Coviflu

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE COVIFLU (COVIFLU)

Composizione:

Principio attivo: favipiravir;

1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di favipiravir;

Eccipienti: L-idrossipropilcellulosa, crospovidone, biossido di silicio colloidale, povidone, stearilfumarato sodico.

Composizione del rivestimento film: Opadry giallo 03A520072, ipromellosa HPMC 2910 (E 464), talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali a azione diretta. Altri farmaci antivirali. Favipiravir. Codice ATC J05A X27.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Il favipiravir ha dimostrato attività antivirale nei confronti di ceppi di laboratorio del virus dell'influenza di tipo A e di tipo B con una CE50 compresa tra 0,014 e 0,55 µg/ml.

La CE50 nei confronti dei virus influenzali stagionali di tipo A e di tipo B, inclusi i ceppi resistenti agli adamantani (amantadina e rimantadina), all'oseltamivir o allo zanamivir, era rispettivamente di 0,03-0,94 µg/ml e 0,09-0,83 µg/ml.

La CE50 nei confronti dei virus influenzali di tipo A e di tipo B resistenti agli adamantani, all'oseltamivir e allo zanamivir era compresa tra 0,09 e 0,47 µg/ml, senza evidenza di resistenza crociata.

La CE50 nei confronti dei virus influenzali di tipo A (inclusi ceppi resistenti agli adamantani, all'oseltamivir o allo zanamivir), come l'influenza suina di tipo A e l'influenza aviaria di tipo A, inclusi ceppi ad alta patogenicità (inclusi H5N1 e H7N9), era compresa tra 0,06 e 3,53 µg/ml.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che il favipiravir venga metabolizzato all'interno delle cellule nella sua forma ribosil-trifosfato (favipiravir RTP). Il favipiravir RTP inibisce selettivamente la RNA polimerasi coinvolta nella replicazione del virus dell'influenza. Il favipiravir RTP mostra attività diversa nei confronti delle DNA polimerasi umane α, β e γ: il favipiravir RTP (1000 µmol/l) non ha mostrato effetto inibitorio sulla polimerasi α; ha inibito la polimerasi β del 9,1-13,5% e la polimerasi γ dal 11,7 al 41,2%. La concentrazione inibitoria (IC50) del favipiravir RTP sulla RNA polimerasi II umana era di 905 µmol/l.

Resistenza

Non sono state osservate variazioni nella sensibilità del virus dell'influenza di tipo A al favipiravir e non sono stati identificati virus resistenti. Negli studi clinici, inclusi studi internazionali di fase III, non è stata riportata comparsa di resistenza ai virus influenzali nei confronti del favipiravir.

Farmacocinetica

Assorbimento

Concentrazione nel sangue

Nella tabella riportata di seguito sono indicati i parametri farmacocinetici del favipiravir somministrato per via orale a 8 adulti sani alla dose di 1600 mg due volte al giorno nel primo giorno, seguito da 600 mg due volte al giorno per 4 giorni (schema 1600 mg/600 mg due volte al giorno), con successiva somministrazione singola di 600 mg una volta al giorno.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici del favipiravir

Variazioni della concentrazione media del favipiravir nel plasma (media ± deviazione standard)

Dopo somministrazione orale ripetuta a volontari sani per 7 giorni, nei quali è stata riscontrata un'attività debole dell'aldeide ossidasi (AO), il valore calcolato dell'AUC del farmaco invariato era di 1452,73 µg·h/ml nel 1° giorno e di 1324,09 µg·h/ml nel 7° giorno.

