Coviflu

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO COVIFLU (COVIFLU)

Composición:

Principio activo: favipiravir;

1 tableta recubierta con película contiene 200 mg de favipiravir;

Sustancias auxiliares: L-hidroxipropilcelulosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, povidona, estearilfumarato sódico.

Composición del recubrimiento de película: Opadry amarillo 03A520072, hipromelosa HPMC 2910 (E 464), talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillo, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Otros medicamentos antivirales. Favipiravir. Código ATC: J05AX27.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Actividad antiviral in vitro

El favipiravir ha demostrado actividad antiviral frente a cepas de laboratorio del virus de la gripe tipo A y tipo B con una CE50 de 0,014-0,55 µg/mL.

La CE50 frente a virus de la gripe estacionales tipo A y tipo B, incluyendo cepas resistentes a adamantanos (amantadina y rimantadina), oseltamivir o zanamivir, fue de 0,03-0,94 µg/mL y 0,09-0,83 µg/mL, respectivamente.

La CE50 frente a virus de la gripe tipo A y tipo B resistentes a adamantanos, oseltamivir y zanamivir fue de 0,09–0,47 µg/mL, sin observarse resistencia cruzada.

La CE50 frente a virus de la gripe tipo A (incluyendo cepas resistentes a adamantanos, oseltamivir o zanamivir), tales como gripe porcina tipo A y gripe aviar tipo A, incluyendo cepas de alta patogenicidad (incluyendo H5N1 y H7N9), fue de 0,06–3,53 µg/mL.

Mecanismo de acción

Se considera que el favipiravir se metaboliza en las células hasta su forma ribosil trifosfato (favipiravir RTP). El favipiravir RTP inhibe selectivamente la ARN polimerasa implicada en la replicación del virus de la gripe. El favipiravir RTP mostró actividad variable frente a las ADN polimerasas humanas α, β y γ: el favipiravir RTP (1000 µmol/L) no mostró efecto inhibitorio sobre la polimerasa α; inhibió la polimerasa β en un 9,1-13,5 % y la polimerasa γ en un 11,7-41,2 %. La concentración inhibitoria (CI50) del favipiravir RTP sobre la ARN polimerasa II humana fue de 905 µmol/L.

Resistencia

No se han observado cambios en la sensibilidad del virus de la gripe tipo A al favipiravir, ni se han detectado virus resistentes. En estudios clínicos, incluyendo un estudio internacional de Fase III, no se ha obtenido información sobre la aparición de resistencia al favipiravir por parte de los virus de la gripe.

Farmacocinética

Absorción

Concentración en sangre

En la tabla siguiente se presentan los parámetros farmacocinéticos del favipiravir administrado por vía oral a 8 adultos sanos en una dosis de 1600 mg dos veces al día el primer día, seguido de 600 mg dos veces al día durante 4 días (1600 mg/600 mg dos veces al día), seguido de una dosis única de 600 mg una vez al día.

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos del favipiravir

Cambios en la concentración media de favipiravir en plasma sanguíneo (media ± desviación estándar)

Después de la administración oral repetida de favipiravir durante 7 días en voluntarios sanos con actividad de aldehído oxidasa (AO) ligeramente baja, el valor calculado del AUC del fármaco inalterado fue de 1452,73 μg·h/ml en el día 1 y de 1324,09 μg·h/ml en el día 7.

Distribución

Cuando 20 hombres adultos sanos recibieron favipiravir por vía oral a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante el primer día y luego 800 mg dos veces al día durante 4 días, la concentración media geométrica del fármaco en el semen fue de 18,341 μg/ml en el tercer día de tratamiento y de 0,053 μg/ml en el segundo día tras la interrupción del tratamiento. A los 7 días después de la interrupción del fármaco, los niveles en el semen estuvieron por debajo del límite cuantificable (0,02 μg/ml) en todos los participantes del estudio. La relación media de la concentración del fármaco en el semen respecto a su concentración en plasma fue de 0,53 en el tercer día de tratamiento y de 0,45 en el segundo día tras la interrupción del tratamiento. El coeficiente de unión a proteínas en suero sanguíneo fue del 53,4–54,4 % (in vitro, mediante ultracentrifugación por filtración) a concentraciones plasmáticas del fármaco entre 0,3 y 30 μg/ml.

