ULOTKA DO LEKU Cordarone®

Skład:

substancja czynna: amiodaron;

1 tabletka zawiera amiodaronu chlorowodorek 200 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, laktoza jednowodna, stearyna magnezu, povidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki od białego do lekko kremowego koloru, z rowkiem podziałowym oraz grawerowanym symbolem w kształcie serca i „200” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnadżerniowe klasy III. Kod ATC C01B D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Właściwości przeciwarytmiczne. Wydłużenie fazy 3 potencjału czynnościowego mięśnia sercowego, głównie w wyniku hamowania kanałów potasowych (klasa III według klasyfikacji Vaughan Williamsa).

Spowolnienie rytmu serca dzięki hamowaniu automatyzmu węzła zatokowego. Ten efekt nie jest blokowany przez atropinę.

Niekonkurencyjne działanie antyadrenergiczne alfa i beta.

Spowolnienie przewodnictwa śródsinusowego, przedsionkowego i węzłowego, które staje się bardziej wyraźne przy przyspieszeniu rytmu serca.

Brak zmian w przewodnictwie wewnątrzkomorowym.

Wydłużenie okresu refrakcji oraz zmniejszenie pobudliwości mięśnia sercowego na poziomie przedsionkowym, węzłowego i komorowym.

Spowolnienie przewodnictwa oraz wydłużenie okresów refrakcji w dodatkowych przewodach przedsionkowo-komorowych.

Inne właściwości. Zmniejszenie zużycia tlenu poprzez umiarkowane zmniejszenie oporu naczyń obwodowych oraz zmniejszenie częstości skurczów serca.

Zwiększenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych dzięki bezpośredniemu działaniu na mięśnie gładkie naczyń mięśnia sercowego oraz utrzymanie rzutu serca na tle obniżonego ciśnienia tętniczego i oporu naczyń obwodowych oraz przy braku negatywnych efektów inotropowych.

Przeprowadzono metaanalizę danych z 13 prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań, w których wzięło udział 6553 pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego (78%) lub mieli przewlekłą niewydolność serca (22%).

Średnia długość obserwacji pacjentów wynosiła od 0,4 do 2,5 roku. Średnia dobowe dawka utrzymania leku wahała się od 200 do 400 mg.

Metaanaliza wykazała, że amiodaron istotnie statystycznie zmniejsza całkowitą liczbę zgonów o 13% (95% CI: 0,78–0,99; p = 0,030) oraz zgonów spowodowanych zaburzeniami rytmu o 29% (95% CI: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Jednak te wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na heterogeniczność poszczególnych badań (różnice związane głównie z populacją badawczą, długością okresu obserwacji, zastosowaną metodologią oraz wynikami badań).

Odsetek pacjentów, u których lek został odstawiony, był wyższy w grupie przyjmującej amiodaron (41%) niż w grupie placebo (27%).

U 7% pacjentów przyjmujących amiodaron rozwinął się hipotyreozę, w porównaniu do 1% w grupie placebo. Hipertrzezenie zdiagnozowano u 1,4% pacjentów w grupie amiodaronu w porównaniu do 0,5% w grupie placebo.

Rozwinięcie się choroby płucnej typu międzywistowatego zaobserwowano u 1,6% pacjentów w grupie amiodaronu w porównaniu do 0,5% w grupie placebo.

Populacja pediatryczna. U dzieci nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych. Dane literaturowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania amiodaronu obejmują 1118 dzieci z różnymi typami arytmii.

W ramach badań klinicznych u dzieci stosowano następujące dawki leku:

dawka nasycająca: 10–20 mg/kg/dobę przez 7–10 dni (czyli 500 mg/m²/dobę przeliczając na powierzchnię ciała);
dawka utrzymania: należy stosować minimalną skuteczną dawkę; w zależności od indywidualnej odpowiedzi może ona wahać się w granicach od 5 do 10 mg/kg/dobę (czyli 250 mg/m²/dobę przeliczając na powierzchnię ciała).

Farmakokinetyka.

Amiodaron to związek charakteryzujący się powolnym transportem i wysoką powinnością tkankową.

Jego biodostępność po doustnym podaniu, w zależności od indywidualnych cech pacjenta, może wynosić od 30% do 80% (średnio – 50%). Po jednorazowym podaniu dawki maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 3–7 godzin.

Działanie terapeutyczne pojawia się średnio po jednym tygodniu przyjmowania leku (od kilku dni do dwóch tygodni).

Okres półtrwania amiodaronu jest długi i charakteryzuje się dużą zmiennością międzypacjentową (od 20 do 100 dni). W pierwszych dniach leczenia lek kumuluje się w większości tkanek organizmu, szczególnie w tkance tłuszczowej. Eliminacja rozpoczyna się po kilku dniach, a równowaga między dopływem a wydaleniem leku osiągana jest po jednym lub kilku miesiącach, w zależności od pacjenta.

Takie cechy uzasadniają stosowanie dawek nasycających w celu szybkiego osiągnięcia stężenia leku w tkankach niezbędnego do wywołania działania terapeutycznego.

Część jodu uwalnia się z związku i wydala z moczem w postaci jodku; przy stosowaniu amiodaronu w dawce dobowej 200 mg wydalanie jodu wynosi 6 mg/24 godziny. Pozostała część związku oraz większa część jodu wydala się z kałem po przekształceniach w wątrobie.

