Cordarone®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KORDARONÒ (CORDARONEÒ)

Composición:

Principio activo: amiodarona;

1 tableta contiene 200 mg de clorhidrato de amiodarona;

Excipientes: almidón de maíz, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas de color blanco a ligeramente crema, con una línea de división y grabado con el símbolo de un corazón y «200» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antiarrítmicos de clase III. Código ATC C01B D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Propiedades antiarrítmicas. Alargamiento de la fase 3 del potencial de acción del miocardio, principalmente debido a la inhibición de los canales de potasio (clase III según la clasificación de Vaughan-Williams).

Disminución de la frecuencia cardíaca por supresión del automatismo del nódulo sinusal. Este efecto no es bloqueado por la atropina.

Acción antiadrenérgica no competitiva alfa y beta.

Retraso de la conducción sinoauricular, auricular y nodal, que se hace más evidente con el aumento de la frecuencia cardíaca.

Ausencia de cambios en la conducción intraventricular.

Aumento del período refractario y disminución de la excitabilidad del miocardio a nivel auricular, nodal y ventricular.

Retraso en la conducción y alargamiento de los períodos refractarios en las vías de conducción auriculoventricular accesorias.

Otras propiedades. Disminución del consumo de oxígeno debido a una reducción moderada de la resistencia vascular periférica y a la disminución de la frecuencia cardíaca.

Aumento del flujo sanguíneo coronario gracias al efecto directo sobre los músculos lisos de los vasos del miocardio y al mantenimiento del gasto cardíaco a pesar de la reducción de la presión arterial y de la resistencia vascular periférica, y en ausencia de efectos inotrópicos negativos.

Se realizó un metaanálisis de los datos de 13 estudios prospectivos, aleatorizados y controlados, en los que participaron 6553 pacientes que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio (78 %) o insuficiencia cardíaca crónica (22 %).

La duración media del seguimiento de los pacientes osciló entre 0,4 y 2,5 años. La dosis diaria media de mantenimiento del fármaco varió entre 200 y 400 mg.

Este metaanálisis demostró que la amiodarona reduce estadísticamente la mortalidad total en un 13 % (IC del 95 %: 0,78-0,99; p = 0,030) y la mortalidad por arritmias en un 29 % (IC del 95 %: 0,59-0,85; p = 0,0003).

Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución debido a la heterogeneidad de los diferentes estudios (diferencias principalmente relacionadas con las poblaciones incluidas, la duración del período de seguimiento, la metodología utilizada y los resultados de los estudios).

El porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento fue mayor en el grupo que recibió amiodarona (41 %) que en el grupo placebo (27 %).

El hipotiroidismo se desarrolló en un 7 % de los pacientes que recibieron amiodarona, en comparación con un 1 % en el grupo placebo. La hipertiroidia se diagnosticó en un 1,4 % de los pacientes del grupo que recibió amiodarona frente a un 0,5 % en el grupo placebo.

La neumopatía intersticial se desarrolló en un 1,6 % de los pacientes del grupo que recibió amiodarona frente a un 0,5 % en el grupo placebo.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados en niños. Según datos de la literatura, la seguridad del uso de amiodarona se ha evaluado en 1118 niños con diferentes tipos de arritmias.

En los estudios clínicos realizados en niños se utilizaron las siguientes dosis:

• Dosis de carga: 10-20 mg/kg/día durante 7-10 días (es decir, 500 mg/m²/día ajustado por superficie corporal);
• Dosis de mantenimiento: debe administrarse la dosis mínima eficaz; según la respuesta individual, puede oscilar entre 5 y 10 mg/kg/día (es decir, 250 mg/m²/día ajustado por superficie corporal).

Farmacocinética.

La amiodarona es un compuesto con transporte lento y alta afinidad tisular.

Su biodisponibilidad por vía oral varía, según las características individuales del paciente, entre el 30 % y el 80 % (en promedio, 50 %). Tras una dosis única, las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 3 y 7 horas.

La actividad terapéutica se manifiesta en promedio a la semana del tratamiento (entre varios días y dos semanas).

El período de semivida de la amiodarona es prolongado y muestra una gran variabilidad interindividual (de 20 a 100 días). Durante los primeros días de tratamiento, el fármaco se acumula en la mayoría de los tejidos del organismo, especialmente en el tejido adiposo. La eliminación comienza después de varios días, y el equilibrio entre entrada y salida del fármaco se alcanza en uno o varios meses, dependiendo del paciente.

Estas características justifican el uso de dosis de carga para alcanzar rápidamente el nivel de saturación tisular necesario para la actividad terapéutica.

Parte del yodo se separa del compuesto y se excreta por la orina en forma de yoduro; con una dosis diaria de amiodarona de 200 mg, la excreción de yodo es de 6 mg/24 horas. El resto del compuesto, y por tanto la mayor parte del yodo, se excreta por heces tras el transporte hepático.

Dado que se elimina una cantidad insignificante del fármaco por orina, las dosis habituales pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia renal.

