Kocitaf

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KOCITAF (KOCITAF)

Composición:

Principios activos: dolutegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamida;

1 comprimido recubierto con película contiene dolutegravir (en forma de dolutegravir sodio) 50,0 mg, emtricitabina 200,0 mg, tenofovir alafenamida (en forma de tenofovir alafenamida fumarato) 25,0 mg;

Sustancias auxiliares: manitol; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; povidona; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; estearato magnésico; Opadry II White 85F18422 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos de color blanco a casi blanco, ovalados, biconvexos con borde biselado, recubiertos con película, con impresión «M» en un lado y «TD1» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.

Código ATC J05AR.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La combinación de dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida no ha sido estudiada.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral desoxirribonucleico (ADN), fundamental para el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (NRTI) y un análogo nucleósido de la 2′-desoxicitidina. La emtricitabina se fosforila mediante enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato. El emtricitabina trifosfato inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación al ADN viral por la transcriptasa inversa (RT) del VIH, lo que conduce a la terminación de la cadena de ADN. La emtricitabina muestra actividad frente al VIH-1, VIH-2 y el virus de la hepatitis B (HBV).

El tenofovir alafenamida es un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleotídico (NtRTI) y un profármaco fosfonamidato del tenofovir (análogo del monofosfato de 2′-desoxiadenosina). El tenofovir alafenamida penetra en las células y, gracias a su mayor estabilidad plasmática y activación intracelular mediante hidrólisis por la cathepsina A, es más eficaz que el tenofovir disoproxil fumarato, concentrándose en los monocitos periféricos (PBMCs) o células diana del VIH. Posteriormente, el tenofovir intracelular se fosforila hasta el metabolito farmacológicamente activo tenofovir difosfato. El tenofovir difosfato inhibe la replicación del VIH mediante su incorporación al ADN viral por la RT del VIH, lo que conduce a la terminación de la cadena de ADN. El tenofovir muestra actividad frente al VIH-1, VIH-2 y HBV.

Efectos farmacodinámicos

Actividad antiviral in vitro

El valor de CI50 para el dolutegravir en diferentes cepas de laboratorio utilizando PBMCs fue de 0,5 nM, y utilizando células MT-4 osciló entre 0,7 y 2 nM. Se observaron valores CI50 similares en aislados celulares sin diferencias significativas entre subtipos; en un panel de 24 aislados de VIH-1 de los clados A, B, C, D, E, F y G y grupo O, el valor medio de CI50 fue de 0,2 nM (rango 0,02–2,14). El valor medio de CI50 para 3 aislados de VIH-2 fue de 0,18 nM (rango 0,09–0,61).

En presencia de un 100 % de suero humano, la proteína se desplazó en promedio 75 veces, resultando en un cambio en la CI90 en proteína de 0,064 µg/ml. No se observó ningún efecto antagonista in vitro al combinar dolutegravir con otros antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. No se observaron efectos antagonistas entre dolutegravir y adefovir, y la ribavirina no mostró efecto apreciable sobre la acción del dolutegravir.

La emtricitabina y el tenofovir alafenamida demostraron actividad antiviral sinérgica en cultivo celular. No se observó antagonismo al combinar emtricitabina o tenofovir alafenamida con otros antirretrovirales.

La actividad antiviral de la emtricitabina frente a aislados de laboratorio y clínicos de VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblásticas, en la línea celular MAGI CCR5 y en PBMCs. Los valores de la concentración efectiva 50 % (CE50) de emtricitabina oscilaron entre 0,0013 y 0,64 µM. La emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivo celular frente a los VIH-1 de clases A, B, C, D, E, F y G (valores CE50 entre 0,007 y 0,075 µM) y mostró actividad específica frente a cepas de VIH-2 (valores CE50 entre 0,007 y 1,5 µM).

La actividad antiviral del tenofovir alafenamida frente a aislados de laboratorio y clínicos de VIH-1 subtipo B se evaluó en líneas celulares linfoblásticas, PBMCs, células monocíticas/macrófagos primarias y linfocitos T CD4+. Los valores CE50 del alafenamida de tenofovir oscilaron entre 2,0 y 14,7 nM. El tenofovir alafenamida mostró actividad antiviral en cultivo celular frente a todos los grupos de VIH-1 (M, N y O), incluyendo subtipos A, B, C, D, E, F y G (valores CE50 entre 0,10 y 12,0 nM) y mostró actividad específica frente a cepas de VIH-2 (valores CE50 entre 0,91 y 2,63 nM).

Resistencia in vitro

Dolutegravir

Para estudiar el desarrollo de resistencia in vitro se utilizaron pases seriados. Al utilizar la cepa de laboratorio VIH-1 IIIB durante 112 días de pases, las mutaciones aparecieron lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F, conduciendo a un cambio máximo de sensibilidad igual a 4 (rango 2–4). Estas mutaciones no se observaron en pacientes que recibieron dolutegravir durante estudios clínicos. En la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (y también FC 3). La mutación E92Q se observó en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para dolutegravir).