Ponieważ z moczem wydala się niewielka ilość leku, pacjentom z niewydolnością nerek można stosować dawki standardowe.

Po odstawieniu leku jego eliminacja trwa przez kilka miesięcy. Należy zaznaczyć, że pozostałe działanie leku może utrzymywać się przez okres od 10 dni do 1 miesiąca.

Amiodaron metabolizowany jest głównie przy udziale cytochromu CYP3A4, a także CYP2C8. Amiodaron i jego metabolit, dezetyloamiodaron, in vitro są potencjalnymi inhibitorami cytochromów CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 oraz CYP2C8. Amiodaron i dezetyloamiodaron mogą również hamować działanie białek transportujących, takich jak glikoproteina P oraz organiczny białkowy transporter kationowy typu 2 (OCT2). Wyniki jednego badania wskazują na zwiększenie stężenia kreatyniny o 1,1% (substrat OCT2).

Dane badań in vivo wskazują na interakcje między amiodaronem a substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz glikoproteiną P.

Populacja pediatryczna. U dzieci nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych. Dostępne ograniczone dane nie wskazują na różnice w parametrach farmakokinetycznych między dorosłymi a dziećmi.

Dane badań przedklinicznych. Wyniki dwuletniego badania kancerogennego u zwierząt wykazały, że amiodaron prowadzi do zwiększenia liczby guzów folikularnych tarczycy (adenom i/lub raka) u zwierząt obu płci przy ekspozycji klinicznie istotnej.

Ponieważ wyniki badań mutagenności były negatywne, rozwój tego typu nowotworów tłumaczy się raczej mechanizmem epigenetycznym niż genotoksycznym.

Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na rozwój jakichkolwiek raków, jednak zaobserwowano zależną od dawki hiperplazję folikularną tarczycy. Te efekty na tarczycy u zwierząt mogą być spowodowane wpływem amiodaronu na syntezę i/lub uwalnianie hormonów tarczycy. Dane te mają niską istotność dla stosowania leku u ludzi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka nawrotów:

tachykardii komorowej stanowiącej zagrożenie dla życia: leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych przy stałym monitorowaniu stanu pacjenta;
tachykardii komorowej objawowej (potwierdzonej dokumentacją), prowadzącej do niezdolności do pracy;
tachykardii nadkomorowej (potwierdzonej dokumentacją), wymagającej leczenia, w przypadkach, gdy inne leki nie wykazują skutku terapeutycznego lub są przeciwwskazane;
migotania komór.

Leczenie tachykardii nadkomorowej: spowolnienie lub zmniejszenie częstotliwości migotania lub trzepotania przedsionków.

Choroba niedokrwienna serca i/lub zaburzenia funkcji lewej komory (patrz dział „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Zespół słabego węzła zatokowego (ryzyko zatrzymania węzła zatokowego), z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Nadczynność tarczycy, ze względu na możliwość nasilenia się objawów podczas przyjmowania amiodaronu.

Znana nadwrażliwość na jod, amiodaron lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Drugi i trzeci trymestr ciąży.

Okres laktacji.

Łączność z lekami zdolnymi do wywołania napadowej tachykardii komorowej typu „torsades de pointes” (z wyjątkiem leków przeciwpasożytniczych, neuroleptyków i metadonu):

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydynamid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (sotalol, dofetylid, ibutylyd);
inne leki, takie jak związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escytyalopram, difemanil, dolasetron w/zw, domperydon, dronedaron, erytromycyna w/zw, lewofloksacyna, mekhitazyna, mizolastyna, moksyfloksacyna, prukalopryd, spiramycyna w/zw, toremifenu, winokamin w/zw (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
telaprewir;
kobicystat.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwarytmiczne.

Wiele leków przeciwarytmicznych hamuje automatyzm, przewodnictwo i kurczliwość mięśnia sercowego.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych należących do różnych klas może być korzystne, ale najczęściej leczenie taką kombinacją wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, które mogą indukować wystąpienie „torsades de pointes” (takich jak amiodaron, dysopyrydynamid, pochodne chinidyny, sotalol i inne), jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych tej samej klasy, z wyjątkiem wyjątkowych przypadków, ponieważ takie leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych działań serca.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami wykazującymi negatywne działanie inotropowe sprzyja wystąpieniu bradykardii i/lub spowolnieniu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, dlatego wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG.

Leki mogące indukować rozwój „torsades de pointes”.

To poważne zaburzenie rytmu może być wywołane przez niektóre leki, niezależnie od tego, czy należą one do leków przeciwarytmicznych, czy nie. Czynnikami sprzyjającymi są hipokaliemia (patrz podrozdział „Leki obniżające stężenie potasu”), bradykardia (patrz podrozdział „Leki spowalniające rytm serca”) lub wrodzone lub nabyte wcześniejsze wydłużenie interwału QT.

Do leków mogących powodować rozwój „torsades de pointes” należą, w szczególności, leki przeciwarytmiczne klas Ia i III oraz niektóre neuroleptyki. Dla dolasetronu, erytromycyny, spiramycyny i winokaminu taka interakcja występuje tylko przy stosowaniu form leków do wstrzykiwania dożylnego.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków, z których każdy sprzyja wystąpieniu „torsades de pointes”, jest zazwyczaj przeciwwskazane.

Jednak stosowanie metadonu, leków przeciwpasożytniczych (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna) i neuroleptyków, które uważa się za absolutnie konieczne, nie jest przeciwwskazane, ale nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z innymi środkami sprzyjającymi powstawaniu „torsades de pointes”.