Tras la interrupción del tratamiento, la eliminación del fármaco continúa durante varios meses. Cabe señalar que la actividad residual del fármaco puede persistir durante un período de entre 10 días y 1 mes.

La amiodarona se metaboliza principalmente por acción del citocromo CYP3A4, así como por el citocromo CYP2C8. La amiodarona y su metabolito, desetilamiodarona, son inhibidores potenciales in vitro de los citocromos CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 y CYP2C8. La amiodarona y la desetilamiodarona también pueden inhibir la función de proteínas de transporte, como la glucoproteína P y el transportador de catión orgánico tipo 2 (OCT2). Los resultados de un estudio indican un aumento del 1,1 % en la concentración de creatinina (substrato de OCT2).

Los datos de estudios in vivo indican interacciones entre la amiodarona y los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y glucoproteína P.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados en niños. Los datos limitados disponibles no indican diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre adultos y niños.

Datos de estudios preclínicos. Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 2 años en animales mostraron que la amiodarona provoca un aumento en el número de tumores foliculares de la glándula tiroides (adenomas y/o carcinomas) en animales de ambos sexos a exposiciones clínicamente relevantes.

Dado que los resultados de los estudios de mutagenicidad fueron negativos, el desarrollo de este tipo de tumores se debe probablemente a un mecanismo epigenético y no genotóxico.

Los resultados de los estudios en animales no indican el desarrollo de carcinomas, pero se observó una hiperplasia folicular tiroidea dependiente de la dosis. Estos efectos sobre la glándula tiroides en animales podrían deberse al efecto de la amiodarona sobre la síntesis y/o liberación de hormonas tiroideas. Estos datos tienen una baja relevancia para la utilización del fármaco en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de recidivas:

• Taquicardia ventricular que amenaza la vida del paciente: el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con control constante del estado del paciente;
• Taquicardia ventricular sintomática (documentada), que conduce a la incapacidad laboral;
• Taquicardia supraventricular (documentada), que requiere tratamiento, y en aquellos casos en que otros medicamentos no muestran efecto terapéutico o están contraindicados;
• Fibrilación ventricular.

Tratamiento de la taquicardia supraventricular: ralentización o reducción de la fibrilación o aleteo auricular.

Enfermedad isquémica del corazón y/o alteración de la función del ventrículo izquierdo (ver sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Bradicardia sinusal, bloqueo cardíaco sinoauricular, salvo en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Síndrome del seno enfermo (riesgo de paro del nódulo sinusal), salvo en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Alteraciones graves de la conducción auriculoventricular, salvo en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Hipertiroidismo, debido al posible empeoramiento con la administración de amiodarona.

Hipersensibilidad conocida al yodo, a la amiodarona o a cualquiera de los excipientes.

Segundo y tercer trimestre del embarazo.

Período de lactancia.

Combinación con medicamentos capaces de provocar taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes» (excepto agentes antiparasitarios, neurolépticos y metadona):

• Antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Antiarrítmicos de clase III (sotalol, dofetilida, ibutilida);
• Otros medicamentos, tales como compuestos de arsénico, bepridilo, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanilo, dolasetrón i.v., domperidona, dronedarona, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno, vincaína i.v. (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»);
• Telaprevir;
• Cobitsiat.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Medicamentos antiarrítmicos.

Muchos medicamentos antiarrítmicos inhiben el automatismo, la conducción y la contractilidad miocárdica.

La administración simultánea de antiarrítmicos pertenecientes a diferentes clases puede ser beneficiosa, pero generalmente este tratamiento requiere una monitorización clínica y electrocardiográfica cuidadosa. Está contraindicada la administración simultánea de antiarrítmicos que puedan inducir «torsades de pointes» (como amiodarona, disopiramida, derivados de la quinidina, sotalol y otros).

No se recomienda la administración simultánea de antiarrítmicos de la misma clase, salvo en casos excepcionales, ya que este tratamiento aumenta el riesgo de efectos adversos cardíacos.

La administración conjunta de amiodarona con medicamentos que ejercen un efecto inotrópico negativo favorece la bradicardia y/o ralentiza la conducción auriculoventricular, por lo que requiere una monitorización clínica y electrocardiográfica cuidadosa.

Medicamentos que pueden inducir el desarrollo de «torsades de pointes».

Esta arritmia grave puede ser inducida por ciertos medicamentos, independientemente de que sean o no antiarrítmicos. Los factores favorecedores incluyen hipopotasemia (ver subsección «Medicamentos que reducen el contenido de potasio»), bradicardia (ver subsección «Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco») o prolongación congénita o adquirida previa del intervalo QT.

Entre los medicamentos que pueden provocar «torsades de pointes» se incluyen, entre otros, los antiarrítmicos de clase Ia y III, así como algunos neurolépticos. Para dolasetrón, eritromicina, espiramicina y vincaína, esta interacción solo ocurre con formas farmacéuticas para administración intravenosa.

Generalmente está contraindicada la administración simultánea de dos medicamentos, cada uno de los cuales favorece la aparición de «torsades de pointes».

