Kocitaf

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KOCITAF

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamide;

1 compressa rivestita con film contiene dolutegravir (in forma di dolutegravir sodico) 50,0 mg, emtricitabina 200,0 mg, tenofovir alafenamide (in forma di tenofovir alafenamide fumarato) 25,0 mg;

Eccipienti: mannitolo; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido; povidone; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; magnesio stearato; Opadry II White 85F18422 (alcool polivinilico, biossido di titanio, polietilenglicole, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da bianco a quasi bianco, ovali, biconvesse con bordo smussato, rivestite con film, con incisione «M» su un lato e «TD1» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05AR.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La combinazione di dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata studiata.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo replicativo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

L'emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) e un analogo nucleosidico della 2′-desossicitidina. L'emtricitabina viene fosforilata dagli enzimi cellulari formando emtricitabina trifosfato. L'emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV mediante incorporazione nel DNA virale tramite la trascrittasi inversa (RT) dell'HIV, causando l'interruzione della catena del DNA. L'emtricitabina è attiva contro HIV-1, HIV-2 e il virus dell'epatite B (HBV).

Il tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NtRTI) e un profarmaco fosfonamidato del tenofovir (un analogo del monofosfato di 2′-deossiadenosina). Il tenofovir alafenamide penetra nelle cellule e, grazie alla maggiore stabilità plasmatica e all'attivazione intracellulare tramite idrolisi da parte della catepsina A, risulta più efficace rispetto al tenofovir disoproxil fumarato, concentrandosi nei monociti periferici (PBMCs) o nelle cellule bersaglio dell'HIV. Successivamente, il tenofovir intracellulare viene fosforilato nel metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Il tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV mediante incorporazione nel DNA virale tramite la RT dell'HIV, causando l'interruzione della catena del DNA. Il tenofovir è attivo contro HIV-1, HIV-2 e HBV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in vitro

Il valore di IC50 del dolutegravir su diversi ceppi di laboratorio utilizzando PBMCs era di 0,5 nM, mentre con cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. Valori simili di IC50 sono stati osservati in isolati cellulari senza differenze significative tra sottotipi; su un pannello di 24 isolati di HIV-1 dei cladi A, B, C, D, E, F e G e gruppo O, il valore medio di IC50 era di 0,2 nM (intervallo 0,02–2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61).

In presenza di siero umano al 100%, la proteina era sostituita in media 75 volte, con conseguente variazione dell'IC90 proteica pari a 0,064 µg/ml. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando il dolutegravir è stato utilizzato con altri farmaci antiretrovirali studiati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e adfovir, mentre ribavirina non ha mostrato alcun effetto visibile sull'attività del dolutegravir.

Emtricitabina e tenofovir alafenamide hanno dimostrato un'attività antivirale sinergica in coltura cellulare. Non è stato osservato alcun antagonismo quando emtricitabina o tenofovir alafenamide sono stati utilizzati con altri agenti antiretrovirali.

L'attività antivirale dell'emtricitabina contro isolati di laboratorio e clinici di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, linea cellulare MAGI CCR5 e PBMCs. I valori della concentrazione efficace al 50% (EC50) dell'emtricitabina variavano da 0,0013 a 0,64 µM. L'emtricitabina ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro HIV-1 dei gruppi A, B, C, D, E, F e G (valori EC50 da 0,007 a 0,075 µM) ed è risultata specificamente attiva contro il ceppo HIV-2 (valori EC50 da 0,007 a 1,5 µM).

L'attività antivirale del tenofovir alafenamide contro isolati di laboratorio e clinici di HIV-1 sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, PBMCs, cellule monocitarie/macrofagiche primarie e linfociti T CD4+. I valori EC50 del tenofovir alafenamide variavano da 2,0 a 14,7 nM. Il tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro tutti i gruppi di HIV-1 (M, N e O), inclusi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori EC50 da 0,10 a 12,0 nM) ed è risultato specificamente attivo contro il ceppo HIV-2 (valori EC50 da 0,91 a 2,63 nM).

