Kocitaf

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku KOCITAF (KOCITAF)

Sk³ad:

Substancje czynne: dolutegravirowi, emtrycytabin, tenofovir alafenamid;

1 tabletka powlekana zawiera dolutegravirowi (w postaci sodowej soli dolutegravirowej) 50,0 mg, emtrycytabinu 200,0 mg, tenofovir alafenamidu (w postaci fumaranu tenofovir alafenamidu) 25,0 mg;

Substancje pomocnicze: manitol; celuloza mikrokryszta³owa; sodowy glikolian skrobi; powidony; laktoza jednowodna; sodowa crospovidony; stearyna magnezu; Opadry II White 85F18422 (alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu, polietylenglikol, talk).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne cechy fizykochemiczne: tabletki od bia³ego do prawie bia³ego koloru, owalne, dwuwypuk³e ze skoœnym brzegiem, powlekane pow³ok¹ filmow¹, z oznaczeniem „M” z jednej strony i „TD1” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego. Leki przeciwwirusowe o dzia³aniu bezpoœrednim. Leki przeciwwirusowe do leczenia zaka¿enia HIV, kombinacje.

Kod ATC J05AR.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kombinacja dolutegrawiru, emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu nie była badana.

Dolutegrawir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracyjnego i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (wirusa HIV).

Emtrycytabina jest inhibitorem odwróconej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) i analogiem nukleozydowym 2′-deoksycytydyny. Emtrycytabina fosforyluje się przez enzymy komórkowe z tworzeniem trifosforanu emtrycytabiny. Trifosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwróconej transkryptazy (RT) HIV, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV).

Tenofowiru alafenamid jest inhibitorem odwróconej transkryptazy nukleotydowej (NtRTI) i fosfonamidowym prekursorem tenofowiru (analogu monofosforanu 2′-deoksyadenozyny). Tenofowiru alafenamid przenika do komórek i dzięki zwiększonej stabilności w osoczu oraz aktywacji wewnątrzkomórkowej poprzez hydrolizę katepsyną A, tenofowiru alafenamid jest bardziej skuteczny niż tenofowiru dizoproksylu fumaran, koncentrując się w monocząsteczkowych komórkach krwi obwodowej (PBMCs) lub komórkach docelowych HIV. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir fosforyluje się do farmakologicznie aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu. Tenofowiru difosforan hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą RT HIV, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz HBV.

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Wartość IC50 dla dolutegrawiru w różnych szczepach laboratoryjnych przy użyciu PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wynosiła od 0,7 do 2 nM. Podobne wartości IC50 zaobserwowano w izolatach komórkowych bez istotnych różnic między podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 klad typu A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

W 100% osoczu ludzkim białko zostało podstawione średnio 75-krotnie, co spowodowało zmianę IC90 w białku do 0,064 µg/ml. Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonystycznego in vitro przy stosowaniu dolutegrawiru z innymi badanymi lekami przeciwwirusowymi: stawudydyną, abakawirem, efawirenzem, nevirapinem, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegrawirem. Nie zaobserwowano żadnych efektów antagonystycznych w odniesieniu do dolutegrawiru i adefoviru, a rybawiryna nie wykazywała widocznego wpływu na działanie dolutegrawiru.

Emtrycytabina i tenofowiru alafenamid wykazały synergiczną aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej. Nie zaobserwowano antagonizmu przy stosowaniu emtrycytabiny lub tenofowiru alafenamidu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Aktywność przeciwwirusową emtrycytabiny wobec szczepów laboratoryjnych i klinicznych HIV-1 oceniano w liniach komórkowych limfoblastoidalnych, linii komórkowej MAGI CCR5 oraz PBMCs. Wartości 50% efektywnej stężenia (EC50) emtrycytabiny wynosiły od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej przeciwko HIV-1 klas A, B, C, D, E, F i G (wartości EC50 od 0,007 do 0,075 µM) oraz wykazywała specyficzną aktywność przeciwko szczepowi HIV-2 (wartości EC50 od 0,007 do 1,5 µM).

Aktywność przeciwwirusową tenofowiru alafenamidu wobec szczepów laboratoryjnych i klinicznych HIV-1 podtypu B oceniano w liniach komórkowych limfoblastoidalnych, PBMCs, pierwotnych monocytach/makrofagach oraz limfocytach T CD4+. Wartości EC50 alafenamidu tenofowiru wynosiły od 2,0 do 14,7 nM. Tenofowiru alafenamid wykazywał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej przeciwko wszystkim grupom HIV-1 (M, N i O), w tym podtypom A, B, C, D, E, F i G (wartości EC50 od 0,10 do 12,0 nM) oraz wykazał specyficzną aktywność przeciwko szczepowi HIV-2 (wartości EC50 od 0,91 do 2,63 nM).

Odporność in vitro

Dolutegrawir

Do badania rozwoju oporności in vitro stosowano sekwencyjne przekroje. Przy użyciu laboratoryjnego szczepu HIV-1 IIIB w trakcie przekrojów przez 112 dni mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, prowadząc do maksymalnej zmiany wrażliwości wynoszącej 4 (zakres 2–4). Te mutacje nie były obserwowane u pacjentów przyjmujących dolutegrawir w trakcie badań klinicznych. W szczepie NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (a także FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z wcześniej istniejącą opornością na raltegrawir, którzy następnie przyjmowali dolutegrawir (zakwalifikowana jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru).