Sin embargo, el metadona, los medicamentos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) y los neurolépticos, cuya administración se considera absolutamente necesaria, no están contraindicados, pero no se recomienda su uso simultáneo con otros fármacos que favorezcan la aparición de «torsades de pointes».

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco.

Muchos medicamentos pueden provocar bradicardia, especialmente antiarrítmicos de clase Ia, betabloqueadores, algunos antiarrítmicos de clase III, ciertos bloqueadores de canales de calcio, digitálicos, pilocarpina y agentes anticolinesterásicos.

Efectos de la amiodarona sobre otros medicamentos.

La amiodarona y/o su metabolito, desetilamiodarona, inhiben CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P, y pueden aumentar la exposición a sus sustratos. Debido a la larga duración del efecto de la amiodarona, estas interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Efectos de otros medicamentos sobre la amiodarona.

Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8 pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la amiodarona y, por tanto, aumentar su exposición.

Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, zumo de pomelo y ciertos medicamentos) generalmente no deben administrarse durante el tratamiento con amiodarona.

Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos que pueden inducir «torsades de pointes» (excepto agentes antiparasitarios, neurolépticos y metadona; ver subsección «Combinaciones no recomendadas»):

• Antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Antiarrítmicos de clase III (dofetilida, ibutilida, sotalol);
• Otros medicamentos, tales como: compuestos de arsénico, bepridilo, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanilo, dolasetrón i.v., domperidona, dronedarona, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína i.v., moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Telaprevir. Alteraciones del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva.

Cobitsiat. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de efectos adversos inducidos por amiodarona debido a la reducción del metabolismo.

Combinaciones no recomendadas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sofosbuvir. La administración simultánea de amiodarona con medicamentos que contienen sofosbuvir puede provocar bradicardia sintomática grave. Solo debe administrarse si no existen alternativas terapéuticas. Se recomienda una monitorización cuidadosa al administrar conjuntamente estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4, lo que puede provocar un aumento potencial de la toxicidad de estos sustratos.

Ciclosporina. Aumento de las concentraciones séricas de ciclosporina debido a la reducción de su metabolismo hepático, con riesgo de efectos nefrotóxicos.

Durante el tratamiento con amiodarona, se debe realizar la determinación cuantitativa de las concentraciones de ciclosporina en sangre, monitorización de la función renal y ajuste de la dosis de ciclosporina.

Diltiazem para inyección. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no puede evitarse la administración de esta combinación, debe realizarse un seguimiento clínico cuidadoso y una monitorización electrocardiográfica continua.

Fingolimod. Potenciación de los efectos inducidos por bradicardia, posiblemente con consecuencias letales. Esto es especialmente relevante para los betabloqueadores que inhiben los mecanismos de compensación adrenérgica. Tras la administración de la primera dosis, debe realizarse seguimiento clínico y monitorización electrocardiográfica continua durante 24 horas.

Verapamilo para inyección. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no puede evitarse la administración de esta combinación, es extremadamente importante realizar un seguimiento clínico cuidadoso y una monitorización electrocardiográfica continua.

Agentes antiparasitarios que pueden inducir «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Si es posible, debe suspenderse uno de los dos medicamentos. Si no puede evitarse la administración de esta combinación, es extremadamente importante realizar una evaluación previa del intervalo QT y monitorización electrocardiográfica.

Neurolépticos que pueden inducir «torsades de pointes» (amisulprida, clorpromacina, tiacemazina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromacina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulthioprida, tiaprida, zuclopentixol). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Metadona. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Fluoroquinolonas, excepto levofloxacino y moxifloxacino (combinaciones contraindicadas). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Laxantes estimulantes. Riesgo aumentado de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (el factor desencadenante en este caso es la hipopotasemia). Antes de la administración del medicamento, debe corregirse cualquier hipopotasemia y debe realizarse monitorización electrocardiográfica, seguimiento clínico y control de los niveles de electrolitos.

Fidaxomicina. Aumento de las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina.

Combinaciones que requieren precauciones al uso.

Sustratos de la glucoproteína P. La amiodarona es un inhibidor de la glucoproteína P. Se espera que al administrarse conjuntamente con sustratos de la glucoproteína P, aumente su concentración en sangre.

Digitálicos. Inhibición del automatismo (bradicardia excesiva) y alteración de la conducción auriculoventricular.

Con la administración de digoxina, se observa un aumento del nivel de digoxina en sangre debido a la reducción del aclaramiento de digoxina, lo que requiere monitorización electrocardiográfica y clínica. Si es necesario, debe monitorizarse el nivel de digoxina en sangre y ajustarse la dosis de digoxina.

Dabigatrán. Aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán con mayor riesgo de hemorragia. Si se administra dabigatrán tras una intervención quirúrgica, debe realizarse monitorización clínica y ajuste de la dosis de dabigatrán según sea necesario, pero no superior a 150 mg/día.

