Cordarone®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CORDARONE® (CORDARONE®)

Composizione:

principio attivo: amiodarone;

1 compressa contiene cloridrato di amiodarone 200 mg;

eccipienti: amido di mais, lattosio monoidrato, magnesio stearato, povidone, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, di colore bianco fino a leggermente crema, con linea di divisione e incisione del simbolo a forma di cuore e «200» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiarritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà antiaritmiche. Prolungamento della fase 3 del potenziale d'azione del miocardio, principalmente a causa dell'inibizione dei canali del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan-Williams).

Rallentamento della frequenza cardiaca dovuto all'inibizione dell'automaticità del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina.

Azione antiadrenergica alfa e beta non competitiva.

Rallentamento della conduzione senoatriale, atriale e nodale, che diventa più marcato con l'aumento della frequenza cardiaca.

Assenza di modifiche della conduzione intraventricolare.

Aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nelle vie accessorie atrioventricolari.

Altre proprietà. Riduzione del consumo di ossigeno grazie a un moderato calo della resistenza vascolare periferica e della frequenza cardiaca.

Aumento del flusso ematico coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio e al mantenimento della gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, in assenza di effetti inotropi negativi.

È stato effettuato un meta-analisi dei dati di 13 studi prospettici, randomizzati e controllati, ai quali hanno partecipato 6553 pazienti recentemente colpiti da infarto miocardico (78%) o insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento del farmaco è variata tra 200 e 400 mg.

Questo meta-analisi ha dimostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale del 13% (IC 95%: 0,78-0,99; p = 0,030) e la mortalità dovuta ad aritmie del 29% (IC 95%: 0,59-0,85; p = 0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse, alla durata del follow-up, alla metodologia utilizzata e ai risultati degli studi).

La percentuale di pazienti nei quali è stata interrotta la terapia è stata più alta nel gruppo amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

L'ipotiroidismo si è sviluppato nel 7% dei pazienti trattati con amiodarone, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

La pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. Secondo dati letterari, la sicurezza dell'amiodarone è stata studiata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici condotti nei bambini sono state utilizzate le seguenti dosi:

• dose di carico: 10-20 mg/kg/die per 7-10 giorni (ovvero 500 mg/m²/die in base alla superficie corporea);
• dose di mantenimento: deve essere utilizzata la dose efficace minima; in base alla risposta individuale, può variare tra 5 e 10 mg/kg/die (ovvero 250 mg/m²/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica.

L'amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità dopo somministrazione orale può variare, a seconda delle caratteristiche individuali del paziente, dal 30% all'80% (in media 50%). Dopo una singola dose, le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 3-7 ore.

L'attività terapeutica si manifesta in media entro una settimana di trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

L'emivita di eliminazione dell'amiodarone è lunga e caratterizzata da una notevole variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento, il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assunzione ed eliminazione raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente il livello di saturazione tissutale necessario per l'attività terapeutica.

Una parte dello iodio viene separata dal composto ed escreto nelle urine sotto forma di ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'escrezione di iodio è di 6 mg/24 ore. Il resto del composto, e quindi la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il metabolismo epatico.

Poiché una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata con le urine, i pazienti con insufficienza renale possono ricevere le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del farmaco, l'eliminazione prosegue per diversi mesi. Va sottolineato che l'attività residua del farmaco può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

L'amiodarone viene principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e anche dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita, il desetilamiodarone, in vitro sono potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono anche inibire la funzione di proteine trasportatrici, come la glicoproteina-P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati di uno studio indicano un aumento della concentrazione di creatinina del 1,1% (substrato OCT2).

I dati degli studi in vivo indicano interazioni tra l'amiodarone e i substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e della glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. I dati disponibili, sebbene limitati, non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati degli studi preclinici. I risultati di uno studio di carcinogenicità di 2 anni sugli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento del numero di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) negli animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono stati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è probabilmente spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

I risultati degli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma sono state osservate iperplasia follicolare della tiroide dipendente dalla dose. Questi effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'effetto dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Tali dati hanno un'importanza limitata per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente;
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta a invalidità;
• tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Bradicardia sinusale, blocco seno-atriale cardiaco, salvo nei casi in cui sia presente un cardio-stimolatore impiantato.

Sindrome da bradicardia sinusale (rischio di arresto del nodo seno-atriale), salvo nei casi in cui sia presente un cardio-stimolatore impiantato.

