Коцитоф

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОЦИТАФ (KOCITAF)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, эмтрицитабин, тенофовир алафенамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира (в виде долутегравира натрия) 50,0 мг, эмтрицитабина 200,0 мг, тенофовира алафенамида (в виде тенофовира алафенамида фумарата) 25,0 мг;

вспомогательные вещества: маннит; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; повидон; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Опадри ІІ White 85F18422 (спирт поливиниловый, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые со скошенным краем, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «М» на одной стороне и «TD1» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Комбинация долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не изучалась.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Эмтрицитабин является ингибитором нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеозидным аналогом 2′-дезоксцитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (RT) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин проявляет активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (HBV).

Тенофовир алафенамид является ингибитором нуклеотидной обратной транскриптазы (NtRTI) и фосфоноамидатным предшественником тенофовира (аналога 2′-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид проникает в клетки и благодаря повышенной стабильности плазмы и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А тенофовира алафенамида является более эффективным, чем тенофовира дизопроксил фумарат, концентрируясь в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) или клетках-мишенях ВИЧ. Далее внутриклеточный тенофовир фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК с помощью ВИЧ RT, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир проявляет активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и HBV.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность in vitro

Показатель IC50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием PBMCs составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 он варьировался от 0,7 до 2 нМ. Аналогичные показатели IC50 были отмечены в клеточных изолятах без каких-либо существенных различий между подтипами; на панели 24 ВИЧ-1 изолятов клад А, В, С, D, E, F и G и группы О среднее значение IC50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 ВИЧ-2 изолятов составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

В 100 % сыворотке человека белок был замещён в среднем в 75 раз, в результате чего изменение IC90 в белке составило 0,064 мкг/мл. Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Не отмечалось никаких антагонистических эффектов в отношении долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Эмтрицитабин и тенофовир алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в культуре клеток. При применении эмтрицитабина или тенофовира алафенамида с другими антиретровирусными средствами антагонизма не наблюдалось.

Противовирусную активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и PBMCs. Значения 50 % эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культуре клеток против ВИЧ-1 классов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0,007 до 0,075 мкМ) и проявлял специфическую активность против штамма ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0,007 до 1,5 мкМ).

Противовирусную активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 подтипа В оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMCs, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения EC50 алафенамида тенофовира находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Тенофовир алафенамид проявлял противовирусную активность в культуре клеток против всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 от 0,10 до 12,0 нМ) и показал специфическую активность против штамма ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентность in vitro

Долутегравир

Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB при пассаже в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. В штамме NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В последующих экспериментах с участием культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями показатель FC был на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами на сайт-направленных мутантах. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов с прикрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов с прикрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур.

Эмтрицитабин

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ВИЧ-1 RT.

Тенофовир алафенамид

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в ВИЧ-1 RT; кроме того, временно наблюдалась мутация K70E в ВИЧ-1 RT.

Резистентность in vivo

У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) на фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к ингибиторам интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель).

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, не получавших ингибиторы интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у ещё одного пациента были ранее существовавшие мутации интегразы, причём считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro.

В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены такие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов с PDVF между 24 и 28 неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутации, возникшие в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (плюс оптимизированная фоновая терапия) добровольцам с первичной генотиповой резистентностью к INIs во время скрининга у 30 добровольцев. Мутации, возникшие при лечении, соответствовали тем, что наблюдались в исследовании VIKING-3.

Перекрёстная резистентность

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I были перекрёстно устойчивы к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность к зидовудину.

Мультинуклеозидно устойчивый ВИЧ-1 с мутацией двойной вставки T69S или комплексом мутаций Q151M, включающим K65R, показал сниженную восприимчивость к алафенамиду тенофовира.

Влияние на показатели электрокардиограммы

При применении дозы, превышавшей рекомендованную дозу долутегравира примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb % для показателей площади под кривой концентрация–время (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) варьировалась от ~20 до 40 %, а Ct – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw %) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приёма таблетки.

Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к ингибиторам интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Эмтрицитабин быстро и хорошо всасывается после перорального приёма, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1–2 часа после приёма дозы. После многократного перорального приёма эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация эмтрицитабина в плазме в равновесном состоянии (Cmax) составляла 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой концентрация–время в плазме за 24-часовой интервал дозирования (AUC) составляла 10,0 ± 3,1 мкг•ч/мл. Средняя равновесная минимальная концентрация в плазме крови через 24 часа после приёма была равна или превышала среднее значение IC90 in vitro для активности против ВИЧ-1.