Distribuzione

Quando 20 uomini adulti sani hanno assunto favipiravir per via orale a una dose di 1200 mg due volte al giorno nel primo giorno e successivamente 800 mg due volte al giorno per 4 giorni, la concentrazione geometrica media del farmaco nel liquido seminale è risultata di 18,341 µg/ml nel terzo giorno di trattamento e di 0,053 µg/ml nel secondo giorno successivo all'interruzione del trattamento. Sette giorni dopo l'interruzione del farmaco, i livelli nel liquido seminale erano inferiori al limite di quantificazione (0,02 µg/ml) in tutti i partecipanti allo studio. Il rapporto medio tra la concentrazione del farmaco nel liquido seminale e la sua concentrazione nel plasma sanguigno è stato pari a 0,53 nel terzo giorno di trattamento e a 0,45 nel secondo giorno successivo all'interruzione del trattamento. Il coefficiente di legame alle proteine nel siero è risultato compreso tra il 53,4% e il 54,4% (in vitro, ultrafiltrazione centrifuga) a concentrazioni plasmatiche del farmaco comprese tra 0,3 e 30 µg/ml.

Metabolismo

Il favipiravir non viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP); esso viene metabolizzato principalmente dall'aldeide ossidasi (AO) e parzialmente alla forma idrossilata dalla xantina ossidasi (XO). Negli studi condotti con microsomi epatici umani, la formazione dell'idrossilato è risultata compresa tra 3,98 e 47,6 pmol/mg proteina/min, con differenze nell'attività dell'AO fino a 12 volte a causa della variabilità interindividuale. Il coniugato glucuronico è stato osservato nel plasma e nelle urine umane come metabolita distinto dalla forma idrossilata.

Eliminazione

Il favipiravir viene eliminato principalmente sotto forma idrossilata attraverso le urine, mentre una piccola quantità viene escreta in forma invariata. In uno studio di 7 giorni con somministrazione orale ripetuta su 6 adulti sani, il coefficiente cumulativo di escrezione urinaria del farmaco in forma invariata e idrossilata è stato rispettivamente dello 0,8% e del 53,1% della dose somministrata entro 48 ore dall'assunzione dell'ultima dose.

Durante uno studio farmacocinetico condotto al di fuori del Giappone, è stato riportato un aumento dei livelli plasmatici di favipiravir in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di nuove o ricorrenti infezioni pandemiche causate dal virus dell'influenza, in cui il trattamento con altri agenti antivirali si è rivelato inefficace o insufficientemente efficace.

Controindicazioni.

• Gravidanza o sospetto di gravidanza: negli studi sugli animali sono stati osservati morte embrionale in fasi precoci e effetti teratogeni (vedi sezioni «Particolari avvertenze d'uso» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»);
• Reazioni di ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Coviflu non è metabolizzato dagli isoenzimi del sistema citocromo P450 (CYP): viene metabolizzato principalmente dall'aldeide ossidasi (AO) e in parte dalla xantina ossidasi (XO). Questo medicinale inibisce AO e CYP2C8, ma non induce gli isoenzimi del sistema CYP (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Precauzioni nell'uso concomitante con altri medicinali

Tabella 2

Medicinali con cui il favipiravir deve essere usato con cautela in associazione

In vitro, favipiravir ha inibito irreversibilmente l'AO in modo dipendente dalla dose e dal tempo e ha inibito il CYP2C8 in modo dipendente dalla dose. Non è stata osservata attività inibitoria nei confronti della KO e una debole attività inibitoria nei confronti di CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Il metabolita idrossilato ha mostrato una debole attività inibitoria nei confronti di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Non è stato osservato alcun effetto induttivo di favipiravir sui CYP.

Tabella 3

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica di favipiravir

Influenza del favipiravir sulla farmacocinetica dei farmaci concomitanti

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze

1. Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nei primi stadi dello sviluppo ed effetti teratogeni, non si deve utilizzare Coviflu in donne con gravidanza accertata o sospetta (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
2. Prima di iniziare il trattamento, in donne in età fertile deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. Le donne devono essere informate dettagliatamente sui rischi associati all’uso di questo medicinale e fortemente raccomandate a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci sia la donna che il suo partner durante il trattamento con questo farmaco e per 7 giorni dopo la fine del trattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). Se durante il trattamento insorge il sospetto di gravidanza, alla donna deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l’assunzione di questo medicinale e di consultare il medico.
3. Il favipiravir penetra nello sperma. Nei pazienti di sesso maschile trattati con questo medicinale, si deve fornire una spiegazione dettagliata sui rischi associati al trattamento e raccomandare fortemente l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante i rapporti sessuali durante il trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedere le sezioni «Uso durante la gravidanza o l’allattamento» e «Farmacocinetica»).
4. Prima di iniziare il trattamento, si deve fornire informazioni dettagliate sull’efficacia del farmaco e sui rischi (incluso il rischio di effetti sul feto).
5. Prima di iniziare il trattamento con il farmaco, si deve attentamente valutare l’opportunità del suo utilizzo.