W dalszych eksperymentach z udziałem kultur podtypu B mutacja R263K występowała we wszystkich pięciu kulturach (po 20 tygodniach i później). W kulturach podtypu C (n = 2) i A/G (n = 2) substytucja integrazy R263K występowała w jednej kulturze, a G118R – w dwóch kulturach. O mutacji R263K doniesiono u dwóch pacjentów przyjmujących terapię przeciwwirusową, którzy nie przyjmowali inhibitorów integracyjnych (INI) z podtypami B i C, ale bez wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegrawir w mutacjach skierowanych na miejsce (FC 10), ale nie występowała u pacjentów przyjmujących dolutegrawir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegrawiru/elwitewiru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie wpływały na wrażliwość in vitro na dolutegrawir jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje zakwalifikowane jako wtórne, związane z inhibitorem integracyjnym (dla raltegrawiru/elwitewiru), dodawano do tych pierwotnych mutacji w eksperymencie z mutacjami skierowanymi na miejsce, wrażliwość na dolutegrawir pozostawała niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem dzikim wirusa), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których w połączeniach z znanymi mutacjami wtórnymi wskaźnik FC wynosił 5–10 lub więcej. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) został również potwierdzony w eksperymentach z przekrojami na mutacjach skierowanych na miejsce. W sekwencyjnym przekroju z szczepem NL432, rozpoczynając od mutacji skierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami N155H lub E92Q, nie zaobserwowano oporności (wartość FC nie zmieniała się, pozostając bliska 1). Z drugiej strony, rozpoczynając od mutacji skierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami Q148H (FC 1), zaobserwowano różnorodność mutacji wtórnych z dalszym wzrostem wskaźnika FC do wartości > 10.

Nie określono klinicznie istotnej wartości fenotypu (FC w porównaniu z typem dzikim wirusa); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyniku.

705 kultur opornych na raltegrawir zostało przeanalizowanych pod kątem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir miał wskaźnik FC ≤ 10 u 94% z 705 kultur klinicznych.

Emtrycytabina

Obniżona wrażliwość na emtrycytabinę wiązana jest z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

Tenofowiru alafenamid

Izolaty HIV-1 z obniżoną wrażliwością na tenofowiru alafenamid wyrażają mutację K65R w RT HIV-1; dodatkowo obserwowano tymczasowo mutację K70E w RT HIV-1.

Odporność in vivo

U pacjentów wcześniej nie leczonych, którzy przyjmowali dolutegrawir w połączeniu z dwoma inhibitorami odwróconej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano wystąpienia oporności na inhibitory integracyjne ani na leki klasy NRTI (n = 1118, obserwacja przez 48–96 tygodni).

U pacjentów z wcześniejszą nieudaną terapią, którzy nie przyjmowali inhibitorów integracyjnych (badanie SAILING), zmiany inhibitora integracyjnego zaobserwowano u 4 z 354 pacjentów (obserwacja przez 48 tygodni), którzy przyjmowali dolutegrawir w kombinacji z reżimem tła (BT) wybranym przez badacza. Spośród tych czterech pacjentów dwóch miało unikalną substytucję integracyjną R263K z maksymalnym wskaźnikiem FC 1,93, u jednego pacjenta zaobserwowano polimorficzną substytucję integracyjną V151V/I z maksymalnym wskaźnikiem FC 0,92, a u kolejnego pacjenta stwierdzono wcześniej istniejące mutacje integracyjne, przy czym uważano, że wcześniej przyjmował inhibitory integracyjne lub był zainfekowany wirusem opornym na inhibitory integracyjne. Mutacja R263K została również wyizolowana in vitro.

W przypadku istniejącej oporności na leki klasy inhibitorów integracyjnych (badanie VIKING-3) po 24 tygodniach u 32 pacjentów (wszyscy przyjmowali dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy dziennie + zoptymalizowane leki tła) z wirusologiczną nieskutecznością określoną protokołem (PDVF), wyizolowano następujące mutacje z parowanymi genotypami: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) oraz E157E/Q (n = 1). Odporność na inhibitory integracyjne, która pojawiła się w trakcie leczenia, zazwyczaj pojawia się u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (poziom podstawowy lub kontrola historyczna). U pięciu innych pacjentów z PDVF między 24 a 28 tygodniem, a także u dwóch z tych pięciu zaobserwowano mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia. Mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, lub kombinacje mutacji: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

W badaniu VIKING-4 badano stosowanie dolutegrawiru (plus zoptymalizowana terapia tła) ochotnikom z pierwotną genotypową opornością na INI podczas skriningu u 30 ochotników. Mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, odpowiadały tym, które obserwowano w badaniu VIKING-3.

Odporność krzyżowa

Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, ale zachowały wrażliwość na didanozynę, stawudydynę, tenofowir i zidowudynę.

Mutacje K65R i K70E prowadzą do obniżenia wrażliwości na abakawir, didanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zidowudynę.

Wielonukleozydowo oporny HIV-1 z mutacją podwójnej insercji T69S lub kompleksem mutacji Q151M, w tym K65R, wykazał obniżoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru.