Resistenza in vitro

Dolutegravir

Per studiare lo sviluppo della resistenza in vitro è stato utilizzato il passaggio seriale. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIV-1 IIIB, durante 112 giorni di passaggio le mutazioni sono apparse lentamente, con sostituzioni nei punti S153Y e F, portando a un aumento massimo di sensibilità pari a 4 (intervallo 2–4). Queste mutazioni non sono state osservate in pazienti trattati con dolutegravir durante studi clinici. Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (e anche FC 3). La mutazione E92Q è stata riscontrata in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti con colture del sottotipo B, la mutazione R263K è stata osservata in tutte e cinque le colture (dopo 20 settimane o più). In colture del sottotipo C (n = 2) e A/G (n = 2), la sostituzione R263K dell'integrasi è stata osservata in una coltura e G118R in due colture. La mutazione R263K è stata segnalata in due pazienti trattati con terapia antiretrovirale che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi (INI) con sottotipi B e C, ma senza effetto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità al dolutegravir in mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nello studio di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non influenzavano la sensibilità in vitro al dolutegravir come singole mutazioni. Se mutazioni classificate come secondarie associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir) venivano aggiunte a queste mutazioni primarie in esperimenti con mutanti diretti al sito, la sensibilità al dolutegravir rimaneva invariata (FC < 2 rispetto al tipo selvaggio), tranne nei casi di mutazioni Q148, in cui in combinazione con note mutazioni secondarie il valore FC era pari a 5–10 o superiore. L'impatto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato confermato anche in esperimenti di passaggio con mutanti diretti al sito. In passaggi seriali con il ceppo NL432, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni latenti N155H o E92Q, non è stata osservata resistenza (valore FC invariato, rimanendo vicino a 1). D'altra parte, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni latenti Q148H (FC 1), sono state osservate diverse mutazioni secondarie con successivo aumento del valore FC a valori > 10.

Il valore fenotipico clinicamente significativo (FC rispetto al tipo selvaggio) non è stato definito; la resistenza genotipica è risultata un migliore indicatore prognostico dell'esito.

705 colture resistenti al raltegravir sono state analizzate per la sensibilità al dolutegravir. Il dolutegravir ha mostrato un valore FC ≤ 10 nel 94% delle 705 colture cliniche.

Emtricitabina

La ridotta sensibilità all'emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT di HIV-1.

Tenofovir alafenamide

Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità al tenofovir alafenamide esprimono la mutazione K65R nella RT di HIV-1; inoltre, è stata temporaneamente osservata la mutazione K70E nella RT di HIV-1.

Resistenza in vivo

In pazienti precedentemente non trattati e trattati con dolutegravir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) negli studi di fase IIb e III, non è stata osservata resistenza agli inibitori dell'integrasi o ai farmaci della classe NRTI (n = 1118, follow-up da 48 a 96 settimane).

In pazienti con precedente fallimento terapeutico che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi (studio SAILING), mutazioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) trattati con dolutegravir in combinazione con un regime di base (BR) scelto dal ricercatore. Di questi quattro pazienti, due avevano una sostituzione unica dell'integrasi R263K con valore FC massimo di 1,93, uno aveva una sostituzione polimorfica V151V/I con valore FC massimo di 0,92 e un altro aveva mutazioni preesistenti dell'integrasi, ritenuto precedentemente esposto a inibitori dell'integrasi o infettato da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche isolata in vitro.

In presenza di resistenza ai farmaci della classe inibitori dell'integrasi (studio VIKING-3), a 24 settimane in 32 pazienti (tutti trattati con dolutegravir 50 mg due volte al giorno + farmaci di base ottimizzati) con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF), sono state isolate le seguenti mutazioni con genotipi accoppiati: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n = 1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi sviluppata durante il trattamento si manifesta generalmente in pazienti con mutazione Q148 in anamnesi (baseline o controllo storico). In altri cinque pazienti con PDVF tra 24 e 28 settimane, e in due di questi cinque, sono state osservate mutazioni emerse durante il trattamento. Le mutazioni emerse durante il trattamento o le loro combinazioni: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

Nello studio VIKING-4 è stato valutato l'uso di dolutegravir (più terapia di base ottimizzata) in 30 volontari con resistenza genotipica primaria agli INI allo screening. Le mutazioni emerse durante il trattamento corrispondevano a quelle osservate nello studio VIKING-3.

Resistenza crociata

I virus resistenti all'emtricitabina con sostituzione M184V/I erano crociatamente resistenti alla lamivudina, ma mantenevano sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

Le mutazioni K65R e K70E determinano ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono sensibilità alla zidovudina.

L'HIV-1 multiresistente ai nucleosidi con inserzione doppia T69S o complesso di mutazioni Q151M, inclusa K65R, ha mostrato ridotta sensibilità all'alafenamide di tenofovir.