En experimentos posteriores con cultivos del subtipo B, la mutación R263K se observó en los cinco cultivos (a las 20 semanas y después). En cultivos del subtipo C (n = 2) y A/G (n = 2), la sustitución en la integrasa R263K se observó en un cultivo, y G118R en dos cultivos. La mutación R263K se informó en dos pacientes que recibieron terapia antirretroviral y no recibieron inhibidores de integrasa (INI) con subtipos B y C, pero sin efecto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se detectó en pacientes que recibieron dolutegravir en el programa de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectaron la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Si se añadían mutaciones clasificadas como secundarias, asociadas con inhibidores de integrasa (para raltegravir/elvitegravir), a estas mutaciones primarias en experimentos con mutantes dirigidos por sitio, la sensibilidad al dolutegravir permanecía sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en casos con mutaciones Q148, en los que en combinación con mutaciones secundarias conocidas el valor FC fue de 5–10 o más. El impacto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también se confirmó en experimentos de pases con mutantes dirigidos por sitio. En pases seriados con la cepa NL432, comenzando con mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas N155H o E92Q, no se observó resistencia (el valor FC no cambió, permaneciendo cerca de 1). Por otro lado, comenzando con mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas Q148H (FC 1), se observaron diversas mutaciones secundarias con posterior aumento del valor FC a niveles > 10.

No se determinó un valor fenotípico clínicamente significativo (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador pronóstico del resultado.

705 cultivos resistentes al raltegravir se analizaron respecto a la sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un valor FC ≤ 10 en el 94 % de los 705 cultivos clínicos.

Emtricitabina

La disminución de sensibilidad a la emtricitabina está asociada con las mutaciones M184V/I en la RT del VIH-1.

Tenofovir alafenamida

Los aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir alafenamida expresan la mutación K65R en la RT del VIH-1; además, se observó temporalmente la mutación K70E en la RT del VIH-1.

Resistencia in vivo

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con dos inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI) en fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a inhibidores de integrasa ni a fármacos de la clase NRTI (n = 1118, seguimiento durante 48–96 semanas).

En pacientes con fracaso terapéutico previo que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), sustituciones de inhibidores de integrasa se observaron en 4 de 354 pacientes (seguimiento durante 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo (FR) seleccionado por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos tenían una sustitución única en la integrasa R263K con un valor FC máximo de 1,93, uno tenía una sustitución polimórfica en la integrasa V151V/I con un valor FC máximo de 0,92 y otro tenía mutaciones previas en la integrasa, considerándose que previamente había recibido inhibidores de integrasa o estaba infectado con un virus resistente a inhibidores de integrasa. La mutación R263K también fue aislada in vitro.

En caso de resistencia a fármacos de la clase de inhibidores de integrasa (estudio VIKING-3), a las 24 semanas en 32 pacientes (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + fármacos de fondo optimizados) con fracaso virológico definido por protocolo (PDVF), se identificaron las siguientes mutaciones con genotipos emparejados: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) y E157E/Q (n = 1). La resistencia a inhibidores de integrasa que surgió durante el tratamiento generalmente aparece en pacientes con mutación Q148 en la historia (nivel basal o control histórico). En cinco pacientes adicionales con PDVF entre las 24 y 28 semanas, y en dos de estos cinco, se detectaron mutaciones que surgieron durante el tratamiento. Las mutaciones que surgieron durante el tratamiento, o combinaciones de mutaciones: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

En el estudio VIKING-4 se evaluó el uso de dolutegravir (más terapia de fondo optimizada) en voluntarios con resistencia genotípica primaria a INIs durante el cribado en 30 voluntarios. Las mutaciones que surgieron durante el tratamiento correspondieron a las observadas en el estudio VIKING-3.

Resistencia cruzada

Los virus resistentes a emtricitabina con sustitución M184V/I fueron cruzadamente resistentes a lamivudina, pero mantuvieron sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

Las mutaciones K65R y K70E conducen a disminución de sensibilidad a abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero mantienen sensibilidad a zidovudina.

El VIH-1 resistente a múltiples nucleósidos con mutación de inserción doble T69S o complejo de mutaciones Q151M, incluyendo K65R, mostró sensibilidad reducida al alafenamida de tenofovir.

Efecto sobre los parámetros del electrocardiograma

Al administrar una dosis que excedía aproximadamente tres veces la dosis recomendada de dolutegravir, no se observó efecto sobre el intervalo QT.

Farmacocinética.

La farmacocinética del dolutegravir es similar en individuos sanos y en personas infectadas por el VIH. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I en voluntarios sanos, el CV% para los parámetros del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) osciló entre ~20 y 40 %, y Ct entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados por el VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw %) es más baja que la variabilidad inter-paciente.