Wpływ na parametry elektrokardiogramu

Przy stosowaniu dawki przekraczającej zalecaną dawkę dolutegrawiru około trzykrotnie nie zaobserwowano żadnego wpływu na interwał QT.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki dolutegrawiru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I u zdrowych ochotników CVb% dla parametrów pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła od ~20 do 40%, a Ct – od 30 do 65% we wszystkich badaniach. Zmienność farmakokinetyki dolutegrawiru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zmienność wewnątrz pacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie

Dolutegrawir szybko wchłania się po doustnym podaniu ze średnią wartością Tmax wynoszącą 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biologiczna dostępność dolutegrawiru zależy od składu produktów spożywczych: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegrawiru o 33%, 41% i 66%, zwiększały Cmax o 46%, 52% i 67%, wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach przyjmowania na czczo odpowiednio. Wskazane zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli u pacjenta występuje pewna oporność na inhibitory integracyjne. W związku z tym lek zaleca się stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na inhibitory integracyjne.

Bezwzględna biodostępność dolutegrawiru nie była określana.

Emtrycytabina szybko i dobrze wchłania się po doustnym przyjęciu, stężenia szczytowe w osoczu osiągane są po 1–2 godzinach po przyjęciu dawki. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu emtrycytabiny 20 pacjentom zakażonym HIV maksymalne stężenie emtrycytabiny w osoczu w stanie równowagi (Cmax) wynosiło 1,8 ± 0,7 µg/ml, a pole pod krzywą stężenie–czas w osoczu w 24-godzinnym okresie dawkowania (AUC) wynosiło 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Średnie stężenie równowagowe w osoczu krwi po 24 godzinach od przyjęcia było równe lub większe niż średnia wartość IC90 in vitro dla aktywności przeciwko HIV-1.

Ekspozycja systemowa na emtrycytabinę nie była wpływowana przez jednoczesne przyjmowanie z posiłkiem.

Po przyjęciu posiłku u zdrowych ochotników stężenia szczytowe w osoczu krwi obserwowano około godzinę po przyjęciu tenofowiru alafenamidu. Przyjmowanie tenofowiru alafenamidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zmniejszenia Cmax tenofowiru alafenamidu (15–37%) i zwiększenia AUClast (17–77%).

Rozkład

Dolutegrawir ma wysoką zdolność wiązania (>99%) z białkami osocza krwi, ustaloną na podstawie danych in vitro. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV. Wiązanie dolutegrawiru z białkami osocza krwi nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Ogólne stosunki stężenia radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Część niezwiązana dolutegrawiru w osoczu zwiększa się przy niskim stężeniu albuminy osocza (<35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowanym niedostatecznością wątroby.

Dolutegrawir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leczenia i byli obecnie na stabilnym reżimie stosowania dolutegrawiru w połączeniu z abakawirem/lamivudyną, stężenie dolutegrawiru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu i przekraczające wartość IC50).

Dolutegrawir wykrywany jest w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10% odpowiedniego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17% odpowiedniego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi.

In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej wynosiło <4% i nie zależało od stężenia w zakresie 0,02–200 µg/ml. Przy szczytowym stężeniu w osoczu średnie stosunki stężenia leku w osoczu krwi wynosiły ~1,0, a średnie stosunki stężenia leku w nasieniu i osoczu wynosiły ~4,0.

In vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej wynosi <0,7% i nie zależy od stężenia w zakresie 0,01–25 µg/ml. Wiązanie tenofowiru alafenamidu z białkami osocza ludzkiego ex vivo w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosiło około 80%.

Biotransformacja

Dolutegrawir jest głównie metabolizowany w procesie glukuronidacji przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu – przez enzym CYP3A. Dolutegrawir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie nerek niezmienionej substancji czynnej jest dość niskie (<1% dawki). 53% całkowitej dawki leku podanej doustnie wydala się w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy w pełni czy częściowo jest to związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z tworzeniem się pierwotnej substancji w światle jelita. 32% całkowitej dawki leku podanej doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6% całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3% całkowitej dawki).

Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u ludzi. Po podaniu [14C]-emtrycytabiny osiągnięto pełne odzyskanie dawki emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki wydalało się w moczu w postaci trzech przewidywanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie części tiolowej z tworzeniem 3'-sulfoxidu diastereoizomeru (około 9% dawki) oraz koniugację z kwasem glukuronowym z tworzeniem 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). Inne metabolity nie zostały zidentyfikowane.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji tenofowiru alafenamidu u ludzi, na którą przypada >80% doustnej dawki. Badania in vitro wykazały, że tenofowiru alafenamid metabolizuje się do tenofowiru (główny metabolit) katepsyną A w PBMCs (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) oraz karboksylazą esterazową-1 w hepatocytach. In vivo tenofowiru alafenamid ulega hydrolizie w komórkach z tworzeniem tenofowiru (główny metabolit), który fosforyluje się do aktywnego metabolitu tenofowiru difosforanu. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi po podaniu doustnej dawki tenofowiru alafenamidu (podanej razem z emtrycytabiną, elwitewirem i kobicystatem) stężenie tenofowiru difosforanu było ponad 4 razy wyższe w PBMCs, a stężenie tenofowiru – o ponad 90% niższe w osoczu w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu 245 mg doustnej dawki tenofowiru dinoproksylu (w postaci fumaranu) (stosowanej razem z emtrycytabiną, elwitewirem i kobicystatem).