Leki spowalniające rytm serca.

Wiele leków może powodować bradykardię, w szczególności leki przeciwarytmiczne klasy Ia, beta-blokery, niektóre leki przeciwarytmiczne klasy III, niektóre blokery kanałów wapniowych, leki nasercowe, pilokarpina i inhibitory cholinesterazy.

Działania amiodaronu na inne leki.

Amiodaron i/lub jego metabolit, dezetyloamiodaron, hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz białko P-glikoproteinowe i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty. Ze względu na długą trwałość działania amiodaronu, takie interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Działania innych leków na amiodaron.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu i w ten sposób zwiększać jego ekspozycję.

Inhibitory CYP3A4 (np. sok grejpfrutowy i niektóre leki) zazwyczaj nie powinny być stosowane podczas leczenia amiodaronem.

Kombinacje przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Leki mogące indukować rozwój „torsades de pointes” (z wyjątkiem leków przeciwpasożytniczych, neuroleptyków i metadonu; patrz podrozdział „Nie zalecane kombinacje”):

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydynamid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, ibutylyd, sotalol);
inne leki, takie jak: związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escytyalopram, difemanil, dolasetron w/zw, domperydon, dronedaron, erytromycyna w/zw, lewofloksacyna, mekhitazyna, mizolastyna, winokamin w/zw, moksyfloksacyna, prukalopryd, spiramycyna w/zw, toremifenu.

Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes”.

Telaprewir. Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa kardiomiocytów z ryzykiem nadmiernej bradykardii.

Kobicystat. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania niepożądanych działań wywołanych przez amiodaron w wyniku obniżenia metabolizmu.

Nie zalecane kombinacje (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Sofosbuvir. Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami zawierającymi sofosbuvir może spowodować ciężką bradykardię objawową. Należy stosować wyłącznie w przypadku braku alternatywnych metod leczenia. Zalecane jest staranne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu tych leków (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Substraty CYP3A4. Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenia substratów CYP3A4 w osoczu krwi, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia toksyczności tych substratów.

Cyklosporyna. Zwiększenie stężenia cyklosporyny w surowicy krwi poprzez zmniejszenie jej metabolizmu w wątrobie, z ryzykiem wystąpienia efektów nefrotoksycznych.

Podczas leczenia amiodaronem należy przeprowadzać oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi, monitorować funkcję nerek i dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Dyltiazem do wstrzykiwań. Ryzyko wystąpienia bradykardii i blokady przedsionkowo-komorowej.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i ciągłe monitorowanie EKG.

Fingolimod. Wzmocnienie wywołanych bradykardią efektów, możliwe z letalnym skutkiem. Szczególnie dotyczy to beta-blokerów hamujących mechanizmy adrenergicznej kompensacji. Po podaniu pierwszej dawki leku należy prowadzić obserwację kliniczną i ciągłe monitorowanie EKG przez 24 godziny.

Werapamil do wstrzykiwań. Ryzyko wystąpienia bradykardii i blokady przedsionkowo-komorowej.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, niezwykle ważne jest prowadzenie starannego monitorowania klinicznego i ciągłego monitorowania EKG.

Leki przeciwpasożytnicze mogące indukować „torsades de pointes” (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna). Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes”. Jeśli to możliwe, należy odstawić jeden z dwóch leków. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, niezwykle ważne jest wykonanie oceny wstępnego interwału QT i prowadzenie monitorowania EKG.

Neuroleptyki mogące indukować „torsades de pointes” (amisulpryd, chloropromazyna, cyamemazyna, droperydol, flupentyksole, flufenazyna, haloperydol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperon, pipotiazyna, sertindol, sulpiryda, sulporpid, tiapryd, zuklopientiksol). Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Metadon. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Fluorochinolony, z wyjątkiem lewofloksacyny i moksyfloksacyny (przeciwwskazane kombinacje). Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Stymulujące środki przeczyszczające. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie tachykardii komorowej torsades de pointes (przyczyną wywołującą jest hipokaliemia). Przed podaniem leku należy skorygować wszelką hipokaliemię i prowadzić monitorowanie EKG i obserwację kliniczną wraz z kontrolą poziomu elektrolitów.

Fidaksomycyna. Zwiększenie stężenia fidaksomycyny w osoczu krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności przy stosowaniu.

Substraty białka P-glikoproteinowego. Amiodaron jest inhibitorem białka P-glikoproteinowego. Oczekuje się, że przy jednoczesnym stosowaniu z substratami białka P-glikoproteinowego będzie wzrastać ich stężenie we krwi.

Leki nasercowe. Hamowanie automatyzmu (nadmierna bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Przy stosowaniu derywatu obserwuje się zwiększenie poziomu derywatu we krwi poprzez zmniejszenie klirensu derywatu, co wymaga monitorowania EKG i stanu klinicznego. W razie potrzeby należy monitorować poziom derywatu we krwi i dostosować dawkę derywatu.

Dabigatran. Zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu krwi z podwyższonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych. Jeśli dabigatran jest stosowany po zabiegu chirurgicznym, należy prowadzić monitorowanie kliniczne i dostosować dawkę dabigatranu w razie potrzeby, ale nie więcej niż 150 mg/dobę.