Misure precauzionali

1. Coviflu è un medicinale il cui uso deve essere considerato solo in caso di focolai di nuove o ricorrenti infezioni virali influenzali, in cui altri farmaci antivirali si sono dimostrati inefficaci o insufficientemente efficaci. Durante il trattamento con questo medicinale si deve consultare l’informazione più aggiornata e prescrivere il farmaco solo ai pazienti appropriati.
2. Il favipiravir non è efficace contro le infezioni batteriche.
3. Il favipiravir non è indicato per l’uso nei bambini (vedere la sezione «Popolazione pediatrica»).
4. Indipendentemente dal metodo di somministrazione o dal tipo di farmaci antivirali influenzali utilizzati, nei pazienti con infezione da virus influenzale sono stati registrati casi di comportamento anomalo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire incidenti come cadute dovute a comportamento insolito, come misura precauzionale, i pazienti o i loro tutori devono essere istruiti sul fatto che:
   • può verificarsi un comportamento anomalo,
   • quando i pazienti vengono trattati a casa, i tutori o altre persone devono adottare

misure preventive contro incidenti come cadute, almeno per i primi 2 giorni dall’inizio della febbre.

Forme gravi di comportamento anomalo che hanno portato a incidenti con cadute sono state osservate più frequentemente in bambini in età scolare e adolescenti. È noto che tali sintomi si manifestano maggiormente entro 2 giorni dall’inizio della febbre.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e, in caso di qualsiasi alterazione, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

1. L’infezione da virus influenzale può essere complicata da infezioni batteriche o accompagnata da sintomi facilmente confondibili con quelli influenzali. In caso di infezione batterica o sospetto di infezione batterica, si devono adottare le misure opportune, come l’uso di farmaci antibatterici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

È controindicato l’uso del medicinale Coviflu in donne con gravidanza nota o sospetta. Negli studi sugli animali, con livelli di esposizione simili o inferiori all’esposizione clinica, sono stati osservati morte embrionale nei primi stadi (in ratti) ed effetti teratogeni (in scimmie, topi, ratti e conigli).

Allattamento

Nelle donne che allattano al seno e che assumono il medicinale Coviflu, si deve interrompere l’allattamento. Durante gli studi è stato stabilito che il metabolita principale del favipiravir – la forma idrossilata – penetra nel latte materno.

Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nei primi stadi dello sviluppo ed effetti teratogeni, non si deve utilizzare favipiravir in donne con gravidanza accertata o sospetta (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nelle donne in età fertile trattate con favipiravir, prima dell’inizio del trattamento deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. Le donne devono essere informate dettagliatamente sui rischi associati all’uso di questo medicinale e fortemente raccomandate a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci sia la donna che il suo partner durante il trattamento con questo farmaco e per 7 giorni dopo la fine del trattamento. Se durante il trattamento insorge il sospetto di gravidanza, alla donna deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l’assunzione di questo medicinale e di consultare il medico.

Il favipiravir penetra nello sperma. Nei pazienti di sesso maschile trattati con questo medicinale, si deve fornire una spiegazione dettagliata sui rischi associati al trattamento e raccomandare fortemente l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante i rapporti sessuali durante il trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto del favipiravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato immediatamente dopo la comparsa di sintomi simil-influenzali.

