Кордарон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОРДАРОН® (CORDARONE®)

Состав:

действующее вещество: амиодарон;

1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорида 200 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, магния стеарат, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки от белого до слегка кремового цвета, с риской деления и гравировкой в виде символа сердца и «200» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антиаритмические препараты III класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоаритмические свойства. Удлинение фазы 3 потенциала действия миокарда, главным образом в результате ингибирования калиевых каналов (класс III по классификации Вогана-Вильямса).

Замедление сердечного ритма за счёт подавления автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентное альфа- и бета-антиадренергическое действие.

Замедление синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое усиливается при учащении сердечного ритма.

Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.

Увеличение рефрактерного периода и снижение возбудимости миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях.

Замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.

Другие свойства. Снижение потребления кислорода за счёт умеренного уменьшения периферического сосудистого сопротивления и снижения частоты сердечных сокращений.

Увеличение коронарного кровотока за счёт прямого действия на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержания сердечного выброса на фоне снижения артериального давления и периферического сосудистого сопротивления при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Был проведён метаанализ данных 13 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (78 %) или хроническую сердечную недостаточность (22 %).

Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная поддерживающая доза препарата варьировала от 200 до 400 мг.

Этот метаанализ показал, что амиодарон достоверно снижает общую смертность на 13 % (95 % ДИ: 0,78–0,99; p = 0,030) и смертность от нарушений ритма — на 29 % (95 % ДИ: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за гетерогенности различных исследований (отличия в основном связаны с включёнными в исследования популяциями, продолжительностью периода наблюдения, использованной методологией и результатами исследований).

Процент пациентов, у которых была проведена отмена препарата, в группе приёма амиодарона был выше (41 %), чем в группе плацебо (27 %).

У 7 % пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз, по сравнению с 1 % в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4 % пациентов группы приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6 % пациентов группы приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. По данным литературы, безопасность применения амиодарона изучалась у 1118 детей с различными типами аритмий.

В рамках клинических исследований у детей применялись следующие дозы препарата:

• нагрузочная доза: 10–20 мг/кг/сут в течение 7–10 дней (то есть 500 мг/м²/сут в пересчёте на площадь поверхности тела);
• поддерживающая доза: должна применяться минимальная эффективная доза; в зависимости от индивидуального ответа она может колебаться в пределах от 5 до 10 мг/кг/сут (то есть 250 мг/м²/сут в пересчёте на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон — соединение, характеризующееся медленным транспортом и высокой тканевой аффинностью.

Биодоступность при пероральном приёме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может составлять от 30 % до 80 % (в среднем — 50 %). После однократного приёма дозы препарата максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3–7 часов.

Терапевтическая активность проявляется в среднем через одну неделю приёма препарата (от нескольких дней до двух недель).

Период полувыведения амиодарона продолжительный и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). В первые дни лечения препарат кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение нагрузочных доз для быстрого достижения уровня насыщения тканей препаратом, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выведение йода составляет 6 мг/24 часа. Остальная часть соединения и, соответственно, большая часть йода экскретируются с калом после печеночного транспорта.

Поскольку с мочой элиминируется незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

После отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может проявляться в течение периода от 10 дней до 1 месяца.

Амиодарон в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, а также с участием цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут также ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р-гликопротеин и органический катионный транспортер 2-го типа (OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеина.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. Существующие ограниченные данные не свидетельствуют о различиях фармакокинетических параметров между взрослыми и детьми.

Данные доклинических исследований. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоих полов при клинически значимых концентрациях.

Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей, скорее всего, объясняется эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Эти эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика рецидивов:

• желудочковой тахикардии, угрожающей жизни пациента: лечение необходимо начинать в условиях стационара при постоянном контроле за состоянием пациента;
• симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтверждённой), приводящей к нетрудоспособности;
• наджелудочковой тахикардии (документально подтверждённой), требующей лечения, в тех случаях, когда другие препараты не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
• фибрилляции желудочков.

Лечение наджелудочковой тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла (риск остановки синусового узла), за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Тяжёлые нарушения атриовентрикулярной проводимости, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Гипертиреоз, из-за возможного обострения при приёме амиодарона.

Известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к одному из вспомогательных веществ.

Второй и третий триместры беременности.

Период лактации.

Комбинация с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
• другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• телапревир;
• кобицистат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антиаритмические препараты.

Многие антиаритмические препараты угнетают автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение антиаритмических средств, относящихся к разным классам, может быть полезным, однако чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга. Одновременное применение антиаритмических средств, способных индуцировать развитие «torsades de pointes» (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол и другие), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск развития кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, способствует брадикардии и/или замедлению атриовентрикулярной проводимости, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes».