Dado que la amiodarona tiene un periodo de semivida prolongado, las interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Sustratos de CYP2C9. La amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de sustancias que son sustratos de CYP2C9, como los antagonistas de la vitamina K o fenitoína, mediante la inhibición de las enzimas del citocromo P450 2C9.

Antagonistas de la vitamina K. Potenciación de los efectos de los antagonistas de la vitamina K y aumento del riesgo de hemorragia. El control del tiempo de protrombina normalizado internacional (TPNI) debe realizarse con mayor frecuencia. La dosis del antagonista de la vitamina K debe ajustarse durante el tratamiento con amiodarona y durante 8 días tras la finalización del tratamiento.

Fenitoína (por extrapolación, también fosfenitoína). Aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis, especialmente signos neurológicos (debido a la inhibición del metabolismo hepático de fenitoína). Debe realizarse monitorización clínica, monitorización de las concentraciones de fenitoína en plasma y, si es necesario, ajuste de la dos游戏副本 fenitoína.

Sustratos de CYP2D6:

• Flecaínida. La amiodarona aumenta las concentraciones plasmáticas de flecaínida mediante la inhibición del citocromo CYP2D6. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de flecaínida.

Sustratos de CYP3A4: la amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración en plasma de los sustratos de este citocromo, lo que resulta en un aumento de la toxicidad de estos sustratos.

• Estatinas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Al administrar conjuntamente amiodarona y estatinas metabolizadas por CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina y lovastatina, aumenta el riesgo de toxicidad muscular (por ejemplo, rabdomiólisis). Se recomienda administrar estatinas que no se metabolizan mediante CYP3A4 cuando se usan conjuntamente con amiodarona.

Otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (lidocaína, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones plasmáticas de estas moléculas, lo que puede provocar un aumento potencial de su toxicidad.

• Lidocaína.* Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de lidocaína, lo que puede provocar efectos adversos neurológicos y cardíacos debido a la inhibición por amiodarona del metabolismo hepático. Debe realizarse monitorización clínica y electrocardiográfica, y si es necesario, determinación cuantitativa de las concentraciones plasmáticas de lidocaína. Si es necesario, ajustar la dosis de lidocaína durante y tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

• Tacrolimus.* Aumento de las concentraciones de tacrolimus en sangre debido a la inhibición de su metabolismo por amiodarona. Debe realizarse determinación cuantitativa de las concentraciones de tacrolimus en sangre, monitorización de la función renal y ajuste de la dosis de tacrolimus al administrarlo conjuntamente con amiodarona y tras su interrupción.

• Betabloqueadores, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones al uso).* Alteración del automatismo y de la conducción (inhibición de los mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitorización electrocardiográfica y clínica.

• Betabloqueadores utilizados en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol).* Alteración del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitorización clínica y electrocardiográfica regular.

• Esmolol.* Alteración de la contractilidad, automatismo y conducción (inhibición de los mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitorización electrocardiográfica y clínica.

• Diltiazem por vía oral.* Riesgo de bradicardia o bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda monitorización electrocardiográfica y clínica.

• Verapamilo por vía oral.* Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda monitorización electrocardiográfica y clínica.

• Algunos macrólidos (azitromicina, claritromicina, roxitromicina).* Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitorización electrocardiográfica y clínica al administrar conjuntamente estos medicamentos con amiodarona.

Medicamentos que reducen el contenido de potasio: diuréticos que reducen el potasio (aislados o en combinación), laxantes estimulantes, anfotericina B (por vía i.v.), glucocorticoides (por vía sistémica), tetracosactido.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes» (la hipopotasemia es un factor favorecedor). Debe corregirse la hipopotasemia antes de iniciar el medicamento y debe realizarse monitorización electrocardiográfica, control de electrolitos y seguimiento clínico.

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitorización clínica y electrocardiográfica.

Orlistat. Riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y de su metabolito activo. Se recomienda monitorización clínica y, si es necesario, monitorización electrocardiográfica.

Tamsulosina. Riesgo de potenciación de los efectos adversos provocados por tamsulosina debido a la inhibición de su metabolismo hepático. Debe realizarse monitorización clínica y, si es necesario, ajuste de la dosis de tamsulosina durante el tratamiento con inhibidores enzimáticos y tras la interrupción de su administración.

Voriconazol. Mayor riesgo de aparición de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes», ya que puede observarse una reducción del metabolismo de amiodarona. Es necesario realizar seguimiento clínico y monitorización electrocardiográfica, y si es necesario, ajustar la dosis de amiodarona.

Combinaciones que requieren atención especial.

Pilocarpina. Riesgo de bradicardia excesiva (efectos aditivos de medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco).

Características de uso.

Efectos sobre el corazón. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento se debe realizar un ECG.

En pacientes de edad avanzada, durante el tratamiento puede intensificarse el enlentecimiento de la frecuencia cardíaca.

La amiodarona induce cambios en el ECG. Estos cambios incluyen la prolongación del intervalo QT debido a una repolarización prolongada, con posible aparición de la onda U. Estos hallazgos son signos del efecto terapéutico del medicamento, no de su toxicidad.