Effetto sugli elettrocardiogrammi

L'assunzione di una dose superiore di circa tre volte alla dose raccomandata di dolutegravir non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del dolutegravir è simile in soggetti sani e in pazienti infetti da HIV. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir è bassa o media. Negli studi di fase I in volontari sani, il CV% per i parametri area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e concentrazione massima (Cmax) variava da ~20 a 40%, mentre Ct variava da 30 a 65% in tutti gli studi. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir era maggiore nei pazienti infetti da HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è più bassa della variabilità inter-paziente.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale con un Tmax medio di 2–3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti con contenuto basso, medio e alto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano il Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore a digiuno. Questo aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante in pazienti con resistenza preesistente agli inibitori dell'integrasi. Pertanto, il medicinale è raccomandato da assumere con il cibo in pazienti infetti da HIV con resistenza agli inibitori dell'integrasi.

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

L'emtricitabina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco entro 1–2 ore dall'assunzione della dose. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la concentrazione massima plasmatica di emtricitabina allo stato stazionario (Cmax) era di 1,8 ± 0,7 µg/ml e l'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica nell'intervallo di dosaggio di 24 ore (AUC) era di 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. La concentrazione minima media plasmatica allo stato stazionario dopo 24 ore dall'assunzione era uguale o superiore al valore medio IC90 in vitro per l'attività contro HIV-1.

L'esposizione sistemica all'emtricitabina non è influenzata dall'assunzione concomitante di cibo.

Dopo assunzione con cibo in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo l'assunzione di tenofovir alafenamide. L'assunzione di tenofovir alafenamide con cibo ad alto contenuto di grassi (~ 800 kcal, 50% grassi) ha determinato una riduzione del Cmax di tenofovir alafenamide (15–37%) e un aumento dell'AUClast (17–77%).

Distribuzione

Il dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito da dati in vitro. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione è di 17–20 l in pazienti infetti da HIV. Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione del farmaco. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina sierica (< 35 g/l), come osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Il dolutegravir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF era in media di 18 ng/ml (pari alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore al valore IC50).

Il dolutegravir è stato rilevato nei genitali maschili e femminili. L'AUC nel secreto cervico-vaginale, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era del 6–10% rispetto al valore plasmatico allo stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% rispetto al valore plasmatico allo stato stazionario.

In vitro, il legame dell'emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è < 4% e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,02–200 µg/ml. Alla concentrazione plasmatica di picco, il rapporto medio tra concentrazioni del farmaco nel plasma era ~1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione del farmaco nel liquido seminale e nel plasma era ~4,0.

In vitro, il legame del tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,01–25 µg/ml. Il legame del tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane ex vivo in campioni raccolti durante studi clinici era di circa l'80%.

Biotrasformazione

Il dolutegravir viene principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Il dolutegravir circola principalmente nel plasma sanguigno; l'escrezione renale della sostanza attiva invariata è piuttosto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco assunta per via orale viene escreto in forma invariata nelle feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi formando il composto originale nella cavità intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco assunta per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato tramite ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Studi in vitro indicano che l'emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani. Dopo somministrazione di [14C]-emtricitabina, è stato raggiunto un recupero completo della dose di emtricitabina nelle urine (~86%) e nelle feci (~14%). Il 13% della dose è stato escreto nelle urine come tre metaboliti previsti. La biotrasformazione dell'emtricitabina comprende l'ossidazione della porzione tiolica con formazione del 3'-sulfossido diastereomero (circa il 9% della dose) e coniugazione con acido glucuronico con formazione del 2'-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Il metabolismo è la principale via di eliminazione del tenofovir alafenamide nell'uomo, responsabile di > 80% della dose orale. Studi in vitro hanno mostrato che il tenofovir alafenamide viene metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMCs (inclusi linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV) e macrofagi; e dalla carbossil-esterasi-1 negli epatociti. In vivo, il tenofovir alafenamide viene idrolizzato nelle cellule formando tenofovir (metabolita principale), che viene fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. Negli studi clinici su soggetti umani, dopo somministrazione orale di tenofovir alafenamide (somministrato con emtricitabina, elvitegravir e cobicistat), la concentrazione di tenofovir difosfato era più di 4 volte maggiore nei PBMCs, mentre la concentrazione di tenofovir era più del 90% inferiore nel plasma rispetto ai corrispondenti valori ottenuti con la somministrazione orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) (somministrato con emtricitabina, elvitegravir e cobicistat).

In vitro, il tenofovir alafenamide non viene metabolizzato tramite CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Il tenofovir alafenamide viene metabolizzato minimamente da CYP3A4. Quando somministrato con efavirenz, moderato induttore di CYP3A, l'esposizione al tenofovir alafenamide non è significativamente cambiata.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del dolutegravir è di ~14 ore. La clearance apparente totale dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infetti da HIV, come determinato dall'analisi farmacocinetica di popolazione.

