Koviflu

INSTRUKCJA stosowania leku KOWIFLU (COVIFLU)

Skład:

substancja czynna: favipirywir;

1 tabletka powlekana otrzymuje favipirywiru 200 mg;

substancje pomocnicze: L-hydroksypropyloceluloza, krospowidon, dwutlenek krzemu koloidalny, powidon, stearylofumaran sodu.

Skład powłoki filmowej: Opadry żółty 03A520072, hydroksypropyloceluloza HPMC 2910 (E 464), talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki żółtego koloru, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inne leki przeciwwirusowe. Favipirywir. Kod ATC J05AX27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Fawipirawir wykazał aktywność przeciwwirusową wobec laboratoryjnych szczepów wirusa grypy typu A oraz typu B, z wartością EC50 wynoszącą 0,014–0,55 μg/ml.

EC50 wobec wirusów sezonowej grypy typu A i typu B, w tym szczepów opornych na adamantany (amantadyna i rymantrydyna), osetlamiwir lub zanamiwir, wynosił odpowiednio 0,03–0,94 μg/ml i 0,09–0,83 μg/ml.

EC50 wobec wirusów grypy typu A i typu B opornych na adamantany, osetlamiwir i zanamiwir wynosił 0,09–0,47 μg/ml, bez obserwacji oporności krzyżowej.

EC50 wobec wirusów grypy typu A (w tym szczepów opornych na adamantany, osetlamiwir lub zanamiwir), takich jak wirus grypy świń typu A i wirus grypy ptaków typu A, w tym szczepy o wysokiej wirulencji (w tym H5N1 i H7N9), wynosił 0,06–3,53 μg/ml.

Mechanizm działania

Przyjmuje się, że fawipirawir w komórkach ulega metabolizacji do formy rybozylotrifosforanu (fawipirawir RTP). Fawipirawir RTP selektywnie hamuje polimerazę RNA, która uczestniczy w replikacji wirusa grypy. Fawipirawir RTP wykazuje różny poziom aktywności wobec ludzkich polimeraz DNA α, β i γ: fawipirawir RTP (1000 μmol/l) nie wykazywał działania hamującego na polimerazę α; hamował polimerazę β w zakresie 9,1–13,5% oraz polimerazę γ w zakresie 11,7–41,2%. Stężenie hamujące (IC50) fawipirawiru RTP wobec polimerazy RNA II człowieka wyniosło 905 μmol/l.

Odporność

Nie zaobserwowano zmian wrażliwości wirusa grypy typu A na fawipirawir, a wirusów opornych nie wykryto. W badaniach klinicznych, w tym w międzynarodowym badaniu fazy III, nie uzyskano informacji o powstawaniu oporności wirusów grypy na fawipirawir.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Stężenie we krwi

W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne fawipirawiru podawanego doustnie 8 zdrowym dorosłym osobom w dawce 1600 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 4 dni (1600 mg/600 mg dwa razy dziennie), po czym pojedynczą dawkę 600 mg jeden raz na dobę.

Tabela 1

Parametry farmakokinetyczne fawipirawiru

Zmiany średniego stężenia favipiraviru w osoczu krwi (średnia ± odchylenie standardowe)

Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu fawipirawiru przez zdrowych ochotników z niewielką aktywnością aldehydooksydazy (AO) przez 7 dni, obliczone wartości AUC niezmienionego leku wynosiły 1452,73 μg·h/ml w dniu 1. i 1324,09 μg·h/ml w dniu 7.

Rozkład

Gdy 20 zdrowych dorosłych mężczyzn przyjmowało doustnie fawipirawir w dawce 1200 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 800 mg dwa razy dziennie przez 4 dni, średnia geometryczna stężenia leku w nasieniu wynosiła 18,341 μg/ml w trzecim dniu stosowania leku oraz 0,053 μg/ml w drugim dniu po zakończeniu jego stosowania. Po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenia leku w nasieniu były poniżej granicy oznaczalności (0,02 μg/ml) u wszystkich uczestników badania. Średnia wartość stosunku stężenia leku w nasieniu do jego stężenia w osoczu wynosiła 0,53 w trzecim dniu stosowania leku oraz 0,45 w drugim dniu po zakończeniu jego stosowania. Współczynnik wiązania z białkami osocza wynosił 53,4–54,4% (in vitro, ultrafiIltracja wirówkowa) przy stężeniu leku we krwi 0,3–30 μg/ml.