La aparición de bloqueo AV de grado II o III, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular durante el tratamiento requiere la suspensión inmediata del medicamento. El desarrollo de bloqueo AV de primer grado requiere un control más estrecho del paciente.

Se han notificado casos de aparición de una nueva arritmia o empeoramiento de una arritmia preexistente que se está tratando (ver sección «Reacciones adversas»).

Este efecto proarrítmico puede observarse especialmente en presencia de factores que favorecen la prolongación del intervalo QT, como el uso de ciertas combinaciones de medicamentos o la hipopotasemia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo de taquicardia inducida por medicamentos del tipo torsades de pointes durante el tratamiento con amiodarona se considera menor en comparación con otros antiarrítmicos en pacientes con el mismo grado de prolongación del intervalo QT.

Alteraciones de la glándula tiroides. Este medicamento contiene yodo, por lo que puede afectar los resultados de algunas pruebas de función tiroidea (captación de yodo radiactivo, niveles de yodo ligado a proteínas). Sin embargo, los parámetros de función tiroidea como T3, T4 y el análisis altamente sensible de TSH permanecen interpretables.

La amiodarona puede provocar alteraciones de la función tiroidea, especialmente en pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea. Se recomienda la determinación cuantitativa de TSH en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente de forma regular durante el tratamiento y durante varios meses tras la suspensión del medicamento, así como en caso de sospecha clínica de disfunción tiroidea (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones pulmonares. La aparición de disnea o tos no productiva, ya sea aislada o asociada con empeoramiento del estado general, debe considerarse como un posible signo de toxicidad pulmonar del medicamento, por ejemplo, el desarrollo de neumonitis intersticial, y requiere una evaluación radiológica del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepáticas. Se recomienda el monitoreo regular de la función hepática al inicio del tratamiento con el medicamento y posteriormente de forma periódica durante el tratamiento con amiodarona (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones neuromusculares. La amiodarona puede provocar neuropatía periférica sensitivo-motora o mixta y miopatía (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones oculares. Ante la aparición de visión borrosa o disminución de la agudeza visual, debe realizarse inmediatamente un examen oftalmológico completo, incluyendo oftalmoscopia. El desarrollo de neuropatía óptica o neuritis óptica inducida por amiodarona requiere la suspensión del medicamento, ya que la continuación del tratamiento puede provocar progresión de las alteraciones hasta la ceguera (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas graves. Pueden presentarse reacciones cutáneas potencialmente mortales o incluso letales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. En caso de aparición de signos o síntomas que sugieran estos estados (por ejemplo, erupción cutánea progresiva con formación de ampollas o lesiones de las membranas mucosas), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con amiodarona.

Bradicardia grave y alteraciones de la conducción cardíaca. Se han observado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y alteraciones de la conducción en pacientes que recibieron amiodarona en combinación con sofosbuvir y otros antivirales de acción directa (AAD) para el tratamiento de la hepatitis C, como daklatasvir, simeprevir o ledipasvir.

La bradicardia generalmente se desarrolla entre unas pocas horas y varios días después del inicio del tratamiento, aunque se han notificado casos con aparición tardía, principalmente dentro de las primeras 2 semanas del tratamiento antiviral contra la hepatitis C (VHC).

Los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que contienen sofosbuvir deben tomar amiodarona solo si existe intolerancia o contraindicación a otros antiarrítmicos.

Si la administración concomitante de amiodarona con estos medicamentos es necesaria, se recomienda el monitoreo cardíaco en condiciones de hospitalización durante las primeras 48 horas de uso combinado, seguido de monitoreo ambulatorio o autocontrol diario de la frecuencia cardíaca durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido al largo periodo de semivida de eliminación de la amiodarona, el monitoreo cardíaco descrito anteriormente también debe realizarse en pacientes que hayan suspendido la amiodarona en los últimos meses y que vayan a iniciar tratamiento con medicamentos que contengan sofosbuvir, ya sea solo o en combinación con otros antivirales de acción directa (AAD).

Todos los pacientes que actualmente toman o que recientemente han tomado amiodarona en combinación con medicamentos que contienen sofosbuvir deben ser advertidos sobre los síntomas de bradicardia y alteraciones de la conducción cardíaca, y se les debe recomendar que busquen atención médica inmediata si presentan tales síntomas.

Alteraciones relacionadas con interacciones con otros medicamentos. Las combinaciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») con los siguientes medicamentos:

• betabloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones),
• verapamilo y diltiazem

deben considerarse únicamente para la prevención de arritmias ventriculares peligrosas para la vida.

No se recomienda la administración concomitante de amiodarona con los siguientes medicamentos:

ciclosporina, diltiazem (inyectable) o verapamilo (inyectable), ciertos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina y pentamidina), ciertos neurolépticos (amisulprida, clorpromacina, tiaciclazina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol), fluorquinolonas (excepto levofloxacino y moxifloxacino), laxantes estimulantes, metadona o fingolimod (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones relacionadas con excipientes. Este medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa (enfermedades hereditarias raras).