L'emtricitabina viene principalmente eliminata dai reni – circa l'86%, circa il 14% viene eliminato con le feci. Il 13% della dose di emtricitabina è stato rilevato nelle urine come tre metaboliti. La clearance sistemica media dell'emtricitabina era di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento dell'emtricitabina è di circa 10 ore.

L'escrezione renale del tenofovir alafenamide invariato è trascurabile, solo < 1% della dose viene escreto nelle urine. Il tenofovir alafenamide viene principalmente eliminato dopo il suo metabolismo a tenofovir. Il tempo medio di dimezzamento plasmatico del tenofovir alafenamide e del tenofovir è rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Il tenofovir viene eliminato dai reni tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.

Età, sesso ed etnia

I dati degli studi su adulti non hanno rilevato un impatto clinicamente significativo del sesso e della razza del paziente sulla concentrazione di dolutegravir. I parametri farmacocinetici del dolutegravir dopo somministrazione orale singola in volontari giapponesi sono simili a quelli di volontari negli Stati Uniti.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative per emtricitabina e tenofovir alafenamide in base all'età, sesso o etnia del paziente.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione dell'uso di dolutegravir in adulti infetti da HIV-1 ha mostrato che non esiste un impatto clinicamente significativo dell'età sull'esposizione al dolutegravir.

I dati farmacocinetici su dolutegravir in pazienti di età > 65 anni sono limitati.

Bambini

La farmacocinetica del dolutegravir in 10 bambini sottoposti a terapia antiretrovirale (età da 12 a < 18 anni) ha mostrato che dopo somministrazione orale di 50 mg di dolutegravir una volta al giorno, la concentrazione è simile a quella negli adulti.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica del dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale di formulazioni compresse, in generale il dolutegravir ha mostrato una farmacocinetica non lineare con aumento dose-dipendente della concentrazione plasmatica nell'intervallo di dosi da 2 mg a 100 mg; tuttavia, l'aumento della concentrazione di dolutegravir è proporzionale alla dose nell'intervallo da 25 mg a 50 mg per la formulazione compresse. Con l'assunzione di 50 mg due volte al giorno, la concentrazione nelle 24 ore era approssimativamente raddoppiata rispetto a 50 mg una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale

La clearance renale della sostanza attiva invariata è un percorso di eliminazione trascurabile per il dolutegravir. Studi di farmacocinetica del dolutegravir sono stati condotti in pazienti con gravi alterazioni della funzione renale (CrCL < 30 ml/min). La concentrazione di dolutegravir è diminuita di circa il 40% in pazienti di questo gruppo. Il meccanismo di questa riduzione è sconosciuto. Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con alterazioni della funzione renale. L'uso di dolutegravir in pazienti in dialisi non è stato studiato.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra la farmacocinetica del tenofovir alafenamide o del tenofovir in pazienti con funzione renale normale e pazienti con grave alterazione della funzione renale (CrCl da > 15 a < 30 ml/min). Non ci sono dati sulla farmacocinetica del tenofovir alafenamide in pazienti con CrCl < 15 ml/min. L'esposizione sistemica media all'emtricitabina in pazienti con gravi alterazioni della funzione renale (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) era più alta rispetto a pazienti con funzione renale normale (11,8 µg•h/ml).

Alterazioni della funzione epatica

Il dolutegravir viene principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con alterazioni epatiche moderate (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 volontari sani. Sebbene l'esposizione totale al dolutegravir nel plasma fosse simile, è stato osservato un aumento da 1,5 a 2 volte della concentrazione di dolutegravir non legato in pazienti con alterazioni epatiche moderate rispetto ai volontari sani. Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con alterazioni epatiche da lievi a moderate. L'impatto della grave insufficienza epatica sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o epatite C

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l'infezione concomitante da virus dell'epatite C non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione al dolutegravir. I dati su pazienti con infezione concomitante da epatite B sono limitati.

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata completamente valutata in pazienti coinfetti da HBV e/o HCV.

Polimorfismi degli enzimi che metabolizzano i farmaci

Non ci sono prove che i polimorfismi comuni degli enzimi che metabolizzano i farmaci alterino in modo significativo la farmacocinetica del dolutegravir. In una meta-analisi che ha utilizzato campioni farmacogenomici raccolti in studi clinici su volontari sani, i pazienti con genotipi UGT1A1 (n = 7) che determinavano un metabolismo ridotto del dolutegravir avevano un clearance del dolutegravir del 32% inferiore e un'AUC del 46% superiore rispetto ai pazienti con genotipi associati a metabolismo normale tramite UGT1A1 (n = 41).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini (dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 40 kg) infettati dal virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Associazione concomitante con medicinali dotati di un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), in particolare fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil (in forma di fumarato), emtricitabina, lamivudina o addefovir dipivoxil.