Absorción

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral con un Tmax medio de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.

La ingesta de alimentos aumentó el grado y ralentizó la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax a 3, 4 y 5 horas desde las 2 horas en ayunas, respectivamente. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente significativo si el paciente tiene cierta resistencia a inhibidores de integrasa. Por lo tanto, se recomienda administrar el medicamento con alimentos a pacientes infectados por el VIH con resistencia a inhibidores de integrasa.

No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.

La emtricitabina se absorbe rápidamente y bien tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 1–2 horas tras la dosis. Tras la administración oral repetida de emtricitabina 20 mg en 20 pacientes infectados por el VIH, la concentración máxima de emtricitabina en plasma en estado de equilibrio (Cmax) fue de 1,8 ± 0,7 µg/ml, y el área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma durante el intervalo de dosificación de 24 horas (AUC) fue de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. La concentración mínima media en estado de equilibrio en plasma sanguíneo a las 24 horas tras la dosis fue igual o mayor que el valor medio IC90 in vitro para la actividad frente al VIH-1.

La exposición sistémica a emtricitabina no se vio afectada por la ingesta concomitante de alimentos.

Tras la ingesta de alimentos en voluntarios sanos, las concentraciones máximas en plasma se observaron aproximadamente a la 1 hora tras la ingestión de tenofovir alafenamida. La ingesta de tenofovir alafenamida con alimentos ricos en grasa (~ 800 kcal, 50 % grasa) provocó una reducción de la Cmax de tenofovir alafenamida (15–37 %) y un aumento de la AUClast (17–77 %).

Distribución

El dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, determinado a partir de datos in vitro. Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen aparente de distribución es de 17–20 l en pacientes infectados por el VIH. La unión del dolutegravir a las proteínas del plasma sanguíneo no depende de la concentración del dolutegravir. Las relaciones generales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica unión mínima de la radiactividad a los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/ml (nivel comparable con la concentración de fracción no unida del fármaco en plasma y superior al valor IC50).

El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cérvico-vaginales, tejido cervical y tejido vaginal fue del 6–10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal fue del 7 y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio.

In vitro, la unión de emtricitabina a proteínas del plasma sanguíneo humano fue < 4 % y no dependió de la concentración en el rango de 0,02–200 µg/ml. En concentraciones plasmáticas máximas, la relación media de concentración del fármaco en plasma sanguíneo fue ~ 1,0, y la relación media de concentración del fármaco en semen y plasma fue ~ 4,0.

In vitro, la unión de tenofovir a proteínas del plasma sanguíneo humano es < 0,7 % y no depende de la concentración en el rango de 0,01–25 µg/ml. La unión de tenofovir alafenamida a proteínas del plasma humano ex vivo en muestras recogidas durante estudios clínicos fue aproximadamente del 80 %.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y en menor medida por la CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en el plasma sanguíneo; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es bastante baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total del fármaco administrada por vía oral se excreta sin cambios en heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede descomponerse posteriormente liberando el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total del fármaco administrada por vía oral se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de dealquilación N (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencilo (3 % de la dosis total).

Los estudios in vitro indican que la emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP humanas. Tras la administración de [14C]-emtricitabina se logró una recuperación completa de la dosis de emtricitabina en orina (~ 86 %) y heces (~ 14 %). El 13 % de la dosis se excretó en orina como tres metabolitos previstos. La biotransformación de emtricitabina incluye la oxidación de la parte tiol, formando el diastereómero 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9 % de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico, formando el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4 % de la dosis). No se identificaron otros metabolitos.

El metabolismo es la vía principal de eliminación del tenofovir alafenamida en humanos, representando > 80 % de la dosis oral. Los estudios in vitro mostraron que el tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por la cathepsina A en PBMCs (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y macrófagos; y por la carboxilesterasa-1 en hepatocitos. In vivo, el tenofovir alafenamida se hidroliza en células formando tenofovir (metabolito principal), que se fosforila al metabolito activo tenofovir difosfato. En estudios clínicos con humanos tras la administración oral de tenofovir alafenamida (administrado junto con emtricitabina, elvitegravir y cobicistat), la concentración de tenofovir difosfato fue más de 4 veces mayor en PBMCs, y la concentración de tenofovir fue más de un 90 % menor en plasma en comparación con los valores correspondientes tras la administración de 245 mg de dosis oral de tenofovir disoproxil (como fumarato) (administrado junto con emtricitabina, elvitegravir y cobicistat).

In vitro, el tenofovir alafenamida no se metaboliza mediante CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. El tenofovir alafenamida se metaboliza mínimamente mediante CYP3A4. Al administrarse concomitantemente con efavirenz, un inductor moderado de CYP3A, la exposición al tenofovir alafenamida no cambió significativamente.