Metabolizm

Fawipirawir nie jest metabolizowany przez izoenzymy układu cytochromu P450 (CYP); metabolizowany jest głównie przez aldehydooksydazę (AO) oraz częściowo do formy hydroksylowanej przez ksenaninooksydazę (XO). W badaniach z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych ludzi powstawanie hydroksylatu wynosiło od 3,98 do 47,6 pmol/mg białka/min, przy czym z powodu zmienności międzypojedynczej wartości aktywności AO różniły się maksymalnie 12-krotnie. Konjugat glukuronianu obserwowano w osoczu i moczu człowieka jako metabolit inny niż forma hydroksylowana.

Wydalanie

Fawipirawir wydalał się głównie w formie hydroksylowanej z moczem, a także w niewielkiej ilości w niezmienionej formie. W 7-dniowym badaniu z wielokrotnym doustnym podawaniem u 6 zdrowych dorosłych osób całkowity współczynnik wydalania z moczem leku w niezmienionej i hydroksylowanej formie wynosił odpowiednio 0,8% i 53,1% w ciągu 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki.

W trakcie badań farmakokinetycznych przeprowadzonych poza Japonią zgłaszano podwyższone stężenie fawipirawiru w osoczu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Do leczenia nowych lub powracających infekcji pandemicznych wywołanych wirusem grypy, w przypadkach gdy leczenie innymi lekami przeciwwirusowymi było nieskuteczne lub niewystarczająco skuteczne.

Przeciwwskazania.

• Ciąża lub podejrzenie ciąży: w badaniach na zwierzętach obserwowano śmierć embrionu w wczesnych stadiach oraz działanie teratogenne (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”);
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku w wywiadzie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek Koviflu nie jest metabolizowany przez izoenzymy układu cytochromu P450 (CYP): metabolizowany jest głównie przez aldehydooksydazę (AO) oraz częściowo przez ksantynooksydazę (XO). Preparat ten hamuje AO oraz CYP2C8, ale nie indukuje izoenzymów układu CYP (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Środki ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami

Tabela 2

Leki, które należy stosować z ostrożnością równocześnie z fawipirawirem

In vitro favipiravir nieodwracalnie hamował AO w sposób zależny od dawki i czasu oraz hamował CYP2C8 w sposób zależny od dawki. Nie obserwowano aktywności hamującej wobec KO oraz obserwowano słabe działanie hamujące wobec CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Metabolit hydroksylowany wykazywał słabe działanie hamujące wobec CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

Nie zaobserwowano wpływu indukcyjnego favipiraviru na CYP.

Tabela 3

Wpływ leków współużywanych na farmakokinetykę favipiraviru

Wpływ favipiraviru na farmakokinetykę leków współadministracyjnych

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia

1. Ze względu na przypadki śmierci embrionu w wczesnym okresie rozwoju oraz efekty teratogenne obserwowane w badaniach na zwierzętach, nie należy stosować leku Koviflu u kobiet z rozpoznaną lub podejrzaną ciążą (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
2. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić negatywny wynik testu ciążowego. Należy dokładnie poinformować kobiety o ryzykach związanym z zastosowaniem tego leku oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji zarówno kobiecie, jak i jej partnerowi w czasie leczenia tym lekiem oraz przez 7 dni po zakończeniu jego stosowania (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). W przypadku podejrzenia zajścia w ciążę w trakcie leczenia, należy zalecić kobiecie natychmiastowe przerwanie przyjmowania tego leku oraz skonsultowanie się z lekarzem.
3. Favipirawir przenika do nasienia. U pacjentów płci męskiej należy dokładnie wyjaśnić ryzyka związane z leczeniem tym lekiem oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji podczas stosunków seksualnych w okresie leczenia oraz przez 7 dni po jego zakończeniu (mężczyźni powinni stosować prezerwatywy). Ponadto pacjentom płci męskiej należy przekazać informację, że nie powinni mieć kontaktów seksualnych z ciężarnymi kobietami (patrz rozdziały „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Farmakokinetyka”).
4. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie poinformować o skuteczności leku oraz o ryzykach (w tym ryzyku wpływu na płód).
5. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy dokładnie rozważyć celowość jego stosowania.