Dolutegravir

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dolutegravir

In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir. Il dolutegravir viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Il dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP; pertanto, medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico. L'assunzione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir.

L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi.

Effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, il dolutegravir non influenza il midazolam – substrato indicatore per CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non si prevede un effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, il dolutegravir inibisce la proteina renale trasportatrice di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistente di farmaci e l'estrusione di tossine (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato una riduzione del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OCT2 o MATE-1 (come la fampridina (nota anche come dalfampridina), la metformina).

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali di captazione dei substrati, i trasportatori di anioni organici (OAT1) e OAT3. Considerando l'insufficiente impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e quelle teoricamente possibili con determinati agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono descritte nella tabella 1.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi clinici di farmacocinetica delle interazioni tra medicinali hanno mostrato che il potenziale di interazioni mediate da CYP con emtricitabina e altri medicinali è basso. L'assunzione concomitante di emtricitabina con medicinali eliminati attraverso la secrezione tubulare attiva può aumentare la concentrazione di emtricitabina e/o del medicinale somministrato contemporaneamente. I medicinali che riducono la funzionalità renale possono aumentare la concentrazione di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Il tenofovir alafenamide viene trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). I medicinali che influenzano fortemente l'attività di P-gp e BCRP possono alterare l'assorbimento del tenofovir alafenamide. Si prevede che i medicinali che inducono l'attività di P-gp (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l'assorbimento del tenofovir alafenamide, portando a una diminuzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide e alla perdita dell'effetto terapeutico del medicinale e allo sviluppo di resistenza. Si prevede che l'assunzione concomitante del medicinale con altri medicinali che inibiscono P-gp (come cobicitasvir, ritonavir, ciclosporina) aumenti l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Sulla base dei dati degli studi in vitro, con l'assunzione concomitante del medicinale con inibitori della xantina ossidasi (ad esempio febuxostat), non si prevede un aumento dell'esposizione sistemica al tenofovir in vivo.

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore di CYP3A4 in vivo. Il tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione del tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Altre interazioni

Il tenofovir alafenamide in vitro non è un inibitore dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana. Non è noto se il tenofovir alafenamide sia inibitore di altri enzimi UGT. L'emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato non specifico di UGT in vitro.

Le interazioni potenziali del dolutegravir con medicinali somministrati concomitantemente e singole sostanze sono riportate nella tabella 1, mentre le interazioni potenziali di emtricitabina e tenofovir alafenamide sono riportate nella tabella 2 (l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, area sotto la curva concentrazione-tempo – AUC, concentrazione massima registrata – Cmax, concentrazione alla fine del periodo di somministrazione – Cτ).

Le interazioni descritte si basano su studi condotti con i principi attivi del medicinale come medicinali singoli e/o le loro combinazioni, oppure sono interazioni potenziali con il medicinale.

Tabella 1

Interazione del dolutegravir con altri medicinali

Bambini

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

Tabella 2

Interazione tra emtricitabina, tenofovir alafenamide come componenti singoli e altri medicinali

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Toxicità embrionofetale

Dati preliminari da uno studio osservazionale hanno mostrato che il dolutegravir è associato a un aumento del rischio di difetti del tubo neurale nel feto quando assunto nel periodo dell'ovulazione e nei primi stadi della gravidanza. Poiché la comprensione dei tipi di difetti del tubo neurale riportati in relazione all'uso del dolutegravir è limitata e poiché la data dell'ovulazione non può essere determinata con precisione, si deve evitare l'uso del dolutegravir durante il periodo dell'ovulazione e nel primo trimestre di gravidanza.

Se si pianifica una gravidanza o se viene confermato il primo trimestre di gravidanza durante il trattamento con dolutegravir, si deve passare a un regime terapeutico alternativo, se possibile.

Prima di iniziare il trattamento con dolutegravir, tutti i pazienti in età riproduttiva devono essere sottoposti a un test di gravidanza per escludere l'uso del dolutegravir durante il I trimestre di gravidanza.

A tutti i pazienti in età riproduttiva deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci.