Metabolismo

El favipiravir no es metabolizado por las isoformas del sistema del citocromo P450 (CYP); es metabolizado principalmente por la aldehído oxidasa (AO) y parcialmente por la xantina oxidasa (XO) a una forma hidroxilada. En estudios realizados con microsomas hepáticos humanos, la formación del hidroxilato varió entre 3,98 y 47,6 pmol/mg proteína/min, con diferencias en la actividad de AO que alcanzaron hasta 12 veces debido a la variabilidad interindividual. Se observó un conjugado de glucurónido en plasma sanguíneo y orina humana como metabolito distinto de la forma hidroxilada.

Eliminación

El favipiravir se excreta principalmente en forma hidroxilada por la orina, aunque también se elimina una pequeña cantidad del fármaco sin cambios. En un estudio de 7 días con administración oral repetida en 6 adultos sanos, el coeficiente total de excreción urinaria del fármaco en forma inalterada y en forma hidroxilada fue del 0,8 % y del 53,1 %, respectivamente, durante las 48 horas posteriores a la última dosis.

Durante un estudio farmacocinético realizado fuera de Japón, se informó un aumento en los niveles plasmáticos de favipiravir en pacientes con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de infecciones pandémicas nuevas o recurrentes causadas por el virus de la influenza, en las que el tratamiento con otros agentes antivirales ha sido ineficaz o insuficientemente eficaz.

Contraindicaciones.

• Embarazo o sospecha de embarazo: en estudios en animales se observaron muerte embrionaria en etapas tempranas y efectos teratogénicos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Reacciones de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El medicamento Coviflu no es metabolizado por las isoformas del sistema del citocromo P450 (CYP); es metabolizado principalmente por la aldehído oxidasa (AO) y parcialmente por la xantina oxidasa (XO). Este medicamento inhibe la AO y la CYP2C8, pero no induce las isoformas del sistema CYP (ver sección «Farmacocinética»).

Precauciones al administrar simultáneamente con otros medicamentos

Tabla 2

Medicamentos con los que el favipiravir debe administrarse con precaución

In vitro, el favipiravir inhibió irreversiblemente la AO de forma dependiente de la dosis y del tiempo, e inhibió CYP2C8 de forma dependiente de la dosis. No se observó actividad inhibitoria sobre KO, y se observó una débil actividad inhibitoria frente a CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. El metabolito hidroxilado mostró una débil actividad inhibitoria frente a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4.

No se observó influencia inductora del favipiravir sobre CYP.

Tabla 3

Efecto de los medicamentos concomitantes sobre la farmacocinética del favipiravir

Efecto del favipiravir sobre la farmacocinética de los medicamentos concomitantes

Características de uso.

Advertencias

1. Dado que en estudios en animales se han observado casos de muerte embrionaria en fases tempranas del desarrollo y efectos teratogénicos, no se debe administrar Coviflu a mujeres con embarazo confirmado o sospechado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
2. Al administrar este medicamento a mujeres en edad fértil, antes de iniciar el tratamiento se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo. Se debe informar detalladamente a las mujeres sobre los riesgos asociados con el uso de este medicamento y recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces tanto por parte de la mujer como de su pareja durante el tratamiento con este fármaco y durante 7 días posteriores a la finalización del mismo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si durante el tratamiento surge una sospecha de embarazo, se debe recomendar a la mujer que suspenda inmediatamente la toma del medicamento y consulte con su médico.
3. El favipiravir penetra en el semen. Al administrar el medicamento a pacientes de sexo masculino, se debe informar detalladamente sobre los riesgos asociados con este tratamiento y recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 7 días posteriores a su finalización (los hombres deben usar condón). Además, se debe informar a los pacientes de sexo masculino que no deben tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Farmacocinética»).
4. Antes de iniciar el tratamiento, se debe explicar detalladamente la información sobre la eficacia del medicamento y sus riesgos (incluido el riesgo de efectos sobre el feto).
5. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de su uso.