In vitro tenofowiru alafenamid nie jest metabolizowany za pomocą CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofowiru alafenamid jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanym induktorem CYP3A efawirenzem ekspozycja na tenofowiru alafenamid nie zmieniała się istotnie.

Eliminacja

Okres półtrwania dolutegrawiru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Emtrycytabina jest głównie wydzielana przez nerki – około 86%, około 14% wydala się z kałem. 13% dawki emtrycytabiny wykrywano w moczu w postaci trzech metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po doustnym podaniu okres półtrwania emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Wydalanie nerek niezmienionego tenofowiru alafenamidu jest niewielkie, tylko <1% dawki wydaje się z moczem. Tenofowiru alafenamid jest głównie wydalany po jego metabolizmie do tenofowiru. Średni okres półtrwania z osocza krwi tenofowiru alafenamidu i tenofowiru wynosi odpowiednio 0,51 i 32,37 godziny. Tenofowir jest wydzielany z organizmu przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową.

Wiek, płeć i przynależność etniczna

Dane badań z udziałem dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci i rasy pacjenta na stężenie dolutegrawiru. Parametry farmakokinetyki dolutegrawiru po jednorazowym doustnym przyjęciu u ochotników japońskiej narodowości są podobne do tych u ochotników z USA.

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w odniesieniu do emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu w zależności od wieku, płci lub przynależności etnicznej pacjenta.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegrawiru u dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała, że nie ma klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegrawiru u 10 dzieci przyjmujących terapię przeciwwirusową (w wieku od 12 do <18 lat) wykazała, że po doustnym przyjęciu 50 mg dolutegrawiru raz dziennie stężenie jest podobne do stężenia u dorosłych.

Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu form tabletkowych ogólnie dolutegrawir wykazywał nieliniową farmakokinetykę z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia w osoczu krwi w zakresie dawek od 2 mg do 100 mg; jednak zwiększenie stężenia dolutegrawiru jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg dla formy tabletkowej. Przy przyjmowaniu 50 mg dwa razy dziennie stężenie w ciągu 24 godzin było około dwukrotnie wyższe w porównaniu z 50 mg raz dziennie.

Upośledzenie funkcji nerek

Klirens nerek niezmienionej substancji czynnej jest niewielką drogą eliminacji dolutegrawiru. Badania farmakokinetyki dolutegrawiru przeprowadzono u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (CrCL <30 ml/min). Stężenie dolutegrawiru zmniejszyło się o około 40% u pacjentów z tej grupy. Mechanizm takiego zmniejszenia jest nieznany. U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Nie badano stosowania dolutegrawiru u pacjentów poddawanych dializie.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między farmakokinetyką tenofowiru alafenamidu lub tenofowiru u pacjentów z normalną funkcją nerek a pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (CrCl od >15 do <30 ml/min). Brak danych dotyczących farmakokinetyki tenofowiru alafenamidu u pacjentów z CrCl <15 ml/min. Średnia ekspozycja systemowa emtrycytabiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (CrCl <30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) była wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek (11,8 µg•h/ml).

Upośledzenie funkcji wątroby

Dolutegrawir jest głównie metabolizowany i wydzielany przez wątrobę. Jednorazową dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) i 8 zdrowym ochotnikom. Chociaż ogólna ekspozycja na dolutegrawir w osoczu była podobna, zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegrawiru u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia nie jest wymagana korekta dawki. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę dolutegrawiru nie był badany.

Infekcja współwystępująca z wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub zapaleniem wątroby typu C

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że infekcja współwystępująca wirusem zapalenia wątroby typu C nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane dotyczące pacjentów z współwystępującą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu nie była w pełni oceniona u pacjentów współwystępująco zakażonych HBV i/lub HCV.

Polimorfizm enzymów metabolizujących leki

Brak dowodów, że powszechne polimorfizmy enzymów metabolizujących leki znacząco zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru. W metaanalizie z wykorzystaniem próbek farmakogenomiki zebranych w badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, pacjenci z genotypami UGT1A1 (n = 7), które powodowały pogorszenie metabolizmu dolutegrawiru, mieli o 32% niższy klirens dolutegrawiru i o 46% wyższą AUC w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1 (n = 41).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV w leczeniu dorosłych i dzieci (od 12. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg) zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka typu 1 (HIV-1).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika organicznych kationów 2 (OCT2), w szczególności z fampirydyną (znaną również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Nie należy stosować jednocześnie leku z lekami zawierającymi tenofovir alafenamid, tenofovir disoproxil (w postaci fumaranu), emtrycytabinę, lamiwudynę lub adefovir dipiwoksył.

Dolutegraviр

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru

W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru. Dolutegraviр jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegraviр jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP; zatem leki indukujące te enzymy mogą zmniejszyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego efekt terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami hamującymi te enzymy może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi.

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskazowe.

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegraviр nie wpływa na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie przewiduje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 oraz P-gp.

In vitro dolutegraviр hamuje nerkowy białkowy przenośnik organicznych kationów 2 (OCT2) oraz wielopraczownik leków i przenośnik toksyn ekstruzyjnych (MATE)1*. In vivo* u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekretoryczna zależy od przenośnika OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegraviр może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. fampirydyny (znanej również jako dalfampirydyna), metformyny).