Ponieważ amiodaron ma długi okres półtrwania, występowanie interakcji może być obserwowane przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Substraty CYP 2C9. Amiodaron zwiększa stężenia w osoczu substancji będących substratami CYP 2C9, takich jak antagoniści witaminy K lub fenytoina, poprzez hamowanie enzymów cytochromu P450 2C9.

Antagoniści witaminy K. Wzmacnianie działania antagonistów witaminy K i zwiększone ryzyko krwawienia. Monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) powinno odbywać się częściej. Dawka antagonisty witaminy K powinna być dostosowana podczas leczenia amiodaronem i przez 8 dni po zakończeniu leczenia.

Fenytoina (przez ekstrapolację – również fosfenytoina). Zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi z objawami przedawkowania, szczególnie objawami neurologicznymi (hamowanie metabolizmu fenytoiny w wątrobie). Należy prowadzić monitorowanie kliniczne, monitorować stężenie fenytoiny w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę fenytoiny.

Substraty CYP2D6:

Flekainid. Amiodaron zwiększa stężenie flekainidu w osoczu krwi poprzez hamowanie cytochromu CYP2D6. Dlatego należy dostosować dawkę flekainidu.

Substraty CYP3A4: amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie w osoczu substratów tego cytochromu, co prowadzi do zwiększenia działania toksycznego tych substratów.

Statyny (symwastatyna, atorwastatyna, lawastatyna). Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lawastatyna, zwiększa się ryzyko wystąpienia toksyczności mięśniowej (np. rabdomiolizy). W przypadku jednoczesnego stosowania z amiodaronem zaleca się stosowanie statyn, które nie są metabolizowane przez CYP3A4.

Inne leki metabolizowane przy udziale CYP3A4 (lidokaina, sirolimus, takrolimus, syldenafil, midazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna, triazolam). Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie tych cząsteczek w osoczu krwi, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia ich toksyczności.

Lidokaina. Ryzyko zwiększenia stężenia lidokainy w osoczu krwi, co może prowadzić do niepożądanych efektów neurologicznych i sercowych w wyniku hamowania przez amiodaron metabolizmu wątrobowego. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i EKG, a także, w razie potrzeby, oznaczenie stężenia lidokainy w osoczu krwi. W razie potrzeby – dostosowanie dawki lidokainy podczas i po odstawieniu amiodaronu.

Takrolimus. Zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi poprzez hamowanie jego metabolizmu przez amiodaron. Należy przeprowadzać oznaczanie stężenia takrolimusu we krwi, monitorować funkcję nerek i dostosowywać dawkę takrolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem i po jego odstawieniu.

Beta-blokery, z wyjątkiem sotalolu (kombinacja przeciwwskazana) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności przy stosowaniu). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Beta-blokery stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebijolol). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem nadmiernej bradykardii. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Esmolol. Zaburzenia kurczliwości, automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Dyltiazem do stosowania doustnego. Ryzyko wystąpienia bradykardii lub blokady przedsionkowo-komorowej, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Werapamil do stosowania doustnego. Ryzyko wystąpienia bradykardii i blokady przedsionkowo-komorowej, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Niektóre makrolidy (azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna). Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne podczas jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem.

Leki obniżające stężenie potasu: moczopędne obniżające stężenie potasu (pojedynczo lub w kombinacji), środki przeczyszczające stymulujące, amfoterycyna B (przy wstrzykiwaniu dożylnym), glikokortykosteroidy (przy stosowaniu ogólnoustrojowym), tetrakozaktyd.

Zwiększone ryzyko arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes” (hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym). Należy usunąć hipokaliemię przed podaniem leku i prowadzić monitorowanie EKG, poziomu elektrolitów i obserwację kliniczną.

Leki spowalniające rytm serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Orlistat. Ryzyko zmniejszenia stężenia amiodaronu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, monitorowanie EKG.

Tamsulozyna. Ryzyko nasilenia niepożądanych efektów spowodowanych przez tamsulozynę w wyniku hamowania jej metabolizmu w wątrobie. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosować dawkę tamsulozyny podczas leczenia inhibitorem enzymu i po zakończeniu jego stosowania.

Worykonazol. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmi komorowych, szczególnie tachykardii komorowej „torsades de pointes”, ponieważ może występować zmniejszenie metabolizmu amiodaronu. Należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować EKG oraz, w razie potrzeby, dostosować dawkę amiodaronu.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi.

Pilokarpina. Ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii (efekty addytywne leków spowalniających rytm serca).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Efekty ze strony serca. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykonać EKG.

U pacjentów w podeszłym wieku przyjmowanie leku może nasilać spowolnienie częstości skurczów serca.

Amiodaron wywołuje zmiany na EKG. Obejmują one wydłużenie odcinka QT w wyniku przedłużonej repolaryzacji, z możliwym pojawieniem się załamka U. Jest to objaw działania terapeutycznego leku, a nie jego toksyczności.

Wystąpienie podczas leczenia blokady AV II lub III stopnia, blokady węzła zatokowego lub blokady dwupęczkowej wymaga odstawienia leku. Rozwój blokady AV I stopnia wymaga wzmocnienia nadzoru nad pacjentem.

Zgłaszano przypadki wystąpienia nowej arytmii lub pogorszenia istniejącej arytmii, którą leczono (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Taki efekt proarytogeniczny może występować szczególnie przy obecności czynników sprzyjających wydłużeniu odcinka QT, w szczególności stosowanie pewnych kombinacji leków oraz hipokaliemia (patrz sekcje „Efekty niepożądane” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ryzyko wystąpienia wywołanej przyjmowaniem leków tachykardii typu torsades de pointes przy stosowaniu amiodaronu uważa się za niższe w porównaniu z innymi lekami przeciwarytmicznymi u pacjentów z takim samym stopniem wydłużenia odcinka QT.