Eliminación

El período de semieliminación del dolutegravir es de ~14 horas. La depuración aparente total del fármaco del plasma sanguíneo (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados por el VIH, determinado mediante análisis farmacocinético poblacional.

La emtricitabina se elimina principalmente por riñón – aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 14 % se excreta en heces. El 13 % de la dosis de emtricitabina se detectó en orina como tres metabolitos. La depuración sistémica de emtricitabina fue en promedio de 307 ml/min. Tras la administración oral, el período de semieliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

La excreción renal de tenofovir alafenamida intacto es insignificante, solo < 1 % de la dosis se excreta en orina. El tenofovir alafenamida se elimina principalmente tras su metabolismo a tenofovir. El período medio de semieliminación del tenofovir alafenamida y del tenofovir en plasma sanguíneo es de 0,51 y 32,37 horas, respectivamente. El tenofovir se elimina del organismo por riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular activa.

Edad, sexo y ascendencia étnica

Los datos de estudios en adultos no mostraron un impacto clínicamente significativo del sexo y la raza del paciente sobre la concentración de dolutegravir. Los parámetros farmacocinéticos del dolutegravir tras una dosis oral única en voluntarios de nacionalidad japonesa fueron similares a los de voluntarios de EE. UU.

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas respecto a emtricitabina y tenofovir alafenamida en función de la edad, sexo o ascendencia étnica del paciente.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional del uso de dolutegravir en adultos infectados por VIH-1 mostró que no existe un impacto clínicamente significativo de la edad sobre la exposición al dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos sobre dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Pediatría

La farmacocinética del dolutegravir en 10 niños que recibieron terapia antirretroviral (entre 12 y < 18 años) mostró que tras la administración oral de 50 mg de dolutegravir una vez al día, la concentración es similar a la de adultos.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la farmacocinética del dolutegravir depende de la dosis y la forma farmacéutica. Tras la administración oral de formas tabletadas, generalmente el dolutegravir mostró farmacocinética no lineal con un aumento de concentración en plasma dependiente de la dosis en el rango de dosis de 2 mg a 100 mg; sin embargo, el aumento de la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis en el rango de 25 mg a 50 mg para la forma tabletada. Al administrar 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplicó aproximadamente en comparación con 50 mg una vez al día.

Alteraciones de la función renal

La depuración renal de la sustancia activa sin cambios es una vía insignificante de eliminación del dolutegravir. Se realizaron estudios de farmacocinética de dolutegravir en pacientes con alteraciones graves de la función renal (CrCL < 30 ml/min). La concentración de dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en pacientes de este grupo. El mecanismo de esta disminución es desconocido. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con alteración de la función renal. No se ha estudiado el uso de dolutegravir en pacientes en diálisis.

No se observaron diferencias clínicamente significativas entre la farmacocinética de tenofovir alafenamida o tenofovir en pacientes con función renal normal y pacientes con alteración grave de la función renal (CrCl de > 15 a < 30 ml/min). No hay datos sobre la farmacocinética de tenofovir alafenamida en pacientes con CrCl < 15 ml/min. La exposición sistémica media a emtricitabina en pacientes con alteraciones graves de la función renal (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg • h/ml) fue mayor que en pacientes con función renal normal (11,8 µg • h/ml).

Alteraciones de la función hepática

El dolutegravir se metaboliza principalmente y se elimina por hígado. Una dosis única de 50 mg de dolutegravir se administró a 8 pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática (clase B según la escala Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos. Aunque la exposición total al dolutegravir en plasma fue similar, se observó un aumento de 1,5 a 2 veces en la concentración de dolutegravir no unido en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con alteraciones hepáticas leve o moderada. El impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir no se ha estudiado.

Infección concomitante por virus de hepatitis B y/o hepatitis C

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la infección concomitante por virus de hepatitis C no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al dolutegravir. Los datos sobre pacientes con infección concomitante por hepatitis B son limitados.

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida no se ha evaluado completamente en pacientes coinfectados con HBV y/o HCV.

Polimorfismos de enzimas que metabolizan fármacos

No hay evidencia de que los polimorfismos comunes de enzimas que metabolizan fármacos alteren significativamente la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recogidas en estudios clínicos en voluntarios sanos, los pacientes con genotipos UGT1A1 (n = 7) que provocaron un metabolismo deteriorado de dolutegravir tuvieron un 32 % menos de depuración de dolutegravir y un 46 % más de AUC en comparación con pacientes con genotipos asociados con metabolismo normal a través de UGT1A1 (n = 41).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños (a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 40 kg) infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Administración concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), especialmente con fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

No se debe administrar el medicamento simultáneamente con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxilo.

Dolutegravir

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dolutegravir

En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que disminuya la concentración de dolutegravir. El dolutegravir se elimina principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP; por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico. La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir.