Sebbene sia stato dimostrato che una soppressione virale efficace con farmaci antiretrovirali riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. Devono essere adottate misure precauzionali per prevenire la trasmissione del virus in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza agli inibitori dell'integrasi, motivo di particolare preoccupazione

Nel prendere la decisione di utilizzare il dolutegravir in caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che l'attività del dolutegravir è notevolmente ridotta nei pazienti infettati da ceppi virali che presentano mutazioni secondarie Q148+≥2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Non è noto in quale misura il dolutegravir possa fornire un'efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso di dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici. Il dolutegravir e altri farmaci sospettati di causare reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono segni o sintomi di tali reazioni (inclusa eruzione cutanea grave o eruzione accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolore muscolare o articolare, formazione di vesciche, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Si deve monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospettati di causare reazioni di ipersensibilità dopo l'insorgenza di tali reazioni può portare a una reazione allergica potenzialmente letale.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

I pazienti con HIV infettati cronici da virus dell'epatite B o C e in trattamento antiretrovirale hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale nei pazienti contemporaneamente infettati da HIV-1 e virus dell'epatite C non sono state stabilite. Il tenofovir alafenamide è attivo contro il virus dell'epatite B. L'interruzione del trattamento con il medicinale in pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV può essere associata a un peggioramento acuto grave dell'epatite. I pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono il trattamento devono essere sottoposti a un monitoraggio clinico e laboratoristico rigoroso per almeno alcuni mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati per il trattamento dell'infezione da HBV.

Alterazioni della funzione epatica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale nei pazienti con preesistenti gravi alterazioni della funzione epatica non sono state stabilite.

I pazienti con preesistenti alterazioni della funzione epatica, inclusa epatite cronica attiva, hanno una frequenza aumentata di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se vi sono segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel siero. Tali cambiamenti possono essere parzialmente legati al trattamento e allo stile di vita. In alcuni casi, il trattamento influenza i livelli lipidici, ma non ci sono prove sostanziali di un aumento del peso corporeo dovuto all'assunzione di farmaci specifici. Le linee guida sviluppate per il trattamento dell'infezione da HIV raccomandano il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. In caso di necessità clinica, si devono trattare i disturbi lipidici.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione intrauterina

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare in misura variabile la funzione mitocondriale, effetto più pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale; prevalentemente in associazione a schemi terapeutici contenenti zidovudina. Gli eventi avversi principali riportati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Tali eventi erano spesso temporanei. Sono stati raramente riportati alcuni disturbi neurologici con insorgenza tardiva (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Non è ancora noto se tali disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. Questi risultati devono essere considerati in ogni bambino con manifestazioni cliniche gravi di eziologia sconosciuta, in particolare neurologiche, esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici. Tali risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da reazione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della CART. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) che si verificano in seguito alla ricostruzione del sistema immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, sono stati osservati aumenti dei parametri biochimici di funzionalità epatica all'inizio del trattamento con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici di funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. È necessaria particolare cautela all'inizio o durante il mantenimento di una terapia efficace per l'epatite B, quando la terapia basata su dolutegravir viene iniziata in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B.

Pazienti con mutazioni del ceppo HIV-1

Si deve evitare l'uso del medicinale in pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali e infettati da ceppi HIV-1 con mutazione K65R.

Terapia tripla con nucleosidi

Sono stati riportati alti tassi di fallimento virologico e insorgenza di resistenza precoce quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, nonché con lamivudina e didanosina una volta al giorno. Pertanto, gli stessi problemi potrebbero verificarsi se il medicinale viene assunto con un terzo analogo nucleosidico.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che assumono il medicinale o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono comunque contrarre infezioni opportunistiche e sviluppare altre complicanze dell'infezione da HIV e devono quindi rimanere sotto costante monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti infettati da HIV-1.

Interazioni con altri medicinali

Se un paziente presenta resistenza agli inibitori dell'integrasi, si devono evitare fattori che riducono l'effetto del dolutegravir. Tali fattori includono l'uso concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e stimolanti, etravirina (senza inibitori di proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici).

Il dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Per il controllo glicemico, si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina all'inizio e alla sospensione dell'uso concomitante di dolutegravir con metformina. La metformina è eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. Questa combinazione può aumentare il rischio di acidosi lattica in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina di stadio 3a [CrCl] 45–59 ml/min), quindi si raccomanda un approccio cauto. Il medico deve considerare un aggiustamento della dose di metformina.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o dopo lunga esposizione alla CART. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore osseo, dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motorie.

Nefrotossicità

Non si può escludere il potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'azione prolungata del tenofovir in basse dosi in relazione all'assunzione frazionata di tenofovir alafenamide.

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima o all'inizio della terapia con il medicinale e di monitorarla durante il trattamento in tutti i pazienti in base alla situazione clinica. Si deve considerare l'interruzione del medicinale se si sviluppano riduzioni clinicamente significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale.

Pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi cronica

In generale, si deve evitare l'uso del medicinale, ma può essere utilizzato negli adulti con insufficienza renale terminale (CrCl stimato < 15 ml/min) in emodialisi cronica, se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale. In uno studio sulla combinazione di emtricitabina + tenofovir alafenamide con elvitegravir + cobicistat in compresse a dose fissa in adulti con HIV e insufficienza renale terminale (CrCl stimato < 15 ml/min) in emodialisi cronica, l'efficacia è stata mantenuta per 48 settimane, ma l'esposizione all'emtricitabina è risultata significativamente più alta rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nonostante non siano emersi nuovi problemi di sicurezza, le conseguenze dell'aumento dell'esposizione all'emtricitabina rimangono indefinite.

Uso concomitante di altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante del medicinale con anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital e fenitoina), agenti antimicobatterici (rifampicina, rifabutina, rifapentina), erba di San Giovanni e inibitori della proteasi HIV, eccetto atazanavir, lopinavir e darunavir.

Il medicinale non deve essere assunto contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene 120 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio di difetti del tubo neurale nei neonati (vedi sotto) prima dell'uso di dolutegravir e avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono valutare i benefici e i rischi del trattamento con dolutegravir.

Gravidanza

In uno studio osservazionale sui risultati della natalità in Botswana è stato osservato un lieve aumento dei difetti del tubo neurale nei neonati: 7 casi su 3591 parti (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) in donne che avevano assunto uno schema terapeutico contenente dolutegravir dall'ovulazione, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%; IC 95% 0,07%, 0,17%) in donne che avevano assunto uno schema terapeutico senza dolutegravir dall'ovulazione.

L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia tra 0,5 e 1 caso ogni 1000 nati (0,05–0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo l'ovulazione (circa 6 settimane dopo l'ultima mestruazione). Se la gravidanza è confermata durante il primo trimestre mentre si è in trattamento con dolutegravir, si devono valutare i benefici e i rischi dell'assunzione di dolutegravir e si deve considerare il passaggio ad altri schemi terapeutici antiretrovirali in base al trimestre di gravidanza e al periodo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal registro di farmaci antiretrovirali assunti durante la gravidanza (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di difetti congeniti principali in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza. Tuttavia, questi dati sono insufficienti per risolvere il dubbio sul rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva del dolutegravir sugli animali non è stato osservato alcun effetto avverso sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Il dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

Più di 1000 risultati di esposizione al dolutegravir nel secondo e terzo trimestre indicano l'assenza di rischio aumentato di tossicità fetale/neonatale. Il dolutegravir può essere utilizzato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di emtricitabina e tenofovir alafenamide in donne in gravidanza. I dati sull'uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 risultati di gravidanza). Tuttavia, un gran numero di dati su donne in gravidanza (oltre 1000 risultati identificati) indicano l'assenza di malformazioni e tossicità fetale/neonatale associate all'uso di emtricitabina.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sulla fertilità, la gravidanza, lo sviluppo intrauterino, il parto o lo sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con tenofovir alafenamide non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi sugli indici di fertilità, gravidanza o sviluppo fetale.

Allattamento al seno

Il dolutegravir è escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Non ci sono informazioni sufficienti sull'effetto del dolutegravir sui neonati/lattanti.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno per evitare la trasmissione dell'HIV.

Non è noto se il tenofovir alafenamide sia escreto nel latte umano. L'emtricitabina è escreta nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato che il tenofovir alafenamide è escreto nel latte materno.

Non ci sono informazioni sufficienti sull'effetto di emtricitabina e tenofovir alafenamide sui neonati/lattanti. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno.

Funzione riproduttiva

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sulla funzione riproduttiva di uomini e donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide sono stati riportati capogiri. Si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati nel valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Dosi

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg

Pazienti infettati da HIV-1 senza resistenza confermata o clinicamente prevedibile alla classe degli inibitori dell’integrase

La combinazione a dose fissa di dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide 50 mg / 200 mg / 25 mg deve essere assunta per via orale una volta al giorno.

Adulti

Pazienti infettati da HIV-1 con resistenza confermata o clinicamente prevedibile alla classe degli inibitori dell’integrase

Nei pazienti infettati da HIV-1 con resistenza confermata o sospetta agli inibitori dell’integrase, sono necessarie dosi aggiuntive di dolutegravir. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente dolutegravir.