Precauciones

1. Coviflu es un medicamento cuyo uso solo debe considerarse durante brotes de nuevas infecciones o reemergentes causadas por el virus de la gripe, cuando otros antivirales resulten ineficaces o insuficientemente eficaces. Durante el tratamiento con este medicamento, se debe consultar la información más actualizada y administrarlo únicamente a pacientes adecuados.
2. El favipiravir no es eficaz contra infecciones bacterianas.
3. El favipiravir no está indicado para su uso en niños (véase la sección «Niños»).
4. Independientemente de la vía de administración o del tipo de agentes antivirales contra la gripe, se han registrado casos de comportamiento anómalo en pacientes infectados con el virus de la gripe (véase la sección «Reacciones adversas»). Para prevenir accidentes, como caídas debido a comportamientos inusuales, como medida preventiva, se debe instruir a los pacientes o a sus cuidadores sobre lo siguiente:
   • puede presentarse comportamiento anómalo,
   • cuando los pacientes sean tratados en casa, los cuidadores u otras personas responsables deben adoptar

medidas preventivas contra accidentes, como caídas, durante al menos 2 días tras el inicio de la fiebre.

Las formas graves de comportamiento anómalo que han provocado accidentes por caídas se han observado con mayor frecuencia en niños en edad escolar y adolescentes. Se sabe que tales síntomas aparecen con mayor probabilidad dentro de los 2 días siguientes al inicio de la fiebre.

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes y, si se detectan alteraciones, se debe suspender el tratamiento y tomar las medidas adecuadas.

1. La infección causada por el virus de la gripe puede complicarse con infecciones bacterianas o presentarse con síntomas que pueden confundirse fácilmente con los de la gripe. En caso de infección bacteriana o sospecha de infección bacteriana, se deben adoptar las medidas adecuadas, como la administración de antibacterianos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Está contraindicado el uso del medicamento Coviflu en mujeres con embarazo conocido o sospechado. En estudios en animales con niveles de exposición similares o inferiores a la exposición clínica, se observó muerte embrionaria en fases tempranas (en ratas) y efectos teratogénicos (en monos, ratones, ratas y conejos).

Lactancia

Al administrar el medicamento Coviflu a mujeres que amamantan, se debe suspender la lactancia. Durante los estudios se ha demostrado que el metabolito principal del favipiravir, la forma hidroxilada, penetra en la leche materna.

Dado que en estudios en animales se han observado casos de muerte embrionaria en fases tempranas del desarrollo y efectos teratogénicos, no se debe administrar favipiravir a mujeres con embarazo confirmado o sospechado (véanse las secciones «Contraindicaciones»).

Al administrar favipiravir a mujeres en edad fértil, antes de iniciar el tratamiento se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo. Se debe informar detalladamente a las mujeres sobre los riesgos asociados con el uso de este medicamento y recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces tanto por parte de la mujer como de su pareja durante el tratamiento con este fármaco y durante 7 días posteriores a la finalización del mismo. Si durante el tratamiento surge una sospecha de embarazo, se debe recomendar a la mujer que suspenda inmediatamente la toma del medicamento y consulte con su médico.

El favipiravir penetra en el semen. Al administrar el medicamento a pacientes de sexo masculino, se debe informar detalladamente sobre los riesgos asociados con este tratamiento y recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 7 días posteriores a su finalización (los hombres deben usar condón). Además, se debe informar a los pacientes de sexo masculino que no deben tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas (véase la sección «Farmacocinética»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto del favipiravir sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse inmediatamente tras la aparición de síntomas gripales.

El periodo total de tratamiento será de 5 días. La dosis habitual de favipiravir en adultos es de 1600 mg (8 comprimidos) por vía oral dos veces al día el primer día del tratamiento, seguido de 600 mg (3 comprimidos) por vía oral dos veces al día durante 4 días.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Dado que en las personas de edad avanzada las funciones fisiológicas suelen estar reducidas, se debe administrar Coviflu con precaución, controlando el estado general del paciente.