Zaburzenia ze strony tarczycy. Lek ten zawiera jod, w związku z czym wpływa na wyniki niektórych wskaźników funkcji tarczycy (pochłanianie jodu radioaktywnego, poziom jodu związkanego z białkami). Jednak wskaźniki funkcji tarczycy T3, T4 oraz wysokoczuły test TSH pozostają interpretowalne.

Amiodaron może powodować zaburzenia funkcji tarczycy, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją tarczycy w wywiadzie. Oznaczenie stężenia TSH zaleca się u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie terapii i przez kilka miesięcy po odstawieniu leku, a także w przypadku klinicznego podejrzenia dysfunkcji tarczycy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia ze strony płuc. Pojawienie się duszności lub nieproduktywnego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i skojarzonego z pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia, należy traktować jako możliwy objaw toksyczności płucnej leku, np. rozwoju zapalenia międzybłoniowego, i wymaga badania rentgenowskiego pacjenta (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia ze strony wątroby. Zalecane jest regularne monitorowanie czynności wątroby na początku przyjmowania leku, a następnie okresowo w trakcie leczenia amiodaronem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe. Amiodaron może powodować obwodową neuropatię czuciowo-ruchową lub neuropatię mieszaną oraz miopatię (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. W przypadku wystąpienia nieostrości widzenia lub obniżenia ostrości wzroku należy natychmiast wykonać pełne badanie okulistyczne, w tym badanie funduszu oka. Rozwój neuropatii lub zapalenia nerwu wzrokowego spowodowanych amiodaronem wymaga odstawienia leku, ponieważ kontynuacja leczenia może prowadzić do postępującego pogorszenia aż do ślepoty („Efekty niepożądane”).

Ciężkie reakcje skórne. Mogą wystąpić zagrażające życiu lub nawet śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekrolioza. W przypadku wystąpienia objawów lub symptomów wskazujących na te stany (np. postępujące wysypki skórne z pęcherzami lub zmianami błon śluzowych) należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

Ciężka bradykardia i zaburzenia przewodnictwa serca. Obserwowano przypadki wystąpienia ciężkiej, potencjalnie zagrażającej życiu bradykardii i zaburzeń przewodnictwa u pacjentów przyjmujących amiodaron w połączeniu z sofosbuvirem i innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (PPPD) stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C, takimi jak daklataswir, simprewir lub ledypaswir.

Bradykardia zazwyczaj pojawiała się w ciągu kilku godzin do kilku dni, jednak obserwowano przypadki wystąpienia objawów po dłuższym czasie, głównie w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (WZW C).

Pacjenci otrzymujący leki zawierające sofosbuvir powinni przyjmować amiodaron wyłącznie w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do innych leków przeciwarytmicznych.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu z tymi lekami jest konieczne, pacjentom zaleca się monitorowanie kardiologiczne w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego stosowania tych leków, po czym należy prowadzić monitorowanie ambulatoryjne lub samodzielne monitorowanie częstości skurczów serca codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półwytrącania amiodaronu, opisane powyżej monitorowanie kardiologiczne należy również prowadzić u pacjentów, którzy odstawiли amiodaron w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają leczenie lekami zawierającymi sofosbuvir, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (PPPD).

Wszystkim pacjentom, którzy aktualnie przyjmują lub niedawno przyjmowali amiodaron w połączeniu z lekami zawierającymi sofosbuvir, należy przekazać informację o objawach bradykardii i zaburzeń przewodnictwa serca oraz zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów.

Zaburzenia związane z interakcjami z innymi lekami. Kombinacje (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) z takimi lekami, jak:

beta-blokery, z wyjątkiem sotalolu (kombinacja przeciwwskazana) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności),
werapamil i diltiazem

należy rozważać wyłącznie w celu zapobiegania zagrażającym życiu arytmii komorowych.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu nie jest zalecane z następującymi lekami:

cyklosporyna, diltiazem (do wstrzykiwań) lub werapamil (do wstrzykiwań), niektóre leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna i pentamidyna), niektóre neuroleptyki (amisulpryd, chloropromazyna, tiotyazyna, droperydol, flupentyksol, flufenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperydon, pipothiazyna, sertindol, sulpiryda, sultopryd, tiapryd, zuklopentiksol), fluorochinolony (z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny), stymulujące środki przeczyszczające, metadon lub fingolimod (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia związane z substancjami pomocniczymi. Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy (rzadkie choroby dziedziczne).

Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia: ważne jest uwzględnienie każdej sytuacji, w której pacjent może mieć ryzyko wystąpienia hipokaliemii, ponieważ hipokaliemia może wywoływać efekty proarytogeniczne. Hipokaliemię należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania amiodaronu.

Niepożądane efekty wymienione poniżej są najczęściej związane z nadmiernym przyjmowaniem leku; można ich uniknąć lub zminimalizować poprzez staranne przestrzeganie minimalnej dawki utrzymania.

Podczas leczenia pacjentom zaleca się unikanie ekspozycji na promieniowanie słoneczne lub stosowanie środków ochronnych przed działaniem promieni słonecznych.