Системная экспозиция эмтрицитабина не подвергалась влиянию при одновременном приёме с пищей.

После приёма пищи у здоровых добровольцев пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 час после приёма тенофовира алафенамида. Приём тенофовира алафенамида с пищей с высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50 % жира) приводил к снижению Cmax тенофовира алафенамида (15–37 %) и увеличению AUClast (17–77%).

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. На основе популяционного анализа фармакокинетики видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме варьируются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и находившихся на стабильном режиме применения долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной доли препарата в плазме и превышает показатель IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в пределах 0,02–200 мкг/мл. При пиковой плазменной концентрации среднее соотношение концентраций препарата в плазме крови составляло ~ 1,0, а среднее соотношение концентрации препарата в сперме и плазме составляло ~ 4,0.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет < 0,7 % и не зависит от концентрации в пределах 0,01–25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, собранных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80 %.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной мерой – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, принятой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, принятой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После введения [14С]-эмтрицитабина было достигнуто полное восстановление дозы эмтрицитабина в моче (~ 86 %) и кале (~ 14 %). 13 % дозы выделялось в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксида диастереомера (приблизительно 9 % от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (приблизительно 4 % дозы). Других метаболитов идентифицировано не было.

Метаболизм является основным путём выведения тенофовира алафенамида у человека, на который приходится > 80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) катепсином А в PBMCs (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофаги; и карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовир алафенамид гидролизуется в клетках с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей после применения пероральной дозы тенофовира алафенамида (введённой вместе с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом) концентрация тенофовира дифосфата была более чем в 4 раза выше в PBMCs, а концентрация тенофовира – на более чем 90 % ниже в плазме по сравнению с соответствующими показателями при применении 245 мг пероральной дозы динопроксила тенофовира (в виде фумарата) (применяется вместе с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом).

In vitro тенофовир алафенамид не метаболизируется с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4. При одновременном применении с умеренным индуктором CYP3A эфавирензом экспозиция тенофовира алафенамида существенно не изменилась.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Эмтрицитабин главным образом выводится почками – приблизительно 86 %, приблизительно 14 % выводится с калом. 13 % дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида незначительна, лишь < 1 % дозы выводится с мочой. Тенофовир алафенамид преимущественно выводится после его метаболизма до тенофовира. Средний период полувыведения из плазмы крови тенофовира алафенамида и тенофовира составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Возраст, пол и этническая принадлежность

Данные исследований с участием взрослых не выявили клинически значимого влияния пола и расы пациента на концентрацию долутегравира. Параметры фармакокинетики долутегравира после однократного перорального приёма у добровольцев японской национальности схожи с таковыми у добровольцев из США.

Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий в отношении эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в зависимости от возраста, пола или этнической принадлежности пациента.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал, что нет клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Фармакокинетические данные по долутегравиру у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей, получавших антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до < 18 лет), показала, что после перорального приёма 50 мг долутегравира один раз в день концентрация аналогична таковой у взрослых.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированных форм в целом долутегравир проявлял нелинейную фармакокинетику с дозозависимым увеличением концентрации в плазме крови в диапазоне доз от 2 мг до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 50 мг для таблетированной формы. При приёме 50 мг дважды в день концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с 50 мг один раз в день.

Нарушения функции почек

Почечный клиренс неизменённого действующего вещества является незначительным путём элиминации долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводились с участием пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCL < 30 мл/мин). Концентрация долутегравира снизилась приблизительно на 40 % у пациентов этой группы. Механизм такого снижения неизвестен. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Не изучалось применение долутегравира пациентам, находящимся на диализе.

Не наблюдалось клинически значимых различий между фармакокинетикой тенофовира алафенамида или тенофовира у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (CrCl от > 15 до < 30 мл/мин). Нет данных о фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с CrCl < 15 мл/мин. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) (33,7 мкг • ч/мл) была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг • ч/мл).