In vitro dolutegraviр hamuje nerkowe przenośniki substratów pobierania, przenośniki organicznych anionów (OAT1) oraz OAT3. Ze względu na niewielki wpływ substratu tenofoviru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegraviр może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Weryfikowane i teoretycznie możliwe interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi i nieprzeciwwirusowymi opisano w tabeli 1.

Emtrycytabina

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji leków wykazały niski potencjał CYP-pośrednich interakcji emtrycytabiny z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie emtrycytabiny z lekami wydalanymi przez aktywną sekrecję kanalikową może zwiększyć stężenie emtrycytabiny i/lub jednocześnie podanego leku. Leki obniżające funkcję nerek mogą zwiększać stężenie emtrycytabiny.

Tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid jest przenoszony przez P-glikoproteinę (P-gp) oraz białko oporności na raka piersi (BCRP). Leki silnie wpływające na aktywność P-gp i BCRP mogą prowadzić do zmiany wchłaniania tenofoviru alafenamidu. Oczekuje się, że leki indukujące aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) zmniejszą wchłanianie tenofoviru alafenamidu, co prowadzi do obniżenia stężenia tenofoviru alafenamidu we krwi i do utraty efektu terapeutycznego leku oraz rozwoju oporności. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leku z innymi lekami hamującymi P-gp (np. kobicystatem, rytonawirem, cyklosporyną) zwiększy wchłanianie i stężenie alafenamidu tenofoviru we krwi. Na podstawie danych z badań in vitro przy jednoczesnym stosowaniu leku z inhibitorami ksantynooksydazy (np. febuksostatem) nie przewiduje się zwiększenia ekspozycji systemowej na tenofowir in vivo.

Tenofovir alafenamid in vitro nie jest inhibitory CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Nie jest inhibitory CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamid jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Rozkład tenofoviru alafenamidu w organizmie może być wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3.

Inne interakcje

Tenofovir alafenamid in vitro nie jest inhibitory uridynodifosfo-β-D-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 człowieka. Nie wiadomo, czy tenofovir alafenamid jest inhibitory innych enzymów UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji niespecyficznego substratu UGT in vitro.

Potencjalne interakcje dolutegraviru z jednoczesnie podawanymi lekami oraz poszczególnymi substancjami przedstawiono w tabeli 1, a potencjalne interakcje emtrycytabiny i tenofoviru alafenamidu – w tabeli 2 (zwiększenie oznaczone symbolem ↑, zmniejszenie – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą stężenie-czas – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ).

Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z substancjami czynnymi leku jako oddzielnymi lekami i/lub ich kombinacjami, albo to potencjalne interakcje z lekiem.

Tabela 1

Interakcje dolutegraviru z innymi lekami

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Tabela 2

Interakcje między emtrycytabinem, tenofowirem alafenamidem jako oddzielnymi składnikami a innymi lekami

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Toksykoembriofetalność

Wstępne dane z badania obserwacyjnego wskazują, że dolutegravir wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad rurki nerwowej u płodu podczas stosowania w okresie poczęcia i wczesnej ciąży. Ze względu na ograniczoną wiedzę na temat zgłoszonych typów wad rurki nerwowej związanych ze stosowaniem dolutegraviru oraz niemożność dokładnego ustalenia daty poczęcia, należy unikać stosowania dolutegraviru w okresie poczęcia i w pierwszym trymestrze ciąży.

W przypadku planowania ciąży lub potwierdzenia pierwszego trymestru ciąży podczas przyjmowania dolutegraviru należy przejść na alternatywną terapię, jeśli jest to możliwe.

Przed rozpoczęciem stosowania dolutegraviru u wszystkich pacjentów w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy w celu wykluczenia stosowania dolutegraviru w I trymestrze ciąży.

Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa lekami przeciwwirusowymi znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą seksualną, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi rekomendacjami.

Odporność na inhibitory integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru znacząco zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa, które posiadają wtórne mutacje Q148+≥2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nie wiadomo, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku wystąpienia takiej oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – dysfunkcją narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenia reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki takich reakcji (w tym nasiloną wysypkę lub wysypkę towarzyszoną podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączkę, ogólne niedowolstwo, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, powstawanie pęcherzy, zmiany w błonie śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilię, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie odstawienia leczenia dolutegravirem lub innymi podejrzanymi substancjami aktywnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C

Pacjenci zakażeni HIV z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C poddawani terapii przeciwwirusowej mają zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów jednoczesnie zakażonych HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby C nie zostały ustalone. Tenofovir alafenamid jest aktywny przeciwko wirusowi zapalenia wątroby B. Przestanie leczenia pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może być związane z ciężkim ostrym pogorszeniem przebiegu zapalenia wątroby. Pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy przestają przyjmować lek, należy dokładnie monitorować klinicznie i laboratoryjnie przez co najmniej kilka miesięcy po zakończeniu leczenia.

Nie należy przyjmować leku jednocześnie z lekami zawierającymi tenofovir disoproxil (w postaci soli fumaranowej), lamiwudynę lub adefowiru dipiwoksył stosowane w leczeniu infekcji HBV.