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu u dzieci nie były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Ze względu na możliwe podwyższenie progu defibrylacji i/lub progu stymulacji u pacjentów z wszczepionymi kardiowertylerami lub stymulatorami serca, należy sprawdzić ten próg przed zastosowaniem amiodaronu oraz kilkakrotnie po rozpoczęciu jego stosowania, a także za każdym razem przy modyfikacji dawki leku.

Znieczulenie. Anestezjolog powinien być poinformowany przed operacją o tym, że pacjent przyjmuje amiodaron.

Efekty niepożądane przewlekłego leczenia amiodaronem mogą nasilać ryzyko hemodynamiczne związane z znieczuleniem ogólnym lub miejscowym. Obejmują one w szczególności bradykardię, hipotensję tętniczą, zmniejszenie rzutu serca i zaburzenia przewodnictwa sercowego.

Ponadto u pacjentów przyjmujących amiodaron obserwowano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej w wczesnym okresie pooperacyjnym. W związku z tym zaleca się staranne monitorowanie tych pacjentów podczas sztucznej wentylacji płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przeszczepienie.

W badaniach retrospektywnych u biorców przeszczepu stosowanie amiodaronu przed wykonaniem przeszczepu serca wiązano ze zwiększonym ryzykiem pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PDP).

PDP to zagrażające życiu powikłanie po przeszczepie serca, które objawia się w ciągu pierwszych 24 godzin po przeszczepie dysfunkcją komory lewej, komory prawej lub obu komór, której nie można zidentyfikować jako wtórnej przyczyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Ciężka PDP może być nieodwracalna.

Należy rozważyć możliwość jak najwcześniejszego zastosowania alternatywnego leku przeciwarytmicznego przed przeszczepem u pacjentów oczekujących na przeszczep serca.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono żadnych efektów teratogennych, dlatego nie przewiduje się efektów malformacji u ludzi. Obecnie substancje wywołujące wady rozwojowe u ludzi okazały się teratogenne u zwierząt w dobrze przeprowadzonych badaniach na dwóch gatunkach.

Nie ma wystarczających danych klinicznych do oceny możliwych efektów teratogennych lub fetotoksycznych amiodaronu przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych w pierwszym trymestrze ciąży.

Ponieważ tarczyca płodu zaczyna wiązać jod od 14. tygodnia ciąży, nie przewiduje się wpływu na tarczycę embrionalną, jeśli lek był stosowany przed tym okresem.

Nadmierna ilość jodu dostającego się do organizmu przy stosowaniu tego leku w okresie przyjmowania leku może prowadzić do wystąpienia hipotyreozu u płodu lub nawet do rozwoju obrazu klinicznego hipotyreozu płodu (rozwój wola).

Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu, lek ten jest przeciwwskazany od II trymestru ciąży.

Okres karmienia piersią. Amiodaron i jego metabolity, wraz z jodem, wydzielają się w mleku matki w większej ilości niż występuje we krwi matki. Ze względu na ryzyko rozwoju hipotyreozu u niemowlęcia, karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia amiodaronem.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia efektów niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządu wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie początkowe. Zwykle zalecana dawka leku to 200 mg (1 tabletka) 3 razy na dobę przez 8–10 dni. W niektórych przypadkach pacjent może wymagać wyższych dawek (4–5 tabletek na dobę), jednak zawsze przez krótki okres i pod kontrolą elektrokardiograficzną.

Leczenie podtrzymujące. Należy stosować minimalną skuteczną dawkę, która jest indywidualna dla każdego pacjenta i może wynosić od ½ tabletki na dobę (1 tabletka co 2 dni) do 2 tabletek na dobę.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amiodaronu u dzieci nie są ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci. Dostępne obecnie dane podano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Przedawkowanie. Przypadki ostrego przedawkowania amiodaronu przy podawaniu doustnym nie są wystarczająco udokumentowane. Zanotowano kilka przypadków wystąpienia bradykardii zatokowej, arytmii komorowych, szczególnie „torsades de pointes”, oraz uszkodzenia wątroby. Leczenie powinno być objawowe. Ze względu na profil farmakokinetyczny tego leku, zaleca się monitorowanie stanu pacjenta, szczególnie funkcji serca, przez dość długi okres czasu.

Amiodaron i jego metabolity nie są usuwane za pomocą dializy.

Efekty uboczne

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania:

bardzo często (≥ 10 %); często (≥ 1 %, < 10 %); rzadko (≥ 0,1 %, < 1 %); nieczęsto (≥ 0,01 %, < 0,1 %); bardzo rzadko (< 0,01 %); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia oka.

Bardzo często. Mikrodepozyty w rogówce, występujące niemal u wszystkich dorosłych, zazwyczaj lokalizują się w obszarze pod źrenicą i nie wymagają odstawienia amiodaronu. W wyjątkowych przypadkach mogą występować z halami barwnymi w intensywnym świetle lub z zamazanym widzeniem.

Mikrodepozyty w rogówce to złożone odkładania lipidów, które po odstawieniu leku są całkowicie odwracalne.