Środki zapobiegawcze

1. Koviflu to lek, którego stosowanie należy rozważać wyłącznie w przypadku wybuchu nowych lub ponownie pojawiających się infekcji wywołanych wirusem grypy, w których inne leki przeciwwirusowe są nieskuteczne lub niewystarczająco skuteczne. Leczenie tym lekiem należy prowadzić po zapoznaniu się z najnowszymi informacjami i stosować wyłącznie u odpowiednich pacjentów.
2. Favipirawir nie jest skuteczny wobec infekcji bakteryjnych.
3. Favipirawir nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (patrz rozdział „Dzieci”).
4. Niezależnie od sposobu podania lub rodzaju środków przeciwwirusowych przeciwgrypowych, u pacjentów z infekcją wywołaną wirusem grypy odnotowano przypadki nietypowego zachowania (patrz rozdział „Efekty uboczne”). Aby zapobiec wypadkom, takim jak upadki spowodowane nietypowym zachowaniem, jako środek zapobiegawczy pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować, że:
   • może wystąpić nietypowe zachowanie,
   • gdy pacjenci leczą się w domu, opiekunowie lub inne osoby powinny podejmować

środki zapobiegawcze w celu uniknięcia wypadków, takich jak upadki, przez co najmniej 2 dni od początku gorączki.

Ciężkie formy nietypowego zachowania prowadzące do wypadków z upadkiem częściej obserwowano u chłopców w wieku szkolnym i niepełnoletnich. Wiadomo, że takie objawy pojawiają się najczęściej w ciągu 2 dni od początku gorączki.

Należy dokładnie obserwować pacjentów, a w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odchyleń należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania.

1. Infekcja wywołana wirusem grypy może być powikłana infekcją bakteryjną lub towarzyszyć jej objawy łatwo mylone z objawami grypy. W przypadku infekcji bakteryjnej lub podejrzenia infekcji bakteryjnej należy podjąć odpowiednie działania, takie jak zastosowanie leków przeciwbakteryjnych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Stosowanie leku Koviflu jest przeciwwskazane u kobiet z rozpoznaną lub podejrzaną ciążą. W badaniach na zwierzętach przy stężeniach ekspozycji równych lub niższych niż ekspozycja kliniczna obserwowano śmierć embrionu w wczesnym okresie (u szczurów) oraz efekty teratogenne (u małp, myszy, szczurów i królików).

Karmienie piersią

U kobiet karmiących piersią, które stosują lek Koviflu, należy przerwać karmienie piersią. Podczas badań stwierdzono, że główny metabolit favipirawiru – forma hydroksylowana – przenika do mleka matki.

Ze względu na przypadki śmierci embrionu w wczesnym okresie rozwoju oraz efekty teratogenne obserwowane w badaniach na zwierzętach, nie należy stosować favipirawiru u kobiet z rozpoznaną lub podejrzaną ciążą (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Przy zastosowaniu favipirawiru u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić negatywny wynik testu ciążowego. Należy dokładnie poinformować kobiety o ryzykach związanym z zastosowaniem tego leku oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji zarówno kobiecie, jak i jej partnerowi w czasie leczenia tym lekiem oraz przez 7 dni po zakończeniu jego stosowania. W przypadku podejrzenia zajścia w ciążę w trakcie leczenia, należy zalecić kobiecie natychmiastowe przerwanie przyjmowania tego leku oraz skonsultowanie się z lekarzem.

Favipirawir przenika do nasienia. U pacjentów płci męskiej należy dokładnie wyjaśnić ryzyka związane z leczeniem tym lekiem oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji podczas stosunków seksualnych w okresie leczenia oraz przez 7 dni po zakończeniu jego stosowania (mężczyźni powinni stosować prezerwatywy). Ponadto pacjentom płci męskiej należy przekazać informację, że nie powinni mieć kontaktów seksualnych z ciężarnymi kobietami (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących wpływu favipirawiru na zdolność prowadzenia pojazdów oraz pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie leku należy rozpocząć natychmiast po wystąpieniu objawów podobnych do grypy.