Gravi disturbi della conduzione atrioventricolare, salvo nei casi in cui sia presente un cardio-stimolatore impiantato.

Ipertiroidismo, poiché il trattamento con amiodarone può causarne un peggioramento.

Ipersensibilità nota all’iodio, all’amiodarone o a uno dei componenti eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento.

Associazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsades de pointes» (salvo farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone i.v., domperidone, dronedarone, eritromicina i.v., levofloxacina, mequitazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene, vinchiamina i.v. (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione.

Anti-aritmici.

Molti farmaci antiaritmici inibiscono l’automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio.

L’associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma in genere richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG. È controindicata l’associazione di farmaci antiaritmici che possono indurre «torsades de pointes» (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo e altri).

Non è raccomandata l’associazione di farmaci antiaritmici appartenenti alla stessa classe, salvo eccezioni particolari, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L’associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un’azione inotropa negativa favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci che possono indurre lo sviluppo di «torsades de pointes».

Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni farmaci, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori favorevoli includono ipokaliemia (vedere il sottosezione «Farmaci che riducono il contenuto di potassio»), bradicardia (vedere il sottosezione «Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca») o un allungamento congenito o acquisito del QT.

Tra i farmaci che possono indurre «torsades de pointes» rientrano, in particolare, gli antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vinchiamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

Generalmente è controindicata l’associazione di due farmaci, ciascuno dei quali è in grado di favorire l’insorgenza di «torsades de pointes».

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, quando il loro impiego è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati in associazione con altri farmaci che favoriscono l’insorgenza di «torsades de pointes».

Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca.

Molti farmaci possono causare bradicardia, tra cui antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, farmaci digitalici, pilocarpina e inibitori colinesterasici.

Effetti dell’amiodarone su altri farmaci.

L’amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati. Considerata la lunga durata d’azione dell’amiodarone, tali interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Effetti di altri farmaci sull’amiodarone.

Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell’amiodarone, aumentandone così l’esposizione.

Gli inibitori del CYP3A4 (ad esempio, succo di pompelmo e alcuni farmaci) in genere non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Farmaci che possono indurre «torsades de pointes» (salvo farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone; vedere il sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri farmaci come: composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone i.v., domperidone, dronedarone, eritromicina i.v., levofloxacina, mequitazina, mizolastina, vinchiamina i.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Telaprevir. Alterazioni dell’automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento della frequenza di effetti collaterali indotti dall’amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Sofosbuvir. L’associazione contemporanea di amiodarone con farmaci contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Deve essere utilizzata solo in assenza di alternative terapeutiche. È raccomandato un monitoraggio accurato in caso di associazione di questi farmaci (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Substrati del CYP3A4. L’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4, aumentando il rischio di tossicità di questi substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni ematiche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario effettuare dosaggi quantitativi della concentrazione di ciclosporina nel sangue, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia, con possibile esito letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi compensatori adrenergici. Dopo la somministrazione della prima dose, deve essere effettuato un monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se non è possibile evitare questa combinazione, è estremamente importante effettuare un rigoroso monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Se possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se non è possibile evitare questa combinazione, è estremamente importante effettuare una valutazione preliminare dell’intervallo QT e un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre «torsades de pointes» (amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipothiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Fluorochinoloni, ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes (fattore scatenante è l’ipokaliemia). Prima della somministrazione del farmaco è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia e monitorare l’ECG, lo stato clinico e i livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso.

Substrati della glicoproteina P. L’amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l’associazione con substrati della glicoproteina P aumenti le loro concentrazioni ematiche.

Farmaci digitalici. Inibizione dell’automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Con l’associazione di digossina si osserva un aumento dei livelli ematici di digossina a causa della riduzione del suo clearance, pertanto è necessario monitorare l’ECG e lo stato clinico. Se necessario, è opportuno monitorare i livelli ematici di digossina e correggere la dose.

Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene somministrato dopo un intervento chirurgico, è necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una correzione della dose di dabigatran, ma non superiore a 150 mg/giorno.

Poiché l’amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Substrati del CYP2C9. L’amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di sostanze che sono substrati del CYP2C9, come antagonisti della vitamina K o fenitoina, inibendo gli enzimi del citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento dell’effetto degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell’antagonista della vitamina K deve essere corretta durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare sintomi neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario effettuare un monitoraggio clinico, monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e, se necessario, correggere la dose.

