Ковифлу

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОВИФЛУ (COVIFLU)

Состав:

действующее вещество: фавипиравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фавипиравира 200 мг;

вспомогательные вещества: L-гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, диоксид кремния коллоидный, повидон, натрия стеарилфумарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай желтый 03A520072, гипромеллоза HPMC 2910 (E 464), тальк, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные препараты. Фавипиравир. Код АТХ J05A X27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и типа В с ЭС50 0,014–0,55 мкг/мл.

ЭС50 в отношении сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантанам (амантадин и ремантадин), осельтамивиру или занамивиру, составлял 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

ЭС50 в отношении вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантанам, осельтамивиру и занамивиру, составлял 0,09–0,47 мкг/мл, перекрёстной устойчивости не наблюдалось.

ЭС50 в отношении вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантанам, осельтамивиру или занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (включая H5N1 и H7N9), составлял 0,06–3,53 мкг/мл.

Механизм действия

Предполагается, что фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфатной формы (фавипиравир РТФ). Фавипиравир РТФ селективно подавляет РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. Фавипиравир РТФ проявляет различную активность в отношении ДНК-полимераз человека α, β и γ: фавипиравир РТФ (1000 мкмоль/л) не оказывал ингибирующего действия на α-полимеразу; ингибировал β-полимеразу на 9,1–13,5 % и γ-полимеразу — на 11,7–41,2 %. Ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравира РТФ в отношении РНК-полимеразы II человека составляла 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вируса гриппа типа А к фавипиравиру, резистентные вирусы не выделялись. В клинических исследованиях, включая международное исследование III фазы, информация о возникновении резистентности вирусов гриппа к фавипиравируу не получена.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Концентрация в крови

В приведённой ниже таблице представлены фармакокинетические параметры фавипиравира при его пероральном применении у 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней (режим 1600 мг/600 мг два раза в день), с последующим однократным применением дозы 600 мг один раз в сутки.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры фавипиравира

Изменения средней концентрации фавипиравира в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)

После многократного перорального приема фавипиравира здоровыми добровольцами в течение 7 дней, у которых была выявлена незначительная активность альдегидоксидазы (АО), рассчитанное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг·ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг·ч/мл на 7-й день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин принимали перорально фавипиравир в дозах 1200 мг 2 раза в день в первый день, а затем 800 мг 2 раза в день в течение 4 дней, среднее геометрическое значение концентрации препарата в сперме составляло 18,341 мкг/мл на третий день применения препарата и 0,053 мкг/мл на второй день после прекращения приема препарата. Через 7 дней после прекращения приема препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составляло 0,53 на третий день применения препарата и 0,45 на второй день после прекращения приема препарата. Коэффициент связывания с белками сыворотки крови составлял 53,4–54,4 % (in vitro, центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3–30 мкг/мл.

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP); он метаболизируется преимущественно альдегидоксидазой (АО) и частично метаболизируется до гидроксильной формы ксантиноксидазой (ХО). В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата составляло от 3,98 до 47,6 пмоль/мг белка/мин, при этом в связи с межиндивидуальной вариабельностью значения активности АО различались максимум в 12 раз. Конъюгат глюкуроната наблюдался в плазме крови и моче человека как метаболит, отличный от гидроксильной формы.

Выведение

Фавипиравир выводился преимущественно в гидроксильной форме с мочой, а также небольшое количество препарата выводилось в неизмененном виде. В 7-дневном исследовании с многократным пероральным применением у 6 здоровых взрослых лиц совокупный коэффициент выведения с мочой препарата в неизмененном и гидроксильном виде составлял 0,8 % и 53,1 % соответственно в течение 48 часов после приема последней дозы.

В ходе фармакокинетического исследования, проведенного за пределами Японии, сообщалось о повышении уровня фавипиравира в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

Противопоказания.

• Беременность или подозрение на беременность: в исследованиях на животных отмечались гибель эмбриона на ранних сроках и тератогенные эффекты (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»);
• Реакции повышенной чувствительности к любому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственное средство Ковифлу не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он метаболизируется преимущественно альдегидоксидазой (АО) и частично ксантиноксидазой (XO). Данный препарат ингибирует АО и CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы CYP (см. раздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами

Таблица 2

Лекарственные средства, при одновременном применении с которыми фавипиравир следует использовать с осторожностью

In vitro фавипиравир необратимо ингибировал АО в зависимости от дозы и времени и ингибировал CYP2C8 в зависимости от дозы. Ингибирующей активности в отношении КО не наблюдалось, а также отмечалась слабая ингибирующая активность в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит проявлял слабую ингибирующую активность в отношении CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индукционного влияния фавипиравира на CYP не наблюдалось.

Таблица 3

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Особенности применения.

Предупреждение

1. Поскольку в исследованиях на животных отмечались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, применять Ковифлу не следует женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).
2. При применении лекарственного средства женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Женщинам следует подробно разъяснить риски, связанные с применением данного препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции как женщине, так и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его окончания (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). При возникновении подозрения на беременность во время лечения женщине следует рекомендовать немедленно прекратить приём препарата и проконсультироваться с врачом.
3. Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентам мужского пола следует подробно разъяснить им риски, связанные с лечением этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых контактов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Фармакокинетика»).
4. Перед началом лечения следует подробно информировать о эффективности препарата и связанных с ним рисках (включая риск воздействия на плод).
5. Перед началом лечения препаратом необходимо тщательно оценить целесообразность его применения.