Нарушения функции печени

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Разовая доза 50 мг долутегравира была введена 8 пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам. Хотя общая экспозиция долутегравира в плазме была подобной, было отмечено 1,5–2-кратное увеличение концентрации несвязанного долутегравира у пациентов с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Сопутствующая инфекция вируса гепатита В и/или гепатита С

Фармакокинетический анализ популяции показал, что сопутствующая инфекция вируса гепатита С не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные по пациентам с сопутствующей инфекцией гепатита В ограничены.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью оценена у пациентов, сопутственно инфицированных HBV и/или HCV.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства

Нет доказательств того, что распространённые полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, значительно изменяют фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, пациенты с генотипами UGT1A1 (n = 7), вызывающими ухудшение метаболизма долутегравира, имели на 32 % более низкий клиренс долутегравира и на 46 % более высокую AUC по сравнению с пациентами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), в частности с фампридином (также известным как далфампринид) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовираламид, тенофовирдизопроксил (в виде фумарата), эмтрицитабин, ламивудин или адефовирдипивоксил.

Долутегравир

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

При наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP; таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравира уменьшается некоторыми антацидными препаратами.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии (MATE1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампринид), метформин).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. С учетом недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Взаимодействия, установленные и теоретически возможные, с определенными антиретровирусными и неантиретровирусными препаратами, описаны в таблице 1.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственных средств показали, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина с другими лекарственными средствами низкий. Одновременное применение эмтрицитабина с лекарственными средствами, выделяющимися путем активной канальцевой секреции, может увеличить концентрацию эмтрицитабина и/или одновременно введенного лекарственного средства. Лекарственные средства, снижающие функцию почек, могут повышать концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовираламид

Тенофовираламид транспортируется с помощью P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, значительно влияющие на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменению абсорбции тенофовираламида. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие активность P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), уменьшат абсорбцию тенофовираламида, что приведет к снижению концентрации тенофовираламида в плазме крови и потере терапевтического эффекта препарата, а также к развитию резистентности. Ожидается, что одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, ингибирующими P-gp (такими как кобицистат, ритонавир, циклоспорин), увеличит абсорбцию и концентрацию тенофовираламида в плазме крови. На основании данных исследований in vitro при одновременном применении препарата с ингибиторами ксантиноксидазы (например, с фебуксостатом) не ожидается увеличение системной экспозиции тенофовира in vivo.

Тенофовираламид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ингибитором CYP3A4 in vivo. Тенофовираламид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовираламида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.

Другие взаимодействия

Тенофовираламид in vitro не является ингибитором уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 человека. Неизвестно, является ли тенофовираламид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронизации неспецифического субстрата UGT in vitro.

Потенциальные взаимодействия долутегравира с одновременно введенными лекарственными средствами и отдельными веществами приведены в таблице 1, а потенциальные взаимодействия эмтрицитабина и тенофовираламида — в таблице 2 (повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой концентрация-время — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ).

Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с действующими веществами лекарственного средства как отдельными препаратами и/или их комбинациями, либо это потенциальные взаимодействия с лекарственным средством.

Таблица 1

Взаимодействие долутегравира с другими лекарственными средствами

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Таблица 2

Взаимодействие между эмтрицитабином, тенофовиром алафенамидом как отдельными компонентами и другими лекарственными средствами

Особенности применения.

Эмбриофетальная токсичность

Предварительные данные обсервационного исследования показали, что долутегравир ассоциируется с повышенным риском возникновения дефектов нервной трубки плода при применении в период зачатия и на ранних сроках беременности. Поскольку имеется ограниченное понимание сообщаемых типов дефектов нервной трубки, связанных с применением долутегравира, и поскольку дату зачатия нельзя определить точно, следует избегать применения долутегравира в период зачатия и в течение первого триместра беременности.

Если планируется беременность или если подтверждается первый триместр беременности во время приема долутегравира, необходимо перейти на альтернативную схему лечения, если это возможно.

Перед началом применения долутегравира всем пациентам репродуктивного возраста необходимо провести тестирование на беременность, чтобы исключить применение долутегравира в I триместре беременности.

Всем пациентам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к ингибиторам интегразы, вызывающая особое беспокойство

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к ингибиторам интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неизвестно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в отношении возможного возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают признаки или симптомы таких реакций (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в отношении возможного возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией вирусами гепатита B или C

Инфицированные ВИЧ пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ-1 и вирусом гепатита С, не установлены. Тенофовир алафенамид активен против вируса гепатита В. Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За состоянием пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и HBV и прекративших прием препарата, необходимо установить тщательное наблюдение как клиническое, так и дальнейшее лабораторное исследование по меньшей мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил (в виде фумарата), ламивудин или адефовир дипивоксил, используемые для лечения инфекции HBV.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с ранее существующими значительными нарушениями функции печени не были установлены.