Zaburzenia funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z wcześniejszymi istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

Pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas terapii kombinowanej przeciwwirusowej i należy ich monitorować zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku oznak pogorszenia przebiegu choroby wątroby należy rozważyć konieczność przerwania leczenia lub jego odstawienia.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała pacjenta oraz wzrost stężenia lipidów i glukozy w osoczu. Te zmiany mogą częściowo wynikać z leczenia i trybu życia. W niektórych przypadkach obserwuje się wpływ leczenia na poziom lipidów, ale nie ma istotnych dowodów na zwiększenie masy ciała w wyniku przyjmowania jakichkolwiek konkretnych leków. W opracowanych wytycznych dotyczących leczenia infekcji HIV zawarto rekomendację kontroli poziomu lipidów i glukozy we krwi. W razie potrzeby klinicznej należy leczyć zaburzenia poziomu lipidów.

Zaburzenia funkcji mitochondrialnej po narażeniu wewnątrzmacicznym

Analogi nukleozydowe i nukleotydowe mogą w różnym stopniu wpływać na funkcję mitochondrialną, co jest szczególnie widoczne przy stosowaniu stavudyny, didanozyny i zydowudyny. Napływają doniesienia o dysfunkcji mitochondrialnej u dzieci w wieku przedprzedszkolnym zakażonych HIV, które były narażone na działanie analogów nukleozydowych w okresie prenatalnym i/lub postnatalnym; dotyczyło to głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi niepożądanymi zjawiskami, o których informowano, były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często tymczasowe. Rzadko zgłaszano niektóre zaburzenia neurologiczne, które pojawiały się później (nadciśnienie tętnicze, drgawki, nietypowe zachowanie). Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Należy rozważyć te wyniki w przypadku każdej dziecka z poważnymi objawami klinicznymi nieznanej etiologii, w szczególności neurologicznymi, które były narażone na działanie analogów nukleozydowych lub nukleotydowych w okresie prenatalnym. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe rekomendacje dotyczące stosowania leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania poziomemu przeniesieniu HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych objawów klinicznych lub pogorszenia się objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu CART. Typowymi przykładami są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa), które pojawiały się w warunkach rekonstrukcji układu odpornościowego. Jednak czas wystąpienia choroby był bardziej zmienny i te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U niektórych pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem. Zaleca się kontrolę biochemicznych wskaźników funkcji wątroby u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Szczególna ostrożność jest wymagana na początku lub podczas utrzymywania skutecznego leczenia zapalenia wątroby B, jeśli terapia oparta na dolutegravirze jest rozpoczynana u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B.

Pacjenci z mutacjami szczepu HIV-1

Należy unikać stosowania leku u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, z szczepami HIV-1 posiadającymi mutację K65R.

Leczenie trzema nukleozydami

Zgłaszano wysoki poziom niepowodzeń wirusologicznych i pojawienie się oporności na wczesnym etapie, gdy leczenie tenofowiru disoproxil fumaranem było łączone z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanozyną raz dziennie. Dlatego te same problemy mogą wystąpić, jeśli lek jest przyjmowany z trzecim analogiem nukleozydowym.

Infekcje oportunistyczne

Pacjenci przyjmujący lek lub jakąkolwiek inną terapię przeciwwirusową mogą nadal być narażeni na infekcje oportunistyczne i mieć inne komplikacje infekcji HIV, dlatego powinni pozostawać pod ciągłym klinicznym nadzorem lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1.

Interakcje z innymi lekami

W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników zmniejszających działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwymiotne zawierające magnez/krzemień, suplementy diety zawierające żelazo i wapń, wielowitaminy i stymulatory, etywaryn (bez inhibitorów proteazy wzmocnionych), typrowir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe).

Dolutegravir zwiększa stężenie metformyny. W celu kontroli glikemii należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metformyny na początku i przy przerywaniu jednoczesnego stosowania dolutegraviru z metformyną. Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego podczas jednoczesnego leczenia z dolutegravirem ważne jest monitorowanie funkcji nerek. Ta kombinacja może zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 3. stadium [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się ostrożne podejście. Lekarz powinien rozważyć możliwość dostosowania dawki metformyny.

Osteonekroza

Chociaż etiologia osteonekrozy jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), przypadki tej choroby zgłaszano u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV i/lub po długotrwałym działaniu CART. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich bóle i ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Toksykość nerek

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoxiczności wynikającego z długotrwałego działania tenofowiru w małych dawkach w związku z dawkowaniem tenofowiru alafenamidu.

Zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów przed lub na początku terapii lekiem oraz monitorowanie jej podczas terapii u wszystkich pacjentów zgodnie z sytuacją kliniczną. Należy rozważyć możliwość odstawienia leku, jeśli u pacjentów rozwinie się klinicznie istotne zmniejszenie funkcji nerek lub oznaki proksymalnej tubulopatii nerkowej.

Pacjenci z końcowym stadium niewydolności nerek poddawani przewlekłemu hemodializowi

Ogólnie należy unikać stosowania leku, ale można go stosować u dorosłych z końcowym stadium niewydolności nerek (szacowany CrCl < 15 ml/min) poddawanych przewlekłemu hemodializowi, jeśli potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W badaniu kombinacji emtrycytabin + tenofovir alafenamid z elwitewirą + kobicystatem w postaci tabletki o stałej dawce u dorosłych zakażonych HIV z końcowym stadium niewydolności nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min) poddawanych przewlekłemu hemodializowi skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, ale ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Pomimo że nie wykryto nowych problemów bezpieczeństwa, konsekwencje zwiększonej ekspozycji na emtrycytabinę pozostają nieokreślone.