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipopotasemia: Es importante considerar cualquier situación en la que el paciente pueda tener riesgo de hipopotasemia, ya que esta condición puede provocar efectos proarrítmicos. La hipopotasemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con amiodarona.

Los efectos adversos indicados a continuación están generalmente asociados con el uso excesivo del medicamento; pueden evitarse o minimizarse mediante un estricto cumplimiento de la dosis mínima de mantenimiento.

Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda a los pacientes evitar la exposición solar o adoptar medidas de protección contra la radiación solar.

La seguridad y eficacia de la amiodarona en niños no han sido evaluadas en estudios clínicos controlados.

Debido al posible aumento del umbral de desfibrilación y/o del umbral de estimulación en pacientes con desfibriladores cardíacos implantables o marcapasos, es necesario verificar este umbral antes del inicio del tratamiento con amiodarona, varias veces después del inicio del tratamiento y cada vez que se ajuste la dosis del medicamento.

Anestesia. El anestesiólogo debe ser informado antes de la cirugía de que el paciente está tomando amiodarona.

Los efectos adversos del tratamiento crónico con amiodarona pueden aumentar el riesgo hemodinámico asociado con la anestesia general o local. Estos efectos incluyen, entre otros, bradicardia, hipotensión arterial, disminución del gasto cardíaco y alteraciones de la conducción cardíaca.

Además, se han observado algunos casos de síndrome de distrés respiratorio agudo en el período posoperatorio temprano en pacientes que recibieron amiodarona. Por ello, se recomienda un control cuidadoso de estos pacientes durante la ventilación mecánica (ver sección «Reacciones adversas»).

Trasplante.

En estudios retrospectivos en receptores de trasplante, el uso de amiodarona antes del trasplante cardíaco se asoció con un mayor riesgo de disfunción primaria del injerto (DPI).

La DPI es una complicación potencialmente mortal tras el trasplante cardíaco, que se manifiesta en las primeras 24 horas tras el trasplante por disfunción del ventrículo izquierdo, derecho o de ambos, para la cual no puede identificarse una causa secundaria (ver sección «Características de uso»). La DPI grave puede ser irreversible.

Debe considerarse la posibilidad de iniciar un antiarrítmico alternativo lo antes posible antes del trasplante en pacientes que esperan un trasplante cardíaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En estudios en animales no se han observado efectos teratogénicos, por lo que no se espera que cause malformaciones en humanos. Hasta la fecha, todas las sustancias que han demostrado causar malformaciones en humanos también han mostrado efectos teratogénicos en animales en estudios bien realizados en dos especies.

No hay datos clínicos suficientes para evaluar posibles efectos teratogénicos o fetotóxicos de la amiodarona cuando se administra en dosis terapéuticas durante el primer trimestre del embarazo.

Dado que la glándula tiroides fetal comienza a captar yodo a partir de la semana 14, no se espera ningún efecto sobre la tiroides embrionaria si el medicamento se ha administrado antes de este período.

La cantidad excesiva de yodo que entra al organismo durante el uso de este medicamento puede provocar hipotiroidismo fetal o incluso el desarrollo de un cuadro clínico de hipotiroidismo fetal (desarrollo de bocio).

Debido al efecto de la amiodarona sobre la tiroides fetal, este medicamento está contraindicado a partir del segundo trimestre del embarazo.

Periodo de lactancia. La amiodarona y sus metabolitos, junto con el yodo, se excretan en la leche materna en mayor cantidad que en el plasma materno. Debido al riesgo de hipotiroidismo en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con amiodarona.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión.

Vía de administración y dosis.

Tratamiento inicial. La dosis habitual recomendada del medicamento es de 200 mg (1 comprimido) 3 veces al día durante 8-10 días. En algunos casos, el paciente puede necesitar dosis más altas (4-5 comprimidos al día), pero siempre durante un período corto de tiempo y bajo control electrocardiográfico.

Tratamiento de mantenimiento. Se debe utilizar la dosis mínima eficaz, que será individual para cada paciente y puede oscilar desde ½ comprimido al día (1 comprimido cada 2 días) hasta 2 comprimidos al día.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños no han sido establecidas, por lo tanto, no se recomienda su uso en niños. Los datos actualmente disponibles se indican en la sección «Propiedades farmacológicas».

Sobredosis. Los casos de sobredosis aguda de amiodarona por vía oral están insuficientemente documentados. Se han descrito varios casos de aparición de bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes», y afectación hepática. El tratamiento debe ser sintomático. Dado el perfil farmacocinético de este medicamento, se recomienda el monitoreo del estado del paciente, especialmente la función cardíaca, durante un período de tiempo bastante prolongado.

La amiodarona y sus metabolitos no se eliminan mediante diálisis.

Efectos adversos

Los efectos adversos se clasifican por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición:

muy frecuentes (≥ 10 %); frecuentes (≥ 1 %, < 10 %); poco frecuentes (≥ 0,1 %, < 1 %); raros (≥ 0,01 %, < 0,1 %); muy raros (< 0,01 %), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones oculares.