Bardzo rzadko. Neuropatia nerwu wzrokowego (zapalenie nerwu wzrokowego), z nieostrością i pogorszeniem wzroku, a także z zapaleniem tarczy nerwu wzrokowego stwierdzonym podczas badania dna oka, co może prowadzić do bardziej lub mniej nasilonego zmniejszenia ostrości wzroku. Obecnie nie potwierdzono związku przyczynowo-skutkowego tego efektu ubocznego z przyjmowaniem amiodaronu. Jednak w przypadku braku innych oczywistych przyczyn rozwoju tego efektu ubocznego zaleca się odstawienie amiodaronu.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często. Fotosensybilizacja. Zaleca się unikanie ekspozycji na promieniowanie słoneczne (a także na promieniowanie ultrafioletowe w ogóle) podczas leczenia lekiem.

Często. Odstąpienia pigmentacyjne skóry w odcieniu niebieskawym lub niebieskawo-szarym, pojawiające się przy długotrwałym przyjmowaniu wysokich dawek dobowych leku i powoli zanikające po jego odstawieniu (w ciągu 10–24 miesięcy).

Bardzo rzadko. Rumień w obszarze napromieniania. Wysypki skórne, zazwyczaj niespecyficzne. Dermatyt egzfoliatywny, choć obecnie nie potwierdzono jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego tego efektu ubocznego z przyjmowaniem leku. Alopecia.

Częstość nieznana: Zakażenie. Ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, w tym toksyczny zespół martwiczy nabłonka (zespołu Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona. Dermatyt pęcherzowy. Zespół DRESS (wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi).

Zaburzenia endokrynologiczne.

Zaburzenia układu endokrynnego.

Efekty uboczne ze strony tarczycy.

Bardzo często. Z wyjątkiem przypadków, gdy występują objawy kliniczne zaburzeń czynności tarczycy, „niezwiązane z przyjmowaniem leku” zmiany stężenia hormonów tarczycy we krwi (podwyższony poziom T4, normalny lub nieco obniżony poziom T3) nie wymagają odstawienia leku.

Często. Hipotyreozę charakteryzują typowe objawy: przyrost masy ciała, nietolerancja zimna, apatia, senność. Znaczne podwyższenie poziomu TSH potwierdza tę diagnozę. Po zakończeniu leczenia normalna funkcja tarczycy stopniowo wraca w ciągu 1–3 miesięcy. Odstawienie leku nie jest konieczne: w przypadku, gdy stosowanie amiodaronu jest konieczne, leczenie tym lekiem może być kontynuowane w połączeniu z terapią zastępczą hormonami tarczycy z zastosowaniem lewotyroksyny. Dawkę L-tyroksyny można dostosować w zależności od poziomu TSH.

Hipertyreozę trudniej rozpoznać: objawy są mniej wyraźne (nieznaczna utrata masy ciała bez wyraźnej przyczyny, niewystarczająca skuteczność leków przeciwwijątkowych i/lub przeciwarytmicznych); u pacjentów starszych obserwuje się objawy psychiczne, a nawet tężycę.

Znaczne obniżenie poziomu TSH o wysokiej czułości potwierdza tę diagnozę. W takim przypadku należy koniecznie odstawić amiodaron, co zazwyczaj wystarcza do normalizacji stanu klinicznego w ciągu 3–4 tygodni. Ponieważ poważne przypadki tego efektu ubocznego mogą być śmiertelne, należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednią terapię.

W przypadku, gdy przyczyną problemów jest tężycia (bezpośrednio lub poprzez jej wpływ na wrażliwą równowagę mięśnia sercowego), zmienna skuteczność syntetycznych leków przeciwtarczycowych powoduje konieczność zalecenia przyjmowania wysokich dawek kortykosteroidów (1 mg/kg) przez wystarczająco długi okres (3 miesiące). Opisywano przypadki hipertyreoidyzy trwającej kilka miesięcy po odstawieniu amiodaronu.

Inne zaburzenia endokrynologiczne.

Bardzo rzadkie przypadki zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH), szczególnie gdy amiodaron stosuje się jednocześnie z lekami, które mogą wywoływać hiponatremię. Zobacz również „Wyniki badań”.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej.

Często. Opisywano przypadki dyfuzyjnego zapalenia pęcherzyków płucnego lub zapalenia międzywęzłowego oraz obturacyjnego zapalenia oskrzelików z zapaleniem płuc typu szklistego, czasem zakończone śmiertelnie. Pojawienie się duszności podczas wysiłku lub suchego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i skojarzonego z pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zwiększona senność, utrata masy ciała i nieznaczny wzrost temperatury ciała), wymaga wykonania badania rentgenowskiego oraz, w razie potrzeby, odstawienia leku, ponieważ te choroby płuc mogą prowadzić do włóknienia płuc.

Wczesne odstawienie amiodaronu, wraz z leczeniem kortykosteroidami lub bez niego, prowadzi do stopniowego ustępowania objawów. Objawy kliniczne zazwyczaj ustępują w ciągu 3–4 tygodni; poprawa obrazu rentgenowskiego i czynności płuc następuje wolniej (w ciągu kilku miesięcy).

Zanotowano kilka przypadków rozwoju zapalenia opłucnej, zazwyczaj skojarzonego z zapaleniem międzywęzłowym.

Bardzo rzadko. Skurcz oskrzeli u pacjentów z ostrym niedostatecznością oddechową, szczególnie u pacjentów z astmą oskrzelową. Ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w pojedynczych przypadkach zakończony śmiercią, czasem we wczesnym okresie po zabiegu chirurgicznym (podejrzewano możliwą interakcję z wysokimi dawkami tlenu) (zobacz sekcję „Szczególne wskazania”).

Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Opisywano przypadki krwawienia płucnego, które w niektórych przypadkach mogą objawiać się kaszlem z krwią. Te efekty uboczne płuc są często skojarzone z zapaleniem płuc wywołanym przez amiodaron.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często. Tremor lub inne objawy pozapiramidowe. Zaburzenia snu, w tym koszmary nocne. Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa lub mieszana neuropatia obwodowa.

Rzadko. Miopatia. Neuropatia obwodowa czuciowa, ruchowa lub mieszana oraz miopatia mogą się rozwinąć po kilku miesiącach leczenia, ale czasem pojawiają się po kilku latach. Te efekty uboczne są zazwyczaj odwracalne po zakończeniu leczenia. Jednakże powrót do zdrowia może być niepełny, bardzo powolny i obserwowany dopiero po kilku miesiącach od zaprzestania przyjmowania leku.

Bardzo rzadko. Ataksja móżdżkowa. Dobroczynne śródżylne nadciśnienie, ból głowy. W przypadku pojawienia się izolowanego bólu głowy należy wykonać badanie w celu ustalenia możliwej przyczyny.

Częstość nieznana:

Zespół parkinsonizmu, parosmia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.

Opisywano przypadki uszkodzenia wątroby; diagnozowano je na podstawie podwyższonych poziomów transaminaz w surowicy. Opisywano następujące efekty uboczne:

Bardzo często. Zazwyczaj umiarkowane i izolowane podwyższenie poziomów transaminaz (1,5–3-krotnie powyżej normy), które ustępuje po zmniejszeniu dawki leku lub nawet samoistnie.

Często. Oste uszkodzenie wątroby z podwyższeniem poziomów transaminaz w surowicy krwi i/lub z żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, czasem śmiertelna, wymagające odstawienia leku.

Bardzo rzadko. Przewlekłe uszkodzenie wątroby wymagające długotrwałego leczenia. Zmiany histologiczne odpowiadają obrazowi zapalenia wątroby typu alkoholowego lub marskości wątroby. Ponieważ objawy kliniczne i laboratoryjne nie są wyraźnie określone (zmienne powiększenie wątroby, podwyższenie poziomów transaminaz we krwi 1,5–5-krotnie powyżej normy), wskazane jest regularne monitorowanie funkcji wątroby. W przypadku podwyższenia poziomów transaminaz we krwi, nawet umiarkowanego, pojawiającego się po przyjmowaniu leku przez ponad 6 miesięcy, należy podejrzewać rozwój przewlekłego uszkodzenia wątroby. Te zmiany kliniczne i biologiczne zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku. Zanotowano kilka odwracalnych przypadków takich zmian.

Zaburzenia serca.

Często. Bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki.

Rzadko. Zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego (blok SA, blok AV różnego stopnia).

Bardzo rzadko. Silna bradykardia i, w wyjątkowych przypadkach, zespół węzła zatokowego, o którym donoszono w kilku przypadkach (na tle zaburzeń funkcji węzła zatokowego, u pacjentów starszych). Pojawienie się lub pogorszenie istniejącej arytmii, czasem towarzyszące zatrzymaniu serca.

Częstość nieznana. Paroksyzmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes.

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Bardzo często. Umiarkowane zaburzenia trawienia (nudności, wymioty, dysgezja), które zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia i ustępują po zmniejszeniu dawki leku.

Częstość nieznana. Zapalenie trzustki/ostre zapalenie trzustki, suchość w ustach, zaparcia.

Zaburzenia gruczołów piersiowych i układu rozrodczego.

Bardzo rzadko. Zapalenie przydatków jądra. Obecnie nie potwierdzono jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego tego efektu ubocznego z przyjmowaniem tego leku.

Częstość nieznana: Obniżenie libidą.

Zaburzenia naczyń.

Bardzo rzadko. Zapalenie naczyń.

Wyniki badań.

Rzadko. Rzadkie przypadki hiponatremii mogą wskazywać na rozwój zespołu SIADH.

Bardzo rzadko. Uszkodzenie nerek z podwyższeniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego.

Bardzo rzadko. Anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, trombocytopenia.

Częstość nieznana: Neutropenia, agranulocytoza.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Częstość nieznana. Opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego i/lub pokrzywki. Szok anafilaktyczny/reakcja anafilaktyczna, w tym szok.

Zaburzenia ogólne.

Częstość nieznana. Zanotowano przypadki gruźlicy, głównie gruźlicy szpiku kostnego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstość nieznana: Obniżenie apetytu.

Zaburzenia psychiczne

Często: Obniżenie libidą.

Częstość nieznana: Zaburzenia świadomości, majaczenia, halucynacje.

Zaburzenia tkanki mięśniowej i kostnej:

Częstość nieznana: Czerwonego wilczego.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur.

Częstość nieznana: Pierwotna niewydolność przeszczepu po przeszczepieniu serca, potencjalnie śmiertelna (zobacz sekcję „Szczególne wskazania”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych efektów ubocznych poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Nr 30 (10x3): po 10 tabletek w blisterze, 3 blistery w tekturowym pudełku.

Nr 30 (15x2): po 15 tabletek w blisterze, 2 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Opella Helesia Hungary Kft., Węgry
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, Francja

Siedziba producenta i jego adres miejsca prowadzenia działalności.

2112 Veresegyháza, Levegő u. 5, Węgry.
1, rue de la Vierge, AMBARE ET LA GRAVE 33565 - CARBON BLANC Cedex, Francja.