Jednoczesne stosowanie innych leków

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku z lekami przeciwpadaczkowymi (np. karbamazepiną, okskarbazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną), lekami przeciwmikobakterialnymi (ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną), dziurawcem oraz inhibitorami proteazy HIV, z wyjątkiem atazanawiru, lopinawiru i darunawiru.

Nie należy jednoczesnie stosować leku z lekami zawierającymi tenofovir alafenamid, tenofovir disoproxil, emtrycytabinę, lamiwudynę lub adefowiru dipiwoksył.

Składniki pomocnicze

Lek zawiera 120 mg laktozy monohydrat. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym przed zastosowaniem dolutegraviru należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia wad rurki nerwowej u noworodków (patrz niżej) oraz ostrzec o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko leczenia dolutegravirem.

Ciąża

W badaniu obserwacyjnym wyników porodów w Botswanie wykazano nieznaczne zwiększenie wad rurki nerwowej u noworodków: zarejestrowano 7 przypadków wad rurki nerwowej zarejestrowanych podczas 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u kobiet, które od momentu zapłodnienia stosowały schemat leczenia zawierający dolutegravir, w porównaniu z 21 przypadkami na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u kobiet, które od momentu zapłodnienia stosowały schemat leczenia niezawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji mieści się w granicach 0,5–1 przypadków na 1000 urodzeń (0,05–0,1%). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po poczęciu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze podczas leczenia dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko przyjmowania dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inne schematy leczenia przeciwwirusowego z uwagi na termin ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane przeanalizowane z rejestru przypadków przyjmowania leków przeciwwirusowych podczas ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia głównych wad płodu u ponad 600 kobiet, które przyjmowały dolutegravir podczas ciąży. Jednak te dane są niewystarczające, aby rozstrzygnąć kwestię ryzyka wystąpienia wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności rozrodczej dolutegraviru na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym na rozwój wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Ponad 1000 wyników wpływu dolutegraviru na kobiety w drugim i trzecim trymestrze świadczy o braku zwiększonego ryzyka toksyczności fetoplacentalnej/neonatalnej. Dolutegravir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Nie istnieją adekwatne i dobrze kontrolowane badania stosowania emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu u ciężarnych kobiet. Dane dotyczące stosowania tenofowiru alafenamidu u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone (mniej niż 300 wyników ciąży). Jednak duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wykrytych wyników) wskazuje na brak wad rozwojowych i toksyczności fetoplacentalnej/neonatalnej związanej ze stosowaniem emtrycytabiny.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ emtrycytabiny na płodność, przebieg ciąży, rozwój wewnętrzny, poród lub rozwój poporodowy. Badania tenofowiru alafenamidu na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów szkodliwego wpływu na wskaźniki płodności, ciąży lub rozwoju płodu.

Karmienie piersią

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do mleka matki.

Informacje dotyczące wpływu dolutegraviru na noworodków/dzieci są niewystarczające.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Nie wiadomo, czy tenofovir alafenamid wydziela się do mleka ludzkiego. Emtrycytabina wydziela się do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że tenofovir alafenamid wydziela się do mleka matki.

Informacje dotyczące wpływu emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu na noworodków/dzieci są niewystarczające. Dlatego leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu leku na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru, emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia dolutegravirem, emtrycytabiną i tenofowirem alafenamidem zgłaszano zawroty głowy. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych przy rozpatrywaniu zdolności pacjenta do prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli i dzieci w wieku od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez potwierdzonej lub klinicznie przewidywanej oporności na inhibitory integrAZY

Kombinację stałych dawek dolutegraviru, emtrycytabinu i tenofoviru alafenamidu 50 mg/200 mg/25 mg należy stosować doustnie raz dziennie.

Dorośli

Pacjenci zakażeni HIV-1 z potwierdzoną lub klinicznie przewidywaną opornością na inhibitory integrAZY

Jeśli u pacjenta zakażonego HIV-1 potwierdzono lub podejrzewa się oporność na inhibitory integrAZY, konieczne są dodatkowe dawki dolutegraviru. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z informacjami o leku dolutegravir.

Pominięte dawki

Jeśli pacjent przegapi dawkę w ciągu 18 godzin od regularnego czasu przyjmowania, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę i powrócić do normalnego schematu dawkowania. Jeśli dawkę leku pominięto ponad 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, lecz kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z normalnym schematem.

Jeśli w ciągu godziny po przyjęciu leku wystąpią wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę.

Testowanie ciążi przed rozpoczęciem stosowania dolutegraviru

Należy przeprowadzić test ciążi u wszystkich pacjentów w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania dolutegraviru.

Pacjenci starsi

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma jednak potrzeby modyfikowania zalecanej dawki dobowej dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest konieczna korekta dawki leku u dorosłych lub dzieci w wieku od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 35 kg i oszacowanym klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min.

Nie należy rozpoczynać stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny < 30 ml/min, ponieważ brakuje danych dotyczących stosowania dolutegraviru, emtrycytabinu i tenofoviru alafenamidu w tej populacji, mimo że nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce.

Należy przerwać stosowanie leku, jeśli podczas leczenia klirem kreatyniny u pacjenta spadnie poniżej 30 ml/min.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanego (klasa B wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Dolutegravir, emtrycytabin i tenofovir alafenamid nie były badane u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), dlatego lek nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób stosowania

Lek zaleca się przyjmować podczas jedzenia. W przypadku oporności na inhibitory integrAZY lek należy preferencyjnie przyjmować z posiłkiem w celu zwiększenia ekspozycji (szczególnie u pacjentów z mutacją Q148).