Dosi mancate

Se un paziente ha saltato una dose entro 18 ore dall’assunzione abituale, deve assumere il farmaco il prima possibile e riprendere il normale schema posologico. Se la dose è stata dimenticata per più di 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare il trattamento secondo lo schema abituale.

Se il vomito si verifica entro 1 ora dall’assunzione del farmaco, deve essere assunta un’altra compressa.

Test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con dolutegravir

Deve essere effettuato un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con dolutegravir in tutti i pazienti in età fertile.

Pazienti anziani

I dati sull’uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Tuttavia, non è necessario modificare la dose giornaliera raccomandata per gli adulti.

Compromissione renale

Non è necessario aggiustare la dose del medicinale negli adulti o nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo ≥ 35 kg e clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min.

Non deve essere iniziato il trattamento nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min, poiché non sono disponibili dati sull’uso di dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide in questa popolazione, anche se non ci si aspettano differenze nella farmacocinetica.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la clearance della creatinina del paziente scende al di sotto di 30 ml/min.

Compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessario un aggiustamento della dose. Dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide non sono stati studiati nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classific游戏副本

Effetti indesiderati

Dolutegravir

La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che includeva eruzioni cutanee e gravi effetti epatici. Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Emtricitabina e tenofovir alafenamide

Negli studi clinici, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (7%), nausea (11%) e cefalea (6%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse osservate con la combinazione di dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide

Le reazioni avverse riportate nella tabella 3 sono elencate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Tabella 3

Elenco delle reazioni avverse

* Particolarmente nei pazienti con depressione o disturbi psichiatrici in anamnesi.

** Vedi sotto nella sezione «Descrizione di specifiche reazioni avverse».

*** In combinazione con aumento delle transaminasi.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Modifiche della biochimica di laboratorio

Un aumento della creatinina sierica è stato osservato durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir e si è mantenuto stabile fino alla 48ª settimana. Una variazione media dal valore basale di 9,96 µmol/l è stata osservata dopo 48 settimane di trattamento. L'aumento della creatinina è stato comparabile con diversi regimi di base. Queste modifiche non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono un cambiamento della velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Il profilo di sicurezza nei pazienti con infezioni concomitanti da virus dell'epatite B e/o C era simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante, anche se le percentuali di deviazioni dai livelli di AST e ALT erano più elevate nel sottogruppo di pazienti con epatite B e/o C. In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, all'inizio della terapia con dolutegravir, si è osservato un aumento dei parametri epatici, compatibile con il sindromo da reimmunizzazione, in particolare in quei pazienti ai quali era stata interrotta la terapia antiepatite B.

Sindrome da reimmunizzazione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue.

Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Necrosi ossea

Sono stati segnalati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia avanzata da HIV o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale combinata. L'incidenza di tali eventi non è nota.

Modifiche dei parametri lipidici di laboratorio

Alla 144ª settimana di trattamento si è osservato un aumento dei livelli di colesterolo totale a digiuno, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei gruppi trattati con tenofovir alafenamide e tenofovir disoproxil fumarato.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, possono aumentare i livelli ematici di lipidi e glucosio.

Pediatria

Considerando i dati limitati disponibili sull'uso di dolutegravir in 172 pazienti pediatrici (età compresa tra 4 settimane e 18 anni e peso corporeo non inferiore a 3 kg), non sono state osservate altre tipologie di reazioni avverse rispetto a quelle osservate negli adulti.

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico aperto, in cui bambini infetti da HIV-1, di età compresa tra 12 e 18 anni e precedentemente non trattati, hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in 50 bambini è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Altre popolazioni particolari

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 144 settimane in uno studio clinico aperto, in cui 248 pazienti con HIV-1, precedentemente non trattati (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242), con compromissione renale di grado lieve o moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata con il metodo Cockcroft-Gault [eGFRCG] 30 – 69 ml/min) hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Il profilo di sicurezza nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata è risultato simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti con infezione concomitante da HIV e virus dell'epatite B (HBV)

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compresse a dose fissa è stata valutata in 72 pazienti con infezione concomitante HIV/HBV. Considerando questa esperienza limitata, il profilo di sicurezza di dolutegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide nei pazienti con infezione concomitante HIV/HBV è simile a quello dei pazienti con infezione monofocale da HIV-1.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Confezione. 30 compresse in un flacone con disidratante oppure 180 compresse in un flacone con disidratante, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited

Mylan Laboratories Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

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Il medicinale è prodotto sotto licenza di Gilead Sciences Inc., del Patent Pool sui farmaci e di ViiV Healthcare. Il medicinale non è autorizzato per la distribuzione sul mercato privato. Ogni altro utilizzo è vietato.