.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. No congelar.
El jeringa con la suspensión preparada debe conservarse en posición vertical.
Envase.
1 frasco de 100 ml que contiene 2,625 g de gránulos; 1 frasco por caja de cartón junto con 1 jeringa plástica de 50 ml con graduación de 1,0 ml, 2 dispositivos dosificadores plásticos de 1 ml con graduación de 0,1 ml, 1 adaptador y el prospecto para uso médico; o 1 frasco de 250 ml que contiene 5,25 g de gránulos; 1 frasco por caja de cartón junto con 1 jeringa plástica de 100 ml con graduación de 2,0 ml, 2 dispositivos dosificadores plásticos de 5 ml con graduación de 0,2 ml, 2 dispositivos dosificadores plásticos de 10 ml con graduación de 0,5 ml, 1 adaptador y el prospecto para uso médico.
Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.
Fabricante.
Bayer AG.
Dirección.
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Alemania.