Пациенты с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за их состоянием следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела в результате приема каких-либо конкретных лекарств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация о контроле за уровнем липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушения уровня липидов.

Нарушения митохондриальной функции после внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в разной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; они преимущественно касались лечения по схемам, содержащим зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были временными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начавшихся позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До настоящего времени неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты необходимо учитывать в отношении любого ребенка, имеющего серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические, и подвергшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У инфицированных ВИЧ пациентах с тяжелым иммунодефицитом в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале или при поддержании эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения лекарственного средства пациентам, которые уже лечились антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической неэффективности и возникновении резистентности на ранней стадии, когда лечение тенофовир дизопроксил фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут по-прежнему быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Если у пациента есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые снижают воздействие долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для гликемического контроля следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином. Метформин выводится почками, поэтому при одновременном лечении с долутегравиром важно контролировать функцию почек. Эта комбинация может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3а стадии [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется осторожный подход. Врачу следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии CART. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникают ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Нефротоксичность

Потенциальный риск нефротоксичности в результате длительного действия тенофовира в малых дозах в связи с дозированным приемом тенофовира алафенамида исключать нельзя.

Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с клинической ситуацией. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства, если у пациентов развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе

В целом следует избегать применения препарата, но можно применять взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (предполагаемый CrCl < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. В исследовании комбинации эмтрицитабин + тенофовир алафенамид с элвитеgravиром + кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой у инфицированных ВИЧ взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (рассчитанный CrCl < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе эффективность сохранялась в течение 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на то, что новых проблем с безопасностью выявлено не было, последствия увеличения экспозиции эмтрицитабина остаются неопределенными.

Одновременное применение других лекарственных средств

Не рекомендуется одновременное применение препарата с противосудорожными средствами (например, с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фениотином), антимиобактериальными средствами (рифампицином, рифабутином, рифапентином), зверобоем и ингибиторами протеазы ВИЧ, кроме атазанавира, лопинавира и дарунавира.

Препарат не следует одновременно применять с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит 120 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редким наследственным непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением долутегравира следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки у новорожденных (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность

В исследовании наблюдения результатов родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки у новорожденных: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных при 3591 родах (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) у женщин, которые с момента оплодотворения придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир, по сравнению с 21 случаем на 19 361 род (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, которые с момента оплодотворения придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется в пределах 0,5–1 случаев на 1000 родившихся (0,05–0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения с учетом срока беременности и критического периода развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из регистра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, которые принимали долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске возникновения дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе развития дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместре свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида беременным женщинам. Данные о применении тенофовира алафенамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 результатов беременности). Однако большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 выявленных результатов) свидетельствует об отсутствии мальформаций и фето/неонатальной токсичности, связанных с применением эмтрицитабина.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние эмтрицитабина на фертильность, течение беременности, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных не показали никаких доказательств вредного влияния на показатели фертильности, беременность или развитие плода.

Кормление грудью

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно.

Инфицированным ВИЧ женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Неизвестно, выделяется ли тенофовир алафенамид в молоко человека. Эмтрицитабин выделяется с молоком человека. Исследования на животных показали, что тенофовир алафенамид выделяется с грудным молоком.

Информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на новорожденных/младенцев недостаточно. Поэтому препарат не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовиром алафенамидом сообщалось о головокружении. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без подтвержденной или клинически предполагаемой резистентности к классу интегразы

Фиксированную комбинацию доз дolutегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида 50 мг/200 мг/25 мг следует применять перорально один раз в день.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с подтвержденной или клинически предполагаемой резистентностью к классу интегразы

Если у пациента, инфицированного ВИЧ-1, подтверждена или подозревается резистентность к ингибиторам интегразы, требуются дополнительные дозы долутегравира. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по применению препарата долутегравир.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил дозу в течение 18 часов после обычного времени приема, необходимо как можно скорее принять таблетку и восстановить обычный режим дозирования. Если доза препарата была пропущена более чем на 18 часов, пропущенную дозу принимать не нужно — следует продолжить прием препарата по обычному режиму.

Если рвота возникла в течение 1 часа после приема препарата, следует принять другую таблетку.

Тестирование на беременность перед началом применения долутегравира

Перед началом применения долутегравира всем пациентам репродуктивного возраста необходимо провести тестирование на беременность.