Muy frecuentes. Microdepósitos en la córnea, presentes en casi todos los adultos, generalmente localizados en el área bajo la pupila, que no requieren suspensión de amiodarona. En casos excepcionales, pueden asociarse con halos de colores en presencia de luz deslumbrante o visión borrosa.

Los microdepósitos en la córnea consisten en depósitos lipídicos complejos y son completamente reversibles tras la suspensión del medicamento.

Muy raros. Neuropatía del nervio óptico (neuritis óptica), con pérdida de visión y empeoramiento de la agudeza visual, y, según el examen del fondo de ojo, con edema de la papila óptica, que puede progresar hacia una disminución más o menos grave de la agudeza visual. La relación causal de este efecto adverso con el uso de amiodarona no ha sido establecida hasta la fecha. Sin embargo, si no existen otras causas evidentes, se recomienda suspender la amiodarona.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes. Fotosensibilización. Se recomienda evitar la exposición a la radiación solar (y a la radiación ultravioleta en general) durante el tratamiento con este medicamento.

Frecuentes. Pigmentación de la piel de color azulado o gris-azulado, que aparece tras un tratamiento prolongado con dosis diarias altas del medicamento y que desaparece lentamente tras su suspensión (entre 10 y 24 meses).

Muy raros. Eritema tras radioterapia. Exantemas cutáneos, generalmente inespecíficos. Dermatitis exfoliativa, aunque la relación causal de este efecto adverso con el medicamento no está claramente establecida hasta la fecha. Alopecia.

Frecuencia desconocida: Eccema. Reacciones cutáneas graves, a veces mortales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson. Dermatitis ampollar. Síndrome DRESS (exantema inducido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Alteraciones endocrinas.

Alteraciones del sistema endocrino.

Efectos adversos relacionados con la glándula tiroides.

Muy frecuentes. A excepción de los casos con signos clínicos de disfunción tiroidea, los cambios en los niveles hormonales tiroideos en sangre (aumento de T4, niveles normales o ligeramente reducidos de T3), considerados «no relacionados con el medicamento», no requieren suspensión del tratamiento.

Frecuentes. Hipotiroidismo, que produce síntomas típicos: aumento de peso, intolerancia al frío, apatía, somnolencia. Un aumento significativo de los niveles de TSH confirma este diagnóstico. Tras la suspensión del medicamento, la función tiroidea normal se recupera gradualmente entre 1 y 3 meses. No es obligatoria la suspensión del medicamento: si el uso de amiodarona es necesario, el tratamiento puede continuar combinado con terapia sustitutiva con hormonas tiroideas (levotiroxina). Las dosis de L-tiroxina pueden ajustarse según los niveles de TSH.

El hipertiroidismo es más difícil de diagnosticar: la sintomatología es menos evidente (ligera pérdida de peso sin causa aparente, ineficacia insuficiente de los fármacos antianginosos y/o antiarrítmicos); en pacientes de edad avanzada pueden aparecer síntomas psíquicos, incluso tirotoxicosis.

Una disminución significativa de los niveles de TSH ultrasensible confirma este diagnóstico. En tal caso, debe suspenderse obligatoriamente la amiodarona, lo cual generalmente es suficiente para lograr la normalización clínica en un período de 3-4 semanas. Dado que los casos graves de este efecto adverso pueden ser mortales, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.

Cuando el problema se debe a tirotoxicosis (directamente o por su influencia en el equilibrio cardíaco inestable), la eficacia variable de los fármacos antitiroideos sintéticos hace necesario recomendar el uso de altas dosis de corticosteroides (1 mg/kg) durante un período suficientemente prolongado (3 meses). Se han notificado casos de hipertiroidismo que persisten durante varios meses tras la suspensión de amiodarona.

Otras alteraciones endocrinas.

Casos muy raros de SHAD (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), especialmente si amiodarona se administra junto con medicamentos que pueden inducir hiponatremia. Véase también «Resultados de los estudios».

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino.

Frecuentes. Se han notificado casos de neumonitis intersticial o alveolar difusa y bronquiolitis obliterante con neumonía de tipo esclerótico, a veces con desenlace fatal. La aparición de disnea durante el esfuerzo físico o tos seca, ya sea aislada o asociada con empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y ligera fiebre), requiere una evaluación radiológica y, si es necesario, la suspensión del medicamento, ya que estas enfermedades pulmonares pueden conducir a fibrosis pulmonar.

La suspensión temprana de amiodarona, con o sin tratamiento con corticosteroides, conduce a la desaparición gradual de los síntomas. Las manifestaciones clínicas suelen desaparecer en 3-4 semanas; la mejoría radiológica y de la función pulmonar es más lenta (varios meses).

Se han registrado varios casos de pleuritis, generalmente asociados con neumopatía intersticial.