Tabletki pokryte powłoką filmową nie należy żuć, miażdżyć ani dzielić.

Dzieci

Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci poniżej 12. roku życia lub z masą ciała < 40 kg. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić dawkę dolutegraviru dzieciom z opornością na inhibitory integrAZY.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić ocenę pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie wskaźników życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Doświadczenie w zakresie przedawkowania dolutegraviru jest ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z jednorazowym podaniem wysokich dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie zaobserwowano innych objawów specyficznych poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Do 30 % dawki emtrycytabinu można usunąć za pomocą hemodializy (3-godzinny dializ), przeprowadzonej nie później niż 1,5 godziny po przyjęciu emtrycytabinu. Tenofovir jest skutecznie usuwany przez hemodializę z współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym około 54 %. Nie wiadomo, czy emtrycytabin lub tenofovir są usuwane przez dializę peritonealną.

Efekty uboczne.

Dolutegraviр

Najcięższym efektem ubocznym obserwowanym u pojedynczego pacjenta była reakcja nadwrażliwości, obejmująca wysypkę i poważne uszkodzenie wątroby. Najczęstszymi efektami ubocznymi występującymi podczas leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Emtrycytabina i tenofovir alafenamid

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszane efekty uboczne to biegunka (7%), nudności (11%) oraz ból głowy (6%).

Zestawiona tabela efektów ubocznych obserwowanych podczas stosowania kombinacji dolutegraviru, emtrycytabiny i tenofoviru alafenamidu

Efekty uboczne wymienione w tabeli 3 podano według klasy układu narządów i częstości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Tabela 3

Wykaz efektów ubocznych

* Szczególnie u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.

** Zobacz poniżej w sekcji „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

*** W połączeniu ze wzrostem transaminaz.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zmiany w biochemii laboratoryjnej

Zwiększony poziom kreatyniny w surowicy obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirom i utrzymywał się stabilnie przez 48 tygodni. Średnia zmiana od wartości wyjściowej wyniosła 9,96 µmol/l po 48 tygodniach leczenia. Zmiany poziomu kreatyniny były porównywalne przy różnych schematach terapii tła. Uważa się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów bez zakażenia współistniejącego, choć wskaźniki odchyleń od poziomu AST i ALT były wyższe w podgrupie pacjentów z wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. U niektórych pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B i/lub C obserwowano na początku terapii dolutegravirem podwyższenie biochemicznych wskaźników wątrobowych, odpowiadających zespołowi immunologicznej reaktywacji, szczególnie u tych pacjentów, u których leczenie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B zostało przerwane.

Zespół immunologicznej reaktywacji

U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością immunologiczną, po rozpoczęciu skojarzonej terapii przeciwwirusowej, może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub uśpione infekcje oportunisticzne.

Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia chorób, o których informowano, był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia (zob. sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Osteonekroza

Zgłaszano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym HIV lub długotrwałym wpływem skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Częstość tych przypadków jest nieznana.

Zmiany laboratorycznych parametrów lipidowych

Na 144. tygodniu leczenia obserwowano wzrost stężenia całkowitego cholesterolu na czczo, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów w grupach leczonych tenofowirem alafenamidem i tenofowirem disoproxilem fumaranem.

Parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może wzrosnąć poziom lipidów i glukozy we krwi.

Dzieci

Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące stosowania dolutegraviru u 172 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 tygodni do 18 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 3 kg) nie stwierdzono innych rodzajów działań niepożądanych niż te, które obserwowano u dorosłych.

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu oceniano przez 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym, w którym zakażone HIV-1 dzieci w wieku od 12 do 18 lat, które wcześniej nie były leczone, otrzymywały emtrycytabinę i tenofowir alafenamid w postaci tabletu o stałej dawce. Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu u 50 dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

Inne szczególne grupy populacyjne

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu oceniano przez 144 tygodnie w otwartym badaniu klinicznym, w którym 248 pacjentów z HIV-1, którzy wcześniej nie byli leczeni (n = 6) lub byli wirusologicznie uciśnięci (n = 242), z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej metodą Cockcroft’a-Gaulta [eGFRCG] 30–69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę i tenofowir alafenamid w kombinacji z elwitegravirem i kobicystatem w postaci tabletu o stałej dawce. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do profilu u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Pacjenci współzakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu w połączeniu z elwitegravirem i kobicystatem w postaci tabletu o stałej dawce oceniano u 72 pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV/HBV. Ze względu na ten ograniczony doświadczenie profil bezpieczeństwa dolutegraviru, emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV/HBV jest podobny do profilu u pacjentów z monoinfekcją HIV-1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Opakowanie. 30 tabletek w butelce z środkiem osuszającym lub 180 tabletek w butelce z środkiem osuszającym, po 1 butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited

Mylan Laboratories Limited

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Wnioskodawca.

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Lokalizacja wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

Lek został wyprodukowany na podstawie licencji Gilead Sciences Inc., Patent Poolu Leków oraz ViiV Healthcare. Produkt leczniczy nie jest dozwolony do dystrybucji na prywatny rynek. Każde inne wykorzystanie jest zabronione.