Эта серьёзная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами независимо от их принадлежности к антиаритмическим препаратам. Благоприятными факторами являются гипокалиемия (см. подраздел «Препараты, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Препараты, замедляющие сердечный ритм») или врождённое или приобретённое ранее существовавшее удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, способным вызывать развитие «torsades de pointes», относятся, в частности, антиаритмические препараты Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкаминина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых способствует развитию «torsades de pointes», как правило, противопоказано.

Однако метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к одновременному применению с другими средствами, способствующими развитию «torsades de pointes».

Препараты, замедляющие сердечный ритм.

Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию, в частности, антиаритмические препараты Ia класса, бета-блокаторы, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные препараты.

Эффекты амиодарона на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая продолжительность действия амиодарона, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Эффекты других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 потенциально могут угнетать метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства), как правило, не следует применять во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие «torsades de pointes» (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона; см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации»):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
• другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен.

Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes».

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском развития чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Существует риск увеличения частоты побочных эффектов, индуцированных амиодароном, вследствие снижения метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир. Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, может вызвать тяжёлую симптоматическую брадикардию. Применять следует только при отсутствии альтернативных методов лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина вследствие снижения его метаболизма в печени, с риском развития нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентраций циклоспорина в крови, мониторинг функции почек и корректировку дозы циклоспорина.

Дилтiazем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, следует осуществлять тщательный клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможно с летальным исходом. Особенно актуально для бета-блокаторов, ингибирующих механизмы адренергической компенсации. После введения первой дозы препарата должен осуществляться клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ в течение 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Противопаразитарные препараты, способные индуцировать «torsades de pointes» (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Если возможно, следует отменить один из двух препаратов. Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно провести предварительную оценку интервала QT и осуществлять мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, способные индуцировать «torsades de pointes» (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes (провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением препарата необходимо скорректировать любую гипокалиемию и осуществлять мониторинг ЭКГ, клинический надзор и контроль уровней электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентраций фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует мониторинга ЭКГ и клинического состояния. При необходимости следует проводить мониторинг уровня дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяется после хирургического вмешательства, необходимо проводить клинический мониторинг и корректировку дозы дабигатрана при необходимости, но не выше 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP 2C9. Амиодарон увеличивает плазменные концентрации веществ, являющихся субстратами CYP 2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счёт угнетения ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечений. Мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) должен проводиться чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после завершения лечения.

Фенитоин (по экстраполяции — также и фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (вследствие угнетения метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу фенитоина.

Субстраты CYP2D6:

• Флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путём ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.

Субстраты CYP3A4: амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов данного цитохрома, в результате чего повышается токсическое действие этих субстратов.

• Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск развития мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с участием CYP3A4.

Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению их токсичности.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, что может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие угнетения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический и ЭКГ-мониторинг, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. При необходимости — коррекция дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Такролимус. Увеличение концентраций такролимуса в крови вследствие угнетения его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентраций такролимуса в крови, мониторинг функции почек и корректировку дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.

Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая соблюдения мер предосторожности при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется ЭКГ и клинический мониторинг.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендуется регулярный клинический и ЭКГ-мониторинг.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется ЭКГ и клинический мониторинг.

Дилтiazем для перорального применения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендуется ЭКГ и клинический мониторинг.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендуется ЭКГ и клинический мониторинг.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендуется ЭКГ и клинический мониторинг при одновременном применении этих препаратов с амиодароном.

Препараты, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (в монотерапии или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при в/в введении), глюкокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes» (гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения препарата и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов и клинический мониторинг.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes». Рекомендуется клинический и ЭКГ-мониторинг.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, при необходимости, провести коррекцию дозы тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии «torsades de pointes», поскольку может наблюдаться снижение метаболизма амиодарона. Необходимо осуществлять клинический надзор и мониторинг ЭКГ и, при необходимости, провести коррекцию дозы амиодарона.

Комбинации, требующие особого внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца. Перед началом применения препарата необходимо провести ЭКГ.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема препарата может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон вызывает изменения на ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

Появление на фоне лечения АV-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены препарата. Развитие АV-блокады I степени требует усиленного наблюдения за пациентом.

Сообщалось о случаях возникновения новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии, которую лечат (см. раздел «Побочные реакции»).