Całkowity okres leczenia powinien trwać 5 dni. Typowa dawka fawipiraviru dla dorosłych to 1600 mg (8 tabletów) doustnie dwa razy dziennie w pierwszym dniu leczenia, następnie 600 mg (3 tabletki) doustnie dwa razy dziennie przez 4 dni.

Osoby z grup szczególnych

Osoby starsze (>65 roku życia)

Ponieważ u osób starszych funkcje fizjologiczne są często obniżone, lek Koviflu należy stosować z ostrożnością, monitorując ogólny stan pacjenta.

Osoby w wieku dziecięcym (< 18 roku życia)

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Naruszenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym naruszeniem funkcji wątroby (klasy A i B według skali Childa-Pugha, po 6 osób w każdej klasie) po podaniu doustnym Koviflu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 800 mg dwa razy dziennie przez 4 dni, w porównaniu do zdrowych dorosłych ochotników, wartości Cmax i AUC w 5. dniu były odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,7-krotnie wyższe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 1,4-krotnie i 1,8-krotnie wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha, 4 osoby) po podaniu doustnym fawipiraviru w dawce 800 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 400 mg dwa razy dziennie przez 2 dni, w porównaniu do zdrowych dorosłych ochotników, wartości Cmax i AUC w 3. dniu były odpowiednio około 2,1-krotnie i 6,3-krotnie wyższe.

Sytuacje, w których stosowanie leku wymaga ostrożności

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z aktywną dżumą stawową lub wywiadem dżumy stawowej, a także u pacjentów z hiperurikemią (u tych pacjentów może wzrosnąć stężenie kwasu moczowego we krwi, co może nasilić objawy).

Dzieci

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania fawipiravirem.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne u osób biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących stosowania leku w leczeniu grypy

W badaniach klinicznych przeprowadzonych w Japonii oraz w międzynarodowym badaniu fazy III (badania prowadzone w dawkach niższych niż dawka zatwierdzona) efekty uboczne zaobserwowano u 100 z 501 uczestników (19,96%), u których oceniano bezpieczeństwo stosowania leku (w tym odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy).

Najczęstsze efekty uboczne obejmowały podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi u 24 osób (4,79%), biegunkę u 24 osób (4,79%), zmniejszenie liczby neutrofili u 9 osób (1,80%), podwyższenie poziomu AST (transaminazy glutaminianowo-oksaloctowej) u 9 osób (1,80%), podwyższenie poziomu ALT (transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej) u 8 osób (1,60%).

Klinicznie istotne efekty uboczne (obserwowane przy stosowaniu analogicznych leków)

Po poniższe klinicznie istotne efekty uboczne zgłaszano przy stosowaniu innych leków przeciwwirusowych przeciwko grypie. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta, a w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zaburzeń leczenie należy przerwać i podjąć odpowiednie działania.

• Szok, anafilaksja.
• Zapalenie płuc.
• Fulminantny zapalenie wątroby, dysfunkcja wątroby, żółtaczka.
• Toksyczne martwicze odłuszczenie nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona.
• Ostra niewydolność nerek.
• Zmniejszenie liczby leukocytów, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi.
• Objawy neurologiczne i psychiatryczne (zaburzenia świadomości, delirium, halucynacje, majaczenie, drgawki itp.).
• Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, zgłaszano o psychoneurotyczne objawy, takie jak niestandardowe zachowanie, po stosowaniu leków przeciwwirusowych przeciwko grypie, w tym leku Koviflu (patrz sekcja „Oсобливості застосування”).
• Kolit jeliczny.

Inne efekty uboczne

W przypadku wystąpienia poniżej wymienionych efektów ubocznych należy przeprowadzić leczenie objawowe.

Tabela 5

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 200 mg; 34 tabletki w blisterze, 1 blister w pudełku tekturowym.

Producent.

Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India.

Wniosek zgłosił.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością «TLP Ukraina».

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

49094, obwód dniepropetrowski, miasto Dnipro, rejon Żółtego, ulica Mandrykowska 47, litera M-2, budynek nr 2, pomieszczenie nr 17.