Pacientes pediátricos (< 18 años)

El medicamento no está indicado para uso en niños.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas (clases A y B según la escala de Child-Pugh, 6 pacientes por clase) que recibieron Coviflu por vía oral a una dosis de 1200 mg dos veces al día el primer día y luego 800 mg dos veces al día durante 4 días, los valores de Cmax y AUC el día 5 fueron aproximadamente 1,6 y 1,7 veces más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve, y 1,4 y 1,8 veces más altos en pacientes con alteración hepática moderada, en comparación con voluntarios adultos sanos.

En pacientes con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh, 4 personas) que recibieron favipiravir por vía oral a una dosis de 800 mg dos veces al día el primer día y luego 400 mg dos veces al día durante 2 días, los valores de Cmax y AUC el día 3 fueron aproximadamente 2,1 y 6,3 veces más altos, respectivamente, en comparación con voluntarios adultos sanos.

Situaciones en las que se debe tener precaución al administrar el medicamento

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con gota activa o antecedentes de gota, así como a pacientes con hiperuricemia (en estos pacientes puede aumentar el nivel de ácido úrico en sangre, por lo que los síntomas podrían agravarse).

Niños

El medicamento no está indicado para uso en niños.

Sobredosis

No existen datos sobre sobredosis con favipiravir.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas en personas que participaron en estudios clínicos del medicamento para el tratamiento de la gripe

En estudios clínicos realizados en Japón y en un estudio internacional de Fase III (estudios realizados con dosis inferiores a la dosis aprobada), se observaron reacciones adversas en 100 de los 501 participantes (19,96 %) en los que se evaluó la seguridad del uso del medicamento (incluyendo desviaciones de los valores normales en análisis de laboratorio).

Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron el aumento del nivel de ácido úrico en sangre en 24 personas (4,79 %), diarrea en 24 personas (4,79 %), disminución del número de neutrófilos en 9 personas (1,80 %), aumento del nivel de AST (aspartato aminotransferasa) en 9 personas (1,80 %) y elevación del nivel de ALT (alanina aminotransferasa) en 8 personas (1,60 %).

Reacciones adversas clínicamente significativas (con medicamentos análogos)

Se han notificado las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas con el uso de otros medicamentos antivirales contra la gripe. Se debe observar cuidadosamente al paciente y, si se detecta cualquier trastorno, se debe suspender el tratamiento y tomar las medidas adecuadas.

• Choque, anafilaxia.
• Neumonía.
• Hepatitis fulminante, disfunción hepática, ictericia.
• Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson.
• Lesión renal aguda.
• Disminución del número de leucocitos, disminución del número de neutrófilos, disminución del número de plaquetas.
• Síntomas neurológicos y psiquiátricos (alteración de la conciencia, delirio, alucinaciones, agitación, convulsiones, etc.).
• Aunque no se ha establecido un vínculo causal, se han notificado síntomas psiconeuróticos, como comportamiento anormal, tras la administración de medicamentos contra el virus de la gripe, incluyendo el medicamento CoviFlu (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
• Colitis hemorrágica.

Otras reacciones adversas

Si aparecen las reacciones adversas que se enumeran a continuación, se debe realizar un tratamiento sintomático.

Tabla 5

Plazo de caducidad.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Categoría de dispensación.

Mediante receta médica.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, de 200 mg; 34 tabletas por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Fabricante.

Glenmark Pharmaceuticals Ltd./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Pueblo Kishanpura, carretera Baddi-Nalagarh, tehsil Baddi, distrito Solan, (H.P.) 173 205, India/Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India.

Titular del registro.

S.C. «TLP Ucrania» S.R.L.

Domicilio del titular del registro.

49094, región de Dnipropetrovsk, ciudad de Dnipro, distrito Octubre Rojo, calle Mandrykivska, 47, letra M-2, edificio n.º 2, local n.º 17.