Substrati del CYP2D6:

• Flecainide. L’amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario correggere la dose di flecainide.

Substrati del CYP3A4: l’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando così la tossicità di questi substrati.

• Statinici (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L’associazione contemporanea di amiodarone con statinici metabolizzati dal CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell’associazione con amiodarone, si raccomanda l’uso di statinici che non sono metabolizzati dal CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, aumentando il rischio di tossicità.

• Lidocaina.* Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può causare effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell’inibizione del metabolismo epatico da parte dell’amiodarone. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, dosaggio quantitativo delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, correggere la dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

• Tacrolimus.* Aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte dell’amiodarone. È necessario effettuare dosaggi quantitativi delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente all’amiodarone e dopo la sua sospensione.

Beta-bloccanti, eccetto sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell’uso). Alterazione dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati per insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell’automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppare bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico durante l’associazione di questi farmaci con amiodarone.

Farmaci che riducono il contenuto di potassio: diuretici che riducono il potassio (singoli o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes» (l’ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l’ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l’ECG, i livelli di elettroliti e lo stato clinico.

Farmaci che rallentano la frequenza cardiaca. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell’inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico e, se necessario, correggere la dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con inibitori enzimatici.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes», poiché può verificarsi una riduzione del metabolismo dell’amiodarone. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, correggere la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di sviluppare bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano la frequenza cardiaca).

Caratteristiche d'uso.

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG.

Nei pazienti anziani, durante l'assunzione del medicinale, può verificarsi un aumento dello slowing della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce modifiche dell'ECG. Tali modifiche includono un allungamento dell'intervallo QT dovuto a un prolungato periodo di ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Questo è un segno dell'effetto terapeutico del medicinale e non di tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco AV di II o III grado, di blocco sinoatriale o di blocco bifascicolare richiede l'interruzione del medicinale. Lo sviluppo di un blocco AV di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di comparsa di una nuova aritmia o di peggioramento di un'aritmia preesistente in trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tale effetto proaritmico può manifestarsi soprattutto in presenza di fattori predisponenti all'allungamento dell'intervallo QT, in particolare l'uso di determinate associazioni di medicinali e l'ipokaliemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di tachicardia indotta da farmaci di tipo torsades de pointes con l'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri antiaritmici nei pazienti con analogo grado di allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide. Questo medicinale contiene iodio, pertanto può influenzare i risultati di alcuni parametri funzionali della tiroide (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali della tiroide T3, T4 e l'analisi altamente sensibile per la TSH rimangono interpretabili.

L'amiodarone può causare disturbi della funzione tiroidea, specialmente nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. Si raccomanda la determinazione quantitativa dei livelli di TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, successivamente in modo regolare durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione del medicinale, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari. L'insorgenza di dispnea o tosse non produttiva, sia isolata che associata a un peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata un possibile segno di tossicità polmonare del medicinale, ad esempio lo sviluppo di pneumonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio del trattamento e successivamente in modo periodico durante la terapia con amiodarone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensitivo-motoria o mista e miopatia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi degli organi della vista. In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario eseguire immediatamente un esame oftalmologico completo, inclusa l'oftalmoscopia. Lo sviluppo di neuropatia o neurite ottica indotta da amiodarone richiede l'interruzione del medicinale, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un peggioramento fino alla cecità (vedi «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o addirittura fatali, come il sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni o sintomi che indicano tali condizioni (ad esempio eruzione cutanea progressiva con formazione di vesciche o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.

Bradicardia grave e disturbi della conduzione cardiaca. Sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e disturbi della conduzione in pazienti che assumevano amiodarone in associazione con sofosbuvir e altri antivirali ad azione diretta (DAAs) per il trattamento dell'epatite C, come daklatasvir, simprevir o ledipasvir.

La bradicardia si manifesta solitamente entro alcune ore o giorni, ma sono stati riportati casi con insorgenza più tardiva, generalmente entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento antivirale per l'epatite C (HCV).

I pazienti in trattamento con medicinali contenenti sofosbuvir devono assumere amiodarone solo in caso di intolleranza o controindicazioni ad altri antiaritmici.

Se l'associazione di amiodarone con questi medicinali è necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiaco in regime ospedaliero per le prime 48 ore di trattamento concomitante, seguito da monitoraggio ambulatoriale o auto-monitoraggio della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di terapia.