La durata complessiva del trattamento è di 5 giorni. La dose abituale di favipiravir per adulti è di 1600 mg (8 compresse) per via orale due volte al giorno nel primo giorno di trattamento, seguita da 600 mg (3 compresse) per via orale due volte al giorno per i successivi 4 giorni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (>65 anni)

Poiché le funzioni fisiologiche sono spesso ridotte nei pazienti anziani, Coviflu deve essere somministrato con cautela, monitorando attentamente le condizioni generali del paziente.

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Alterazioni della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh, 6 soggetti per ciascuna classe), dopo somministrazione orale di Coviflu alla dose di 1200 mg due volte al giorno nel primo giorno e successivamente 800 mg due volte al giorno per 4 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al quinto giorno sono risultati rispettivamente circa 1,6 volte e 1,7 volte più elevati nei pazienti con alterazione epatica lieve e 1,4 volte e 1,8 volte più elevati nei pazienti con alterazione epatica moderata.

In pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh, 4 soggetti), dopo somministrazione orale di favipiravir alla dose di 800 mg due volte al giorno nel primo giorno e successivamente 400 mg due volte al giorno per 2 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al terzo giorno sono risultati rispettivamente circa 2,1 e 6,3 volte più elevati.

Situazioni in cui è richiesta cautela nell’uso del medicinale

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gotta attiva o anamnesi di gotta, nonché ai pazienti con iperuricemia (in questi pazienti il livello di acido urico nel sangue può aumentare, aggravando i sintomi).

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio con favipiravir.

Effetti indesiderati

Effetti indesiderati osservati nei soggetti che hanno partecipato agli studi clinici del farmaco per il trattamento dell'influenza

Negli studi clinici condotti in Giappone e nello studio internazionale di Fase III (studi effettuati con dosi inferiori alla dose approvata), effetti indesiderati sono stati osservati in 100 dei 501 partecipanti (19,96%) nei quali è stata valutata la sicurezza d'uso del medicinale (inclusi gli scostamenti dai valori normali dei risultati degli esami di laboratorio).

Gli effetti indesiderati più comuni comprendevano l'aumento dell'acido urico nel sangue in 24 soggetti (4,79%), diarrea in 24 soggetti (4,79%), riduzione del numero di neutrofili in 9 soggetti (1,80%), aumento dei livelli di AST (glutammato-ossalacetato transaminasi) in 9 soggetti (1,80%), aumento dei livelli di ALT (glutammato-piruvato transaminasi) in 8 soggetti (1,60%).

Effetti indesiderati clinicamente significativi (osservati con medicinali analoghi)

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati clinicamente significativi con l'uso di altri farmaci antinfluenzali. È necessario osservare attentamente il paziente e, in caso di comparsa di qualsiasi disturbo, interrompere il trattamento e adottare le opportune misure.

• Shock, anafilassi.
• Pneumonia.
• Epatite fulminante, disfunzione epatica, ittero.
• Necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome di Stevens-Johnson.
• Danno renale acuto.
• Riduzione del numero di leucociti, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di piastrine.
• Sintomi neurologici e psichiatrici (alterazioni della coscienza, delirio, allucinazioni, delirio, convulsioni, ecc.).
• Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, sono stati riportati sintomi psiconeurotici, come comportamento anomalo, dopo l'uso di farmaci antivirali contro l'influenza, incluso il medicinale Coviflu (vedi sezione «\»Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego\»»).
• Colite emorragica.

Altri effetti indesiderati

Se si manifestano gli effetti indesiderati elencati di seguito, si deve procedere con un trattamento sintomatico.

Tabella 5

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Confezione.

Compresse rivestite con film, da 200 mg; 34 compresse in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Produttore.

Glenmark Pharmaceuticals Ltd./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India/Village Kishanpura, Baddi-Nalagarh Road, Tehsil Baddi, Distt. Solan (H.P.) 173 205, India.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata «TLP Ukraine».

Sede del richiedente.

49094, Oblast' di Dnipropetrovs'k, città di Dnipro, distretto Žovtnevyj, via Mandrykivs'ka, 47, lettera M-2, corpo n. 2, locale n. 17.