La absorción del dolutegravir se ve disminuida por ciertos medicamentos antiácidos.

Efecto del dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, el dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador de CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que el dolutegravir afecte a la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de enzimas o transportadores principales, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, el dolutegravir inhibe la proteína transportadora renal de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador multiespecífico de medicamentos y de toxinas de extrusión (MATE1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina entre un 10–14 % (la fracción secretora depende del transportador OCT2 y MATE-1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1 (como la fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina).

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos (OAT1) y OAT3. Dado el escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. El dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.

Las interacciones establecidas y las teóricamente posibles con ciertos medicamentos antirretrovirales y no antirretrovirales se describen en la tabla 1.

Emtricitabina

Estudios in vitro y estudios farmacocinéticos clínicos de interacción entre medicamentos han demostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP con emtricitabina y otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de emtricitabina con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede aumentar la concentración de emtricitabina y/o del medicamento administrado simultáneamente. Los medicamentos que reducen la función renal pueden aumentar la concentración de emtricitabina.

Tenofovir alafenamida

La tenofovir alafenamida es transportada por la glucoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Los medicamentos que afectan fuertemente la actividad de P-gp y BCRP pueden provocar cambios en la absorción de la tenofovir alafenamida. Se espera que los medicamentos que inducen la actividad de P-gp (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) disminuyan la absorción de tenofovir alafenamida, lo que provocará una reducción de la concentración plasmática de tenofovir alafenamida y la pérdida del efecto terapéutico del medicamento, así como el desarrollo de resistencia. Se espera que la administración concomitante del medicamento con otros medicamentos que inhiben P-gp (como cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumente la absorción y la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. Según datos de estudios in vitro, al administrar conjuntamente el medicamento con inhibidores de la xantina oxidasa (por ejemplo, febuxostat), no se espera un aumento de la exposición sistémica al tenofovir in vivo.

La tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor de CYP3A4 in vivo. La tenofovir alafenamida es sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La distribución de la tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y OATP1B3.

Otras interacciones

La tenofovir alafenamida in vitro no es un inhibidor de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana. No se sabe si la tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT. La emtricitabina no inhibió la reacción de glucuronidación de un sustrato no específico de UGT in vitro.

Las interacciones potenciales del dolutegravir con medicamentos administrados simultáneamente y sustancias individuales se indican en la tabla 1, y las interacciones potenciales de la emtricitabina y la tenofovir alafenamida en la tabla 2 (el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ).

Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con los principios activos del medicamento como fármacos individuales y/o sus combinaciones, o son interacciones potenciales con el medicamento.

Tabla 1

Interacción del dolutegravir con otros medicamentos

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Tabla 2

Interacción entre emtricitabina, tenofovir alafenamida como componentes individuales y otros medicamentos

Características de uso.

Toxicidad embrio-fetal

Los datos preliminares de un estudio observacional mostraron que el dolutegravir se asocia con un mayor riesgo de malformaciones del tubo neural fetal cuando se toma durante el momento de la concepción y en las primeras etapas del embarazo. Dado que existe una comprensión limitada de los tipos informados de defectos del tubo neural asociados con el uso de dolutegravir, y dado que la fecha de concepción no puede determinarse con precisión, se debe evitar el uso de dolutegravir durante el momento de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo.

Si se planea un embarazo o si se confirma el primer trimestre del embarazo durante el tratamiento con dolutegravir, debe considerarse el cambio a un régimen alternativo de tratamiento, si es posible.

Antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir, se debe realizar una prueba de embarazo a todos los pacientes en edad reproductiva para excluir el uso de dolutegravir durante el primer trimestre del embarazo.

Todos los pacientes en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante fármacos antirretrovirales reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente el riesgo residual. Se deben tomar medidas preventivas para prevenir la transmisión del virus de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa que causa especial preocupación

Al tomar la decisión de usar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce significativamente en pacientes infectados con cepas del virus que portan las mutaciones secundarias Q148+≥2 junto con G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. No se conoce si dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con el uso de dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, cambios sistémicos y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves hepáticas. Dolutegravir y otros medicamentos que se sospecha podrían causar reacciones de hipersensibilidad deben suspenderse inmediatamente si aparecen signos o síntomas de tales reacciones (incluyendo erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la mucosa oral, conjuntivitis, hinchazón facial, eosinofilia, angioedema). Se debe monitorear el estado clínico, incluyendo pruebas de transaminasas hepáticas y bilirrubina. La demora en la suspensión del tratamiento con dolutegravir u otras sustancias activas sospechosas de causar reacciones de hipersensibilidad tras la aparición de dichas reacciones puede provocar una reacción alérgica que ponga en peligro la vida.

Pacientes con VIH y coinfección con virus de hepatitis B o C

Los pacientes infectados con VIH y con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente letales relacionadas con el hígado.