A causa del lungo emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco sopra descritto deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e che devono iniziare un trattamento con medicinali contenenti sofosbuvir, da soli o in combinazione con altri antivirali ad azione diretta (DAAs).

Tutti i pazienti che attualmente assumono o hanno recentemente assunto amiodarone in combinazione con medicinali contenenti sofosbuvir devono essere informati sui sintomi di bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Disturbi legati alle interazioni con altri medicinali. Le associazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con medicinali come:

• beta-bloccanti, eccetto il sotalolo (associazione controindicata) e l'esmololo (associazione che richiede precauzioni),
• verapamil e diltiazem

devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari potenzialmente letali.

L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti medicinali:

ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, ciameperone, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipothiazina, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi legati agli eccipienti. Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare).

Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia: è importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa essere a rischio di ipokaliemia, poiché questa può indurre effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati a un'assunzione eccessiva del medicinale; possono essere evitati o minimizzati con un attento rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il medicinale, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure di protezione contro l'esposizione solare.

La sicurezza ed efficacia di amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile o pacemaker, è necessario verificare tale soglia prima dell'inizio dell'amiodarone, più volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica il dosaggio del medicinale.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca.

Inoltre, alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto sono stati osservati nel periodo postoperatorio precoce in pazienti in trattamento con amiodarone. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Trapianto

Studi retrospettivi nei riceventi di trapianto hanno associato l'uso di amiodarone prima del trapianto cardiaco a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo trapianto cardiaco, che si manifesta entro le prime 24 ore dal trapianto con disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi, per la quale non può essere identificata una causa secondaria (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). La DPT grave può essere irreversibile.

È necessario valutare la possibilità di iniziare il prima possibile un trattamento con un antiaritmico alternativo nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni, pertanto non si prevedono effetti malformativi nell'uomo. Attualmente, tutte le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi ben condotti su due specie.

I dati clinici adeguati sono insufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche durante il primo trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a legare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il medicinale è stato assunto prima di questo periodo.

L'eccesso di iodio fornito dall'assunzione di questo medicinale può portare, durante il periodo di trattamento, allo sviluppo di ipotiroidismo nel feto o addirittura alla comparsa di un quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerando l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, questo medicinale è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Allattamento. Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, sono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e dosaggio.

Trattamento iniziale. La dose raccomandata abituale del medicinale è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per 8-10 giorni. In alcuni casi possono rendersi necessarie dosi più elevate (da 4 a 5 compresse al giorno), ma sempre per un periodo di tempo breve e sotto controllo elettrocardiografico.

Trattamento di mantenimento. Si deve utilizzare la dose minima efficace, che è individuale per ogni paziente e può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state stabilite; pertanto l'uso del medicinale nei bambini non è raccomandato. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio. I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone per via orale non sono sufficientemente documentati. Sono stati riportati alcuni casi di insorgenza di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e alterazioni epatiche. Il trattamento deve essere sintomatico. Considerando il profilo farmacocinetico di questo medicinale, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente, in particolare della funzione cardiaca, per un periodo di tempo piuttosto prolungato.

L'amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza:

molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 %, < 10 %); non comune (≥ 0,1 %, < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Disturbi dell'occhio.

Molto comune. Microdepositi nella cornea, presenti in quasi tutti gli adulti, localizzati generalmente nell'area sotto la pupilla, che non richiedono l’interruzione di amiodarone. In casi eccezionali, possono essere associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce accecante o a offuscamento della vista.

I microdepositi corneali consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo l’interruzione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), con visione sfocata e deterioramento visivo, e, all’esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire verso una riduzione più o meno grave dell’acuità visiva. Il nesso causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di amiodarone non è stato attualmente stabilito. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di interrompere l’amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l’esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco.

Comune. Pigmentazione della cute di colore bluastro o grigio-bluastro, che si sviluppa dopo un trattamento prolungato con alte dosi giornaliere del farmaco e scompare lentamente dopo l’interruzione (nell’arco di 10-24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene il nesso causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione del farmaco non sia attualmente ben definito. Alopezia.

Frequenza non nota: Eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, tra cui necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi endocrini.

Disturbi del sistema endocrino.

Effetti indesiderati a carico della tiroide.