Такой проаритмогенный эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, в частности при применении определённых комбинаций лекарственных средств и гипокалиемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск возникновения индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарона считается более низким по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Нарушения со стороны щитовидной железы. Данный лекарственный препарат содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Однако показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретируемыми.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение уровня ТТГ рекомендовано у всех пациентов перед началом применения препарата, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены препарата, а также при клинической подозрении на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны лёгких. Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и в сочетании с ухудшением общего состояния, следует рассматривать как возможный признак лёгочной токсичности препарата, например, развития интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени. Регулярный мониторинг функции печени рекомендован в начале приёма препарата, а затем периодически в течение лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»).

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-моторную или смешанную нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения. При возникновении нечёткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, требует отмены препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений до слепоты («Побочные реакции»).

Тяжёлые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков или симптомов, указывающих на эти состояния (например, прогрессирующая сыпь на коже с образованием пузырей или поражения слизистых оболочек), следует немедленно прекратить лечение амиодароном.

Тяжёлая брадикардия и нарушения проводимости сердца. Наблюдались случаи возникновения тяжёлой, потенциально опасной для жизни брадикардии и нарушений проводимости у пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром и другими противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир.

Брадикардия обычно развивалась в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, однако отмечались случаи появления симптомов и позже, в основном в течение 2 недель после начала противовирусного лечения гепатита С (ВГС).

Пациенты, получающие лечение препаратами, содержащими софосбувир, должны принимать амиодарон только в случае непереносимости или противопоказаний к другим антиаритмическим средствам.

Если одновременное применение амиодарона с этими лекарственными средствами необходимо, пациентам рекомендуется кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов одновременного применения этих препаратов, после чего необходимо проводить мониторинг амбулаторно или самостоятельный мониторинг частоты сердечных сокращений ежедневно, по крайней мере, в течение первых 2 недель лечения.

С учётом длительного периода полувыведения амиодарона кардиомониторинг, описанный выше, также необходимо проводить пациентам, которые прекратили приём амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают лечение препаратами, содержащими софосбувир, отдельно или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия (ПППД).

Всем пациентам, которые в настоящее время принимают или недавно принимали амиодарон в комбинации с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, следует сообщить о симптомах брадикардии и нарушений проводимости сердца, а также рекомендовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с такими препаратами, как:

• бета-блокаторы, за исключением соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении),
• верапамил и дилтиазем,

следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Одновременное применение амиодарона не рекомендуется со следующими лекарственными средствами:

циклоспорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения, связанные с вспомогательными веществами. Данный лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован к применению у пациентов с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).

Нарушения электролитного баланса, особенно гипокалиемия: важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.

Нежелательные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с передозировкой лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной поддерживающей дозы.

Во время лечения препаратом пациентам рекомендовано избегать солнечного облучения или применять защитные меры против солнечного облучения.

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными кардиостимуляторами или кардиовертерами-дефибрилляторами необходимо проверять этот порог до начала применения амиодарона и несколько раз после его начала, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.

Анестезия. Анестезиолог должен быть предупреждён перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном могут усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, снижение сердечного выброса и нарушения проводимости сердца.

Кроме того, отдельные случаи острого респираторного дистресс-синдрома наблюдались в ранний послеоперационный период у пациентов, получавших амиодарон. В связи с этим рекомендуется тщательный наблюдение за такими пациентами во время искусственной вентиляции лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

Трансплантация

В ретроспективных исследованиях у реципиентов трансплантата применение амиодарона перед выполнением трансплантации сердца ассоциировалось с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ).

ПДТ является опасным для жизни осложнением после трансплантации сердца, которое проявляется в первые 24 часа после трансплантации дисфункцией левого желудочка, правого желудочка или обоих желудочков, для которой не может быть идентифицирована никакая вторичная причина (см. раздел «Особенности применения»). Тяжёлая ПДТ может быть необратимой.

Необходимо рассмотреть возможность как можно более раннего назначения альтернативного антиаритмического препарата до трансплантации пациентам, ожидающим получения трансплантата сердца.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодняшний день вещества, вызывающие врождённые пороки развития у людей, оказывались тератогенными у животных при хорошо проведённых исследованиях на двух видах.

Клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его применении в терапевтических дозах в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14 недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если препарат применялся до этого времени.

Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении данного лекарственного средства, в период приёма препарата может привести к возникновению гипотиреоза у плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода (развитие зоба).

С учётом влияния амиодарона на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан со II триместра беременности.