No se han establecido la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes coinfectados simultáneamente con VIH-1 y virus de la hepatitis C. El tenofovir alafenamida es activo contra el virus de la hepatitis B. La interrupción del tratamiento con el medicamento en pacientes con coinfección de VIH y HBV puede asociarse con una exacerbación aguda grave de la hepatitis. A los pacientes con coinfección de VIH y HBV que interrumpen el tratamiento se les debe realizar un seguimiento estrecho, tanto clínico como mediante pruebas de laboratorio, durante al menos varios meses tras la interrupción del tratamiento.

El medicamento no debe tomarse simultáneamente con medicamentos que contengan tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizados para el tratamiento de la infección por HBV.

Alteraciones de la función hepática

No se han establecido la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas significativas preexistentes.

Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada, y deben ser monitoreados según la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Peso corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede ocurrir un aumento del peso corporal del paciente y un incremento de los niveles de lípidos y glucosa en suero. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el tratamiento y el estilo de vida. En algunos casos, se observa un efecto del tratamiento sobre los niveles de lípidos, pero no hay evidencia sustancial de aumento de peso corporal debido al uso de medicamentos específicos. Las guías de tratamiento del VIH recomiendan el control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Si es clínicamente necesario, deben tratarse los trastornos de los niveles de lípidos.

Disfunción mitocondrial tras exposición intrauterina

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden afectar en distinta medida la función mitocondrial, siendo más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos durante la gestación y/o en el período posnatal; principalmente en tratamientos que incluían zidovudina. Los principales eventos adversos notificados fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos fueron frecuentemente transitorios. Rara vez se notificaron algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anómalo). Hasta ahora, no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño con manifestaciones clínicas graves de etiología desconocida, particularmente neurológicas, y que haya estado expuesto intrauterinamente a análogos de nucleósidos o nucleótidos. Estos resultados no afectan las actuales recomendaciones nacionales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos adecuados incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse y, si es necesario, debe iniciarse tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que ocurren en el contexto de la reconstrucción del sistema inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y pueden presentarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por virus de hepatitis B y/o C se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al inicio del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por virus de hepatitis B y/o C. Especial precaución es necesaria al iniciar o mantener una terapia eficaz contra la hepatitis B cuando se inicia un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con coinfección por virus de hepatitis B.

Pacientes con mutaciones del VIH-1

Debe evitarse el uso del medicamento en pacientes previamente tratados con antirretrovirales que tengan cepas del VIH-1 con la mutación K65R.

Terapia triple con nucleósidos

Se han notificado altos niveles de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia cuando el tenofovir disoproxil fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina una vez al día. Por lo tanto, los mismos problemas podrían presentarse si el medicamento se toma con un tercer análogo de nucleósido.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que toman este medicamento o cualquier otra terapia antirretroviral pueden seguir siendo susceptibles a infecciones oportunistas y tener otras complicaciones relacionadas con el VIH, por lo que deben permanecer bajo observación clínica continua por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1.

Interacción con otros medicamentos

Si un paciente tiene resistencia a los inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Estos factores incluyen la administración concomitante de medicamentos que reducen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos dietéticos con hierro y calcio, multivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos antiepilépticos).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Para el control glucémico, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformina al inicio y al interrumpir el uso concomitante de dolutegravir con metformina. La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante monitorear la función renal durante el tratamiento concomitante con dolutegravir. Esta combinación puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina en estadio 3a [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda precaución. El médico debe considerar el ajuste de la dosis de metformina.

Necrosis ósea

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a TARV. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar a un médico si experimentan dolor o molestias articulares, rigidez o dificultad para moverse.

Nefrotoxicidad

No puede descartarse el riesgo potencial de nefrotoxicidad debido al efecto prolongado del tenofovir en dosis bajas relacionado con la administración dosificada de tenofovir alafenamida.

Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes o al inicio del tratamiento con el medicamento, y monitorearla durante el tratamiento en todos los pacientes según la situación clínica. Debe considerarse la interrupción del medicamento si los pacientes desarrollan una disminución clínicamente significativa de la función renal o signos de tubulopatía proximal.

Pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis crónica

En general, debe evitarse el uso del medicamento, pero puede usarse en adultos con insuficiencia renal terminal (CrCl estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. En un estudio de la combinación emtricitabina + tenofovir alafenamida con elvitegravir + cobicistat en forma de comprimido de dosis fija en adultos infectados con VIH con insuficiencia renal terminal (CrCl estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica, la eficacia se mantuvo durante 48 semanas, pero la exposición a emtricitabina fue significativamente mayor que en pacientes con función renal normal. A pesar de que no se identificaron nuevos problemas de seguridad, las consecuencias del aumento de la exposición a emtricitabina permanecen indeterminadas.

Uso concomitante con otros medicamentos

No se recomienda el uso concomitante del medicamento con anticonvulsivantes (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), agentes antimicobacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), hipérico y otros inhibidores de proteasa del VIH, excepto atazanavir, lopinavir y darunavir.