Пожилые пациенты

Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется для взрослых или детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг с расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин.

Начинать прием препарата пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не следует, поскольку отсутствуют данные о применении комбинации долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у этой популяции, хотя различий в фармакокинетике не ожидается.

Следует прекратить применение препарата, если во время лечения клиренс креатинина у пациента снижается ниже 30 мл/мин.

Нарушения функции печени

Пациентам с легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид не изучались у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью), поэтому применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Способ применения

Препарат рекомендуется принимать во время еды. При наличии резистентности к классу интегразы препарат следует преимущественно принимать вместе с едой для усиления экспозиции (особенно пациентам с мутацией Q148).

Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать, измельчать или делить.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 40 кг. Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира детям при наличии резистентности к ингибиторам интегразы.

Передозировка.

В случае передозировки пациента необходимо обследовать на наличие признаков токсичности. Лечение передозировки включает общие поддерживающие мероприятия, такие как мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

На данный момент опыт передозировки долутегравиром ограничен.

На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не было выявлено других специфических симптомов, кроме тех, которые указаны как побочные реакции.

Специфического лечения при передозировке долутегравиром не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

До 30 % дозы эмтрицитабина можно удалить путем гемодиализа (3-часовой диализ), проводимого не позднее чем через 1,5 часа после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется при гемодиализе с коэффициентом экстракции около 54 %. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.

Побочные реакции.

Долутегравир

Наиболее тяжелой побочной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и серьезное поражение печени. Наиболее часто возникающими побочными реакциями во время лечения были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Эмтрицитабин и тенофовир алафенамид

В клинических исследованиях чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как диарея (7 %), тошнота (11 %) и головная боль (6 %).

Сводная таблица побочных реакций, наблюдавшихся при применении комбинации долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида

Побочные реакции, перечисленные в таблице 3, указаны по классу системы органов и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Таблица 3

Перечень побочных реакций

* Особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе.

** См. ниже в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

*** В сочетании с повышением трансаминаз.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения в лабораторной биохимии

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первой недели лечения долутегравиром и оставалось стабильным в течение 48 недель. Среднее изменение от исходного уровня составило 9,96 мкмоль/л после 48 недель лечения. Повышение уровня креатинина было сопоставимым при различных фоновых режимах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации.

Сопутствующая инфекция вируса гепатита типа B или типа C

Профиль безопасности у пациентов с сопутствующими инфекциями вируса гепатита типа B и/или типа C был подобен таковому у пациентов без сопутствующей инфекции, хотя показатели отклонений от уровня АСТ и АЛТ были выше в подгруппе пациентов с гепатитом В и/или C. У некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром наблюдалось повышение химических показателей печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, особенно у тех пациентов, которым терапию против гепатита В было отменено.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна.

Изменения в лабораторных показателях липидов

На 144-й неделе лечения наблюдалось повышение показателей общего холестерина натощак, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов в группах применения тенофовира алафенамида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться уровень липидов и глюкозы в крови.

Дети

С учетом ограниченных доступных данных о применении долутегравира 172 педиатрическим пациентам (в возрасте от 4 недель до 18 лет и с массой тела не менее 3 кг) не было других типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых.

Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании, в котором инфицированные ВИЧ-1 дети в возрасте от 12 до 18 лет, ранее не получавшие лечения, получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у 50 детей был подобен таковому у взрослых.

Другие особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании, в котором 248 пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечение (n = 6) или вирусологически подавленных (n = 242), с нарушением функции почек легкой и умеренной степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта – Голта [eGFRCG] 30 – 69 мл/мин) получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью был подобен таковому у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты, сопутственно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита типа B (ВГВ)

Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде таблеток с фиксированной дозой оценивали у 72 пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ. С учетом этого ограниченного опыта профиль безопасности долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ схож на таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Упаковка. По 30 таблеток во флаконе с осушителем или по 180 таблеток во флаконе с осушителем, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед

Mylan Laboratories Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 11, 12 и 13, Индор Спешиал Экономик Зоун, Фарма Зоун, Фаза II, Сектор III, Питхампур, район Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

Лекарственное средство изготовлено по лицензиям компании Gilead Sciences Inc., Патентного пула лекарственных средств и ViiV Healthcare. Лекарственное средство не разрешено для поставки на частный рынок. Любое другое использование запрещено.