Меры предосторожности

1. Ковифлу — это препарат, применение которого следует рассматривать только при вспышках новых или повторно возникающих инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства являются неэффективными или недостаточно эффективными. При проведении терапии этим препаратом следует ознакомиться с самой свежей информацией и назначать препарат только соответствующим пациентам.
2. Фавипиравир неэффективен против бактериальных инфекций.
3. Фавипиравир не предназначен для применения детям (см. раздел «Дети»).
4. Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств, у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Для предотвращения несчастных случаев, таких как падения из-за необычного поведения, в качестве профилактической меры пациентов или их опекунов необходимо проинструктировать о том, что:
   • может наблюдаться аномальное поведение,
   • при лечении пациентов дома опекуны или другие лица должны принимать

профилактические меры против несчастных случаев, таких как падения, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки.

Тяжёлые формы аномального поведения, приводившие к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Известно, что такие симптомы чаще проявляются в течение 2 дней после начала лихорадки.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, и при выявлении любых отклонений лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.

1. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложняться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, которые легко можно спутать с гриппоподобными. При наличии бактериальной инфекции или подозрении на неё следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Противопоказано применение лекарственного средства Ковифлу женщинам с известной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных при уровнях экспозиции, аналогичных или ниже клинической экспозиции, наблюдались гибель эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).

Лактация

При применении лекарственного средства Ковифлу женщинам, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований установлено, что основной метаболит фавипиравира — гидроксилированная форма — проникает в грудное молоко.

Поскольку в исследованиях на животных отмечались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, применять фавипиравир не следует женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. раздел «Противопоказания»).

При применении фавипиравира женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Женщинам следует подробно разъяснить риски, связанные с применением этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции как женщине, так и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его окончания. При возникновении подозрения на беременность во время лечения женщине следует рекомендовать немедленно прекратить приём препарата и проконсультироваться с врачом.

Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентам мужского пола следует подробно разъяснить им риски, связанные с лечением этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых контактов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствуют данные о влиянии фавипиравира на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение препарата следует начать немедленно после появления гриппоподобных симптомов.

Общий период лечения должен составлять 5 дней. Обычная доза фавипиравира для взрослых составляет по 1600 мг (8 таблеток) перорально дважды в сутки в первый день лечения, после чего применяют по 600 мг (3 таблетки) перорально дважды в сутки в течение 4 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Поскольку у лиц пожилого возраста физиологические функции часто бывают снижены, применять Ковифлу им следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (< 18 лет)

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушения функции печени

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (классы A и B по шкале Чайлда–Пью, по 6 человек в каждом классе) при применении Ковифлу перорально в дозах 1200 мг дважды в сутки в первый день, а затем 800 мг дважды в сутки в течение 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 5-й день были соответственно приблизительно в 1,6 раза и в 1,7 раза выше у пациентов с лёгкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и в 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью, 4 человека) при применении фавипиравира перорально в дозе 800 мг дважды в сутки в первый день, а затем 400 мг дважды в сутки в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 3-й день были соответственно приблизительно в 2,1 и в 6,3 раза выше.

Ситуации, при которых применение препарата требует осторожности

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, и, соответственно, симптомы могут усилиться).

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке фавипиравиром.

Побочные реакции.

Побочные реакции у лиц, участвовавших в исследовании применения препарата для лечения гриппа

В клинических исследованиях, проведенных в Японии, а также в международном исследовании III фазы (исследования проводились с дозами ниже утвержденной дозы) побочные реакции наблюдались у 100 из 501 участника (19,96 %), у которых оценивалась безопасность применения препарата (включая отклонения от нормы результатов лабораторных анализов).

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями были повышение уровня мочевой кислоты в крови у 24 лиц (4,79 %), диарея у 24 лиц (4,79 %), снижение количества нейтрофилов у 9 лиц (1,80 %), повышение уровня АСТ (глутамат-оксалоацетаттрансаминазы) у 9 лиц (1,80 %), повышение уровня АЛТ (глутамат-пируваттрансаминазы) у 8 лиц (1,60 %).

Клинически значимые побочные реакции (по аналогичным лекарственным средствам)

При применении других противогриппозных лекарственных средств сообщалось о нижеперечисленных клинически значимых побочных реакциях. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, и при выявлении любых нарушений терапию следует прекратить и принять соответствующие меры.

• Шок, анафилаксия.
• Пневмония.
• Фульминантный гепатит, дисфункция печени, желтуха.
• Токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Стивенса-Джонсона.
• Острое поражение почек.
• Снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.
• Неврологические и психиатрические симптомы (нарушение сознания, делирий, галлюцинации, бред, судороги и т.д.).
• Хотя причинно-следственная связь не установлена, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая лекарственное средство Ковифлу (см. раздел «Особенности применения»).
• Геморрагический колит.

Другие побочные реакции

Если возникают побочные реакции, перечисленные ниже, следует провести симптоматическое лечение.

Таблица 5

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Категория отпуска.

По рецепту.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг; по 34 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Производитель.

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Село Кишанпура, Бадди-Налагарх Роуд, тахсил Бадди, район Солан, (Х.П.) 173 205, Индия/Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India.

Заявитель.

ООО «ТЛП Украина».

Местонахождение заявителя.

49094, Днепропетровская обл., город Днепр, Жовтневый район, улица Мандриковская, дом 47, литер М-2, корпус № 2, помещение № 17.