Muy raros. Broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, especialmente en pacientes con asma bronquial. Síndrome de distrés respiratorio agudo, en casos aislados con desenlace fatal, a veces en el período inmediato posterior a intervenciones quirúrgicas (se sospechó posible interacción con altas dosis de oxígeno) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Se han notificado casos de hemorragia pulmonar, que en algunos casos pueden manifestarse como hemoptisis. Estos efectos adversos pulmonares suelen asociarse con neumopatía inducida por amiodarona.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes. Temblores u otra sintomatología extrapiramidal. Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas. Neuropatía periférica sensitivo-motora o mixta.

Poco frecuentes. Miotonía. Neuropatía periférica sensitiva, motora o mixta y miopatía pueden desarrollarse tras varios meses de tratamiento, aunque a veces aparecen tras varios años. Estos efectos adversos son generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, muy lenta y observarse solo varios meses después de suspender el medicamento.

Muy raros. Ataxia cerebelosa. Hipertensión intracraneal benigna, cefalea. En caso de cefalea aislada, debe realizarse un estudio para determinar su posible causa.

Frecuencia desconocida: Síndrome parkinsoniano, parosmia.

Alteraciones del hígado y de las vías biliares.

Se han notificado casos de afectación hepática, diagnosticados por elevación de los niveles de transaminasas en suero. Se han notificado los siguientes efectos adversos:

Muy frecuentes. Aumento generalmente moderado y aislado de los niveles de transaminasas (1,5-3 veces por encima del límite normal), que desaparece tras reducir la dosis del medicamento o incluso de forma espontánea.

Frecuentes. Afectación aguda del hígado con elevación de los niveles de transaminasas en suero sanguíneo y/o ictericia, incluyendo insuficiencia hepática, a veces fatal, que requiere suspensión del medicamento.

Muy raros. Afectación hepática crónica, que requiere tratamiento prolongado. Los cambios histológicos corresponden a una imagen de hepatitis pseudoalcohólica o cirrosis hepática. Dado que los signos clínicos y de laboratorio no son claramente evidentes (hepatomegalia variable, aumento de los niveles de transaminasas en sangre entre 1,5 y 5 veces por encima del límite normal), se recomienda un monitoreo regular de la función hepática. En caso de elevación de las transaminasas en sangre, incluso moderada, que aparezca tras más de 6 meses de tratamiento, debe sospecharse el desarrollo de una afectación hepática crónica. Estos cambios clínicos y biológicos suelen desaparecer tras la suspensión del medicamento. Se han notificado varios casos reversibles de tales alteraciones.

Alteraciones cardíacas.

Frecuentes. Bradicardia, generalmente moderada y dependiente de la dosis.

Poco frecuentes. Trastornos de la conducción miocárdica (bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de diversos grados).

Muy raros. Bradicardia marcada y, en casos excepcionales, fallo del nódulo sinusal, notificado en algunos casos (en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, especialmente ancianos). Aparición o empeoramiento de arritmias preexistentes, a veces acompañadas de parada cardíaca.

Frecuencia desconocida. Taquicardia ventricular paroxística del tipo «torsade de pointes».

Alteraciones gastrointestinales.

Muy frecuentes. Trastornos digestivos moderados (náuseas, vómitos, disgeusia), que generalmente aparecen al inicio del tratamiento y desaparecen tras reducir la dosis del medicamento.

Frecuencia desconocida. Pancreatitis/pancreatitis aguda, sequedad bucal, estreñimiento.

Alteraciones de las glándulas mamarias y del sistema reproductivo.

Muy raros. Epididimitis. La relación causal de este efecto adverso con el uso de este medicamento no está claramente establecida hasta la fecha.

Frecuencia desconocida: Disminución de la libido.

Alteraciones vasculares.

Muy raros. Vasculitis.

Resultados de los estudios.

Poco frecuentes. Casos raros de hiponatremia pueden indicar el desarrollo de SHAD.

Muy raros. Afectación renal con aumento de los niveles de creatinina en suero.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Muy raros. Anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia.

Frecuencia desconocida: Neutropenia, agranulocitosis.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de angioedema y/o urticaria. Shock anafiláctico/reacción anafilactoide, incluyendo shock.

Alteraciones generales.

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de granulomatosis, principalmente granulomatosis de médula ósea.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Frecuencia desconocida: Disminución del apetito.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: Disminución de la libido.

Frecuencia desconocida: Confusión mental, delirio, alucinaciones.

Alteraciones del tejido musculoesquelético y del tejido conectivo.

Frecuencia desconocida: Lupus eritematoso sistémico.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos.

Frecuencia desconocida: Disfunción primaria del injerto tras trasplante cardíaco, potencialmente letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC.

Envase.

Nº 30 (10x3): 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Nº 30 (15x2): 15 comprimidos por blíster, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. Opella Helske Hungary Kft., Hungría
2. SANOFI WINTROP INDUSTRIE, Francia

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. 2112 Veresegyháza, Levei ú. 5, Hungría.
2. 1, rue de la Vierge, AMBARE ET LAGRAVE 33565 - CARBON BLANC Cedex, Francia.