Период кормления грудью. Амиодарон и его метаболиты, вместе с йодом, выделяются в грудное молоко в большей концентрации, чем в плазме матери. С учётом риска развития гипотиреоза у новорождённого кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Начальное лечение. Обычная рекомендуемая доза препарата — по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 дней. В некоторых случаях пациенту могут потребоваться более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), однако всегда в течение короткого периода времени и под электрокардиографическим контролем.

Поддерживающая терапия. Следует применять минимальную эффективную дозу, которая является индивидуальной для каждого пациента и может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка через день) до 2 таблеток в сутки.

Дети. Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не установлены, поэтому применение препарата детям не рекомендуется. Имеющиеся в настоящее время данные приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка. Случаи острой передозировки амиодарона при приёме внутрь недостаточно задокументированы. Отмечены несколько случаев развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно «torsades de pointes», а также поражения печени. Лечение должно быть симптоматическим. С учётом фармакокинетического профиля этого препарата рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительного периода времени.

Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения:

очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Расстройства со стороны органов зрения.

Очень часто. Микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых пациентов, обычно локализуются в области под зрачком и не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными ореолами при ослепляющем свете или с затуманиванием зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после отмены препарата.

Очень редко. Нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), с нечеткостью и ухудшением зрения, а также, по данным осмотра глазного дна, с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее тяжелого снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона на сегодняшний день не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития данного побочного эффекта рекомендуется отменить амиодарон.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения препаратом.

Часто. Пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после его отмены (в течение 10–24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, как правило, неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена. Алопеция.

Частота неизвестна: Экзема. Тяжелые, иногда смертельные кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона. Буллезный дерматит. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные расстройства.

Расстройства со стороны эндокринной системы.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто. За исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, «не связанные с приемом препарата» изменения содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3) не требуют отмены препарата.

Часто. Гипотиреоз проявляется типичными симптомами: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения препаратом нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: в случае, когда применение амиодарона необходимо, лечение этим препаратом можно продолжать в сочетании с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксина. Дозы L-тироксина могут корректироваться в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное снижение массы тела без видимых причин, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических препаратов); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровней чувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно отменить амиодарон, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку тяжелые случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточного периода времени (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, сохранявшегося в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если амиодарон применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию. Также см. «Результаты исследований».

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто. Сообщались случаи диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированного, так и в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Зарегистрировано несколько случаев развития плеврита, как правило, ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острым дыхательным недостатком, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Сообщались случаи легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут проявляться кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают через несколько лет. Эти побочные эффекты, как правило, обратимы после прекращения лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении изолированной головной боли необходимо провести обследование для выявления возможной причины.

Частота неизвестна:

Синдром паркинсонизма, паросмия.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей.

Сообщались случаи поражения печени; эти случаи диагностировались по повышенному уровню трансаминаз в сыворотке крови. Сообщались следующие побочные эффекты:

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы препарата или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печени с повышением уровней трансаминаз в сыворотке крови и/или с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальную, требующую отмены препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровней трансаминаз в крови в 1,5–5 раз выше нормы), показано регулярное мониторирование функции печени. В случае повышения уровней трансаминаз в крови, даже умеренного, возникающего после приема препарата более 6 месяцев, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после отмены препарата. Зарегистрировано несколько обратимых случаев таких изменений.

Расстройства со стороны сердца.

Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушения проводимости миокарда (синоатриальная блокада, АV-блокада различной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, синдром слабости синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, которая иногда сопровождается остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes».

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто. Умеренные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы.

Частота неизвестна. Панкреатит/острый панкреатит, сухость во рту, запоры.

Расстройства со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом данного лекарственного средства на сегодняшний день четко не установлена.

Частота неизвестна: Снижение либидо.

Расстройства со стороны сосудов.

Очень редко. Вазкулит.

Результаты исследований.

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с повышением уровней креатинина в сыворотке.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко. Гемолитическая анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения.

Частота неизвестна: Нейтропения, агранулоцитоз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна. Сообщались случаи ангионевротического отека и/или крапивницы. Анафилактический шок/анафилактоидная реакция, включая шок.

Общие расстройства.

Частота неизвестна. Зарегистрированы случаи гранулемы, в основном гранулемы костного мозга.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: Снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто: Снижение либидо.

Частота неизвестна: Спутанность сознания, бред, галлюцинации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна: Красная волчанка.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна: Первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца, потенциально летальная (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Упаковка.

№ 30 (10х3): по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

№ 30 (15х2): по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Опелла Хелскеа Хангері Кфт., Венгрия
2. САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА, Франция

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. 2112 Верешедьхаз, Леваи у. 5, Венгрия.
2. 1, рю де ля Вирж, АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.