El medicamento no debe usarse concomitantemente con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene 120 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

A las mujeres en edad fértil debe informárseles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural en recién nacidos (ver más abajo) antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir, y advertirlas sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento con dolutegravir.

Embarazo

En un estudio de vigilancia de resultados perinatales en Botsuana, se observó un ligero aumento de defectos del tubo neural en recién nacidos: se registraron 7 casos de defectos del tubo neural entre 3591 partos (0,19 %; IC 95 % 0,09 %, 0,40 %) en mujeres que iniciaron un régimen que incluía dolutegravir desde el momento de la concepción, en comparación con 21 casos entre 19 361 partos (0,11 %; IC 95 % 0,07 %, 0,17 %) en mujeres que iniciaron un régimen sin dolutegravir desde la concepción.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 nacidos (0,05–0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente 6 semanas tras la última menstruación). Si se confirma el embarazo durante el primer trimestre mientras se está en tratamiento con dolutegravir, deben evaluarse los beneficios y riesgos del uso de dolutegravir y considerarse el cambio a otros regímenes antirretrovirales, teniendo en cuenta la duración del embarazo y el período crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.

Los datos analizados del registro de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (Antiretroviral Pregnancy Registry) no indican un riesgo aumentado de malformaciones mayores en más de 600 mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo. Sin embargo, estos datos son insuficientes para resolver la cuestión del riesgo de defectos del tubo neural.

En estudios de toxicidad reproductiva con dolutegravir en animales no se observó efecto adverso sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural. Dolutegravir atraviesa la placenta en animales.

Más de 1000 resultados del uso de dolutegravir en mujeres durante el segundo y tercer trimestre indican la ausencia de riesgo aumentado de toxicidad feto/neonatal. Dolutegravir puede usarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de emtricitabina y tenofovir alafenamida en mujeres embarazadas. Los datos sobre el uso de tenofovir alafenamida en mujeres embarazadas son ausentes o limitados (menos de 300 embarazos). Sin embargo, una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 resultados identificados) indican ausencia de malformaciones y toxicidad feto/neonatal asociadas con el uso de emtricitabina.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos de emtricitabina sobre la fertilidad, el embarazo, el desarrollo intrauterino, el parto o el desarrollo posnatal. Los estudios con tenofovir alafenamida en animales no mostraron evidencia de efectos perjudiciales sobre la fertilidad, el embarazo o el desarrollo fetal.

Lactancia

Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades.

La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes es insuficiente.

A las mujeres infectadas con VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

No se sabe si tenofovir alafenamida se excreta en la leche materna humana. Emtricitabina se excreta en la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que tenofovir alafenamida se excreta en la leche materna.

La información sobre el efecto de emtricitabina y tenofovir alafenamida en recién nacidos/lactantes es insuficiente. Por lo tanto, el medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Función reproductiva

No existen datos sobre el efecto del medicamento sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no mostraron efecto de dolutegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamida sobre la función reproductiva de machos y hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben informarse de que durante el tratamiento con dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida se han notificado casos de mareo. Debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

Adultos y niños a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 40 kg

Pacientes infectados por VIH-1 sin resistencia confirmada o clínicamente prevista frente a la clase de integrasa

La combinación en dosis fija de dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida 50 mg/200 mg/25 mg debe administrarse por vía oral una vez al día.

Adultos

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia confirmada o clínicamente prevista frente a la clase de integrasa

Si se confirma o se sospecha resistencia a los inhibidores de la integrasa en un paciente infectado por VIH-1, se requieren dosis adicionales de dolutegravir. Para obtener información adicional, consulte la información del medicamento sobre dolutegravir.

Dosis olvidadas

Si el paciente olvida una dosis dentro de las 18 horas siguientes al horario habitual de toma, debe tomar la tableta lo antes posible y continuar con el horario habitual de dosificación. Si se ha olvidado la dosis durante más de 18 horas, no debe tomarse la dosis olvidada y debe continuarse con el horario habitual de administración del medicamento.

Si se produce vómito dentro de la primera hora tras la toma del medicamento, debe tomarse otra tableta.

Prueba de embarazo antes del inicio de dolutegravir

Debe realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir a todos los pacientes en edad reproductiva.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes a partir de 65 años son limitados. Sin embargo, no se requiere ajuste de la dosis diaria recomendada para adultos.

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en adultos o niños a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 35 kg y un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min.

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ya que no existen datos sobre el uso de dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida en esta población, aunque no se esperan diferencias farmacocinéticas.

Debe interrumpirse el tratamiento si durante la terapia el aclaramiento de creatinina del paciente disminuye por debajo de 30 ml/min.

Alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh). Dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida no han sido estudiados en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh); por lo tanto, el medicamento no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Vía de administración

Se recomienda tomar el medicamento durante las comidas. En caso de resistencia a la clase de integrasa, el medicamento debe tomarse preferiblemente con alimentos para aumentar la exposición (especialmente en pacientes con la mutación Q148).

La tableta recubierta con película no debe masticarse, triturarse ni partirse.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 12 años o con un peso corporal < 40 kg. No hay suficientes datos disponibles para recomendar una dosis de dolutegravir en niños con resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Sobredosis

En caso de sobredosis, el paciente debe ser evaluado para detectar signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis consiste en medidas de soporte generales, que incluyen el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.

Actualmente, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.

Con base en la experiencia limitada con dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han observado síntomas específicos adicionales más allá de los descritos como reacciones adversas.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con el control adecuado, si es necesario. Debido a que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Hasta un 30 % de la dosis de emtricitabina puede eliminarse mediante hemodiálisis (diálisis de 3 horas), si se realiza no más de 1,5 horas después de la toma de emtricitabina. El tenofovir se elimina eficazmente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54 %. No se sabe si emtricitabina o tenofovir se eliminan mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas

Dolutegravir

La reacción adversa más grave observada en un paciente individual fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y un efecto hepático grave. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

Emtricitabina y tenofovir alafenamida

En estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron diarrea (7 %), náuseas (11 %) y cefalea (6 %).

Tabla resumida de reacciones adversas observadas con la combinación de dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida

Las reacciones adversas que figuran en la tabla 3 se indican por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Tabla 3

Lista de reacciones adversas

* Especialmente en pacientes con depresión o enfermedad psiquiátrica en la historia clínica.

** Véase más abajo en la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

*** En combinación con aumento de transaminasas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones en la bioquímica de laboratorio

Se observó un aumento en los niveles de creatinina en suero durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y se mantuvo estable durante 48 semanas. El cambio medio desde el valor basal fue de 9,96 μmol/l tras 48 semanas de tratamiento. El aumento de la creatinina fue comparable con diferentes regímenes de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan una alteración en la velocidad de filtración glomerular.

Infección concomitante por virus de hepatitis B o C

El perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por virus de hepatitis B y/o C fue similar al observado en pacientes sin infección concomitante, aunque las tasas de desviaciones de los niveles de AST y ALT fueron más altas en el subgrupo de pacientes con hepatitis B y/o C. En algunos pacientes con infección concomitante por virus de hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento con dolutegravir se observó un aumento de los parámetros bioquímicos hepáticos, consistente con el síndrome de reactivación inmune, especialmente en aquellos pacientes a quienes se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición notificado es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de estos casos es desconocida.

Alteraciones en los parámetros lipídicos de laboratorio

En la semana 144 de tratamiento se observó un aumento en los niveles de colesterol total en ayunas, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en los grupos que recibieron tenofovir alafenamida y tenofovir disoproxilo fumarato.

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el nivel de lípidos y glucosa en sangre.

Pacientes pediátricos

Debido a los datos limitados disponibles sobre el uso de dolutegravir en 172 pacientes pediátricos (de 4 semanas a 18 años de edad y con peso corporal de al menos 3 kg), no se han observado otros tipos de reacciones adversas además de los notificados en adultos.

La seguridad del uso de emtricitabina y tenofovir alafenamida se evaluó durante 48 semanas en un ensayo clínico abierto en el que niños infectados por VIH-1 de 12 a 18 años de edad, previamente no tratados, recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en forma de comprimido combinado con dosis fija. El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en 50 niños fue similar al observado en adultos.

Otras poblaciones especiales

Pacientes con alteración de la función renal

La seguridad del uso de emtricitabina y tenofovir alafenamida se evaluó durante 144 semanas en un ensayo clínico abierto en el que 248 pacientes con VIH-1, previamente sin tratamiento (n = 6) o con supresión virológica (n = 242), con alteración leve o moderada de la función renal (velocidad de filtración glomerular estimada por el método de Cockcroft-Gault [eGFRCG] entre 30 y 69 ml/min) recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat en forma de comprimido combinado con dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de pacientes con función renal normal.

Pacientes coinfectados por VIH y virus de hepatitis B (VHB)

La seguridad del uso de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat en forma de comprimidos con dosis fija se evaluó en 72 pacientes con coinfección VIH/VHB. Debido a esta experiencia limitada, el perfil de seguridad de dolutegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida en pacientes con coinfección VIH/VHB es similar al de pacientes con monoinfección por VIH-1.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Envase. 30 comprimidos en frasco con desecante o 180 comprimidos en frasco con desecante, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Mylan Laboratories Limited

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Plot nº 11, 12 y 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Fase II, Sector III, Pithampur, Distrito Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Titular del registro.

M.BIOTECH LIMITED

Domicilio del titular del registro.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Reino Unido

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

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