Molto comune. A parte i casi in cui sono presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, alterazioni «non correlate all’assunzione del farmaco» dei livelli ormonali tiroidei nel sangue (aumento di T4, livello di T3 normale o leggermente ridotto) non richiedono l’interruzione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo, caratterizzato da sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento dei livelli di TSH conferma questa diagnosi. Dopo l’interruzione del trattamento, la normale funzione tiroidea si ripristina gradualmente entro 1-3 mesi. L’interruzione del farmaco non è obbligatoria: se l’uso di amiodarone è necessario, il trattamento può proseguire in combinazione con una terapia sostitutiva ormonale tiroidea a base di levotiroxina. Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso senza causa apparente, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino al tireotossicosi.

Una significativa riduzione dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma questa diagnosi. In tal caso è obbligatorio interrompere l’amiodarone, il che di solito è sufficiente per ottenere una normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

Quando la causa del problema è tireotossicosi (direttamente o per il suo effetto sull’equilibrio miocardico compromesso), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone di raccomandare l’assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che si sono protratti per diversi mesi dopo l’interruzione dell’amiodarone.

Altri disturbi endocrini.

Casi molto rari di SHAS (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), specialmente se amiodarone viene assunto contemporaneamente a farmaci che possono indurre iponatriemia. Vedere anche «Risultati degli studi».

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale o alveolare diffusa e di bronchiolite oblitterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito fatale. L’insorgenza di dispnea durante sforzo o di tosse secca, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, l’interruzione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

L’interruzione precoce di amiodarone, con o senza terapia con corticosteroidi, porta a una graduale scomparsa della sintomatologia. I segni clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nell’arco di alcuni mesi).

Sono stati registrati alcuni casi di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito fatale, talvolta nelle prime fasi dopo un intervento chirurgico (si è sospettata una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione «Precauzioni particolari»).

Frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi possono manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, inclusi incubi notturni. Neuropatia periferica sensitivo-motoria o neuropatia periferica mista.

Non comune. Miotia. Neuropatia periferica sensitiva, motoria o mista e miotia possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo diversi anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, il recupero può essere incompleto, molto lento e osservato solo dopo alcuni mesi dall’interruzione del farmaco.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipotensione intracranica benigna, cefalea. In caso di cefalea isolata, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Frequenza non nota: Sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi del fegato e delle vie biliari.

Sono stati riportati casi di danno epatico; questi casi sono stati diagnosticati in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5-3 volte superiori al normale), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o anche spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel siero e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta fatale, che richiede l’interruzione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte il normale), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche lieve, che si verifica dopo l’assunzione del farmaco per più di 6 mesi, si deve sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Questi cambiamenti clinici e biologici di solito scompaiono dopo l’interruzione del farmaco. Sono stati registrati alcuni casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi del cuore.

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Disturbi di conduzione del miocardio (blocco seno-atriale, blocco AV di grado variabile).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, arresto del nodo del seno, riportati in alcuni casi (in presenza di disfunzione del nodo del seno, in pazienti anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmie preesistenti, talvolta associate ad arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsade de pointes».

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che si manifestano generalmente all’inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose.

Frequenza non nota. Pancreatite/pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi delle ghiandole mammarie e del sistema riproduttivo.

Molto raro. Epididimite. Il nesso causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di questo farmaco non è attualmente ben definito.

Frequenza non nota: Riduzione del libido.

Disturbi vascolari.

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli studi.

Raro. Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SHAS.

Molto raro. Danno renale con aumento dei livelli di creatinina nel siero.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Molto raro. Anemia emolitica, anemia aplastica, trombocitopenia.

Frequenza non nota: Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota. Sono stati riportati casi di angioedema e/o orticaria. Shock anafilattico/reazione anafilattoide, incluso shock.

Disturbi generali.

Frequenza non nota: Sono stati registrati casi di granuloma, principalmente granuloma del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: Riduzione dell’appetito.

Disturbi psichici

Comune: Riduzione del libido.

Frequenza non nota: Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Frequenza non nota: Lupus eritematoso.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure.

Frequenza non nota: Disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedere sezione «Precauzioni particolari»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda ai professionisti della salute di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Confezione.

n. 30 (10x3): 10 compresse in blister, 3 blister in una scatola di cartone.

n. 30 (15x2): 15 compresse in blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. Opella Helnem Hungary Kft., Ungheria
2. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, Francia

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. 2112 Veresedhaz, Levaí u. 5, Ungheria.
2. 1, rue de la Vierge, AMBARET ET LAGRANGE 33565 - CARBON BLANC Cedex, Francia.