Коплавикс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОПЛАВИКС® (COPLAVIX®)

Состав:

действующие вещества: клопидогрель, кислота ацетилсалициловая;

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфат в виде основы 75 мг и кислоты ацетилсалициловой 75 мг;

вспомогательные вещества:

слой клопидогреля: маннит (Е 421), макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, масло рицинковое гидрогенизированное;

слой кислоты ацетилсалициловой: крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, кислота стеариновая, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочная оболочка: опадрай жёлтый 32К22174: лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа жёлтый (Е 172);

лакирование: воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: слегка выпуклые овальные таблетки жёлтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «С75» с одной стороны и «А75» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянтные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ В01А С30.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, вследствие чего подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими, кроме АДФ, агонистами, также ингибируется за счёт блокирования усиления активации тромбоцитов с помощью высвобождающегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов наблюдается соответствующее подавление активности тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и достигал постоянного уровня при достижении равновесного состояния на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации тромбоцитов, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в целом в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путём необратимого подавления циклооксигеназы простагландинов и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект сохраняется в течение всей жизни тромбоцита.

Клиническая эффективность и безопасность.

Безопасность и эффективность комбинации клопидогреля с АСК оценивались в трёх двойных слепых исследованиях с участием более чем 61 900 пациентов: в исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT сравнивалось применение комбинации клопидогреля с АСК и монотерапии АСК, обе схемы лечения применялись в сочетании с другой стандартной терапией.

В исследовании CURE участвовало 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался последний эпизод боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I или T как минимум в два раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы применения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, N = 6259) с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) или монотерапии АСК (75–325 мг 1 раз в сутки, N = 6303), обе схемы лечения применялись с другой стандартной терапией. Пациенты получали лечение в течение периода до одного года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента одновременно принимали антагонист рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарины применялись более чем 90 % пациентов, и сопутствующая терапия гепарином не оказывала существенного влияния на относительную частоту кровотечений в группах клопидогреля с АСК и монотерапии АСК.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт), составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля с АСК и 719 (11,4 %) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска (СОР) составило 20 % (95 % ДИ 10–28 %; p = 0,00009) в группе клопидогреля с АСК (снижение относительного риска составило 17 % при консервативном лечении пациентов, 29 % — при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентом или без него и 10 % — у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ)). Профилактика развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходила со снижением относительного риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6–33,4), 32 % (ДИ: 12,8–46,4), 4 % (ДИ: −26,9–26,7), 6 % (ДИ: −33,5–34,3) и 14 % (ДИ: −31,6–44,2) в течение периодов 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. Следовательно, после более чем 3 месяцев лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе применения клопидогреля с АСК, дополнительно не увеличивался, тогда как сохранялся риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля в исследовании CURE сопровождалось уменьшением потребности в тромболитической терапии (СОР = 43,3 %; ДИ: 24,3–57,5 %) и применения ингибиторов рецепторов GPIIb/IIIa (СОР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля с АСК и 1187 (18,8 %) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска составило 14 % (95 % ДИ 6–21 %, р = 0,0005) в группе клопидогреля с АСК. Такой эффект в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ (287 (4,6 %) в группе клопидогреля с АСК и 363 (5,8 %) в группе монотерапии АСК). Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, потребность в реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, при ретроспективном анализе 2172 пациентов (17 % от общей популяции, участвовавшей в исследовании CURE), которым было проведено стентирование (Stent-CURE), установлено, что клопидогрель по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное СОР, которое составило 26,2 %, в пользу клопидогреля для комбинированной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное СОР, которое составило 23,9 %, для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывал особого беспокойства. Следовательно, результаты этой подгруппы соответствуют общим результатам исследования.

У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях — CLARITY и COMMIT.

В исследовании CLARITY участвовало 3491 пациент. У этих пациентов в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST, и им было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, n = 1752) плюс АСК или АСК отдельно (нагрузочная доза 150–325 мг, затем 75–162 мг/сут, n = 1739), фибринолитический препарат и при необходимости — гепарин. За пациентами наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление окклюзии инфаркт-зависимой артерии на ангиограмме перед выпиской из стационара или смерть, или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. У пациентов, которые не прошли ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ до 8-го дня или до выписки из больницы. Популяция пациентов включала 19,7 % женщин и 29,2 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибрин-специфические — 68,7 %, фибрин-неспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины.

Пятнадцать процентов (15 %) пациентов в группе применения клопидогреля с АСК и 21,7 % в группе, получавшей только АСК, достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7 % и уменьшение вероятности на 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), что в основном связано с уменьшением случаев развития окклюзии в инфаркт-зависимых артериях. Такой эффект наблюдался во всех заранее определённых подгруппах, включая определённые по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу применяемого фибринолитика или гепарина.

В исследовании COMMIT с использованием факториального дизайна 2 × 2 приняли участие 45 852 пациента, у которых в течение 24 часов с момента появления симптомов подозреваемого ИМ были его признаки на ЭКГ (то есть подъём сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) с АСК (162 мг/сут) или только АСК (162 мг/сут, n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть от любой причины и первый рецидив ИМ, инсульт или смерть. Популяция включала 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26 % в возрасте ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель с АСК значительно снизил относительный риск смерти от любой причины на 7 % (р = 0,029), а относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти — на 9 % (р = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов уже в течение первых 24 часов независимо от возраста, пола, применения или неприменения фибринолитиков.

Замена терапии ингибиторами P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС).

Переход с более мощного ингибитора рецептора P2Y12 на клопидогрель одновременно с аспирином после острой фазы ОКС оценивался с помощью двух рандомизированных исследований, спонсируемых исследователем (ISS) — TOPIC и TROPICAL-ACS, по данным клинических результатов.

Клинические преимущества, обеспеченные более мощными ингибиторами рецептора P2Y12 — тикагрелором и прасугрелем, в опорных исследованиях, связаны со значимым снижением рецидивирующих ишемических событий (в частности, острого и подострого тромбоза стента (ТС), инфаркта миокарда (ИМ) и экстренной реваскуляризации). Несмотря на стабильное преимущество в отношении ишемических событий в течение первого года, более значительное снижение повторных ишемических событий после ОКС наблюдалось в течение первых дней после начала лечения. В то же время ретроспективный анализ выявил статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов рецептора P2Y12, которые возникали преимущественно в фазе поддерживающей терапии через месяц после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были разработаны для изучения возможности минимизации кровотечений при сохранении эффективности лечения.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — время подавления агрегации тромбоцитов после острого коронарного синдрома)

В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали пациенты с ОКС, которым требовалось ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство). Пациентам, которые принимали аспирин и более мощный ингибитор рецептора P2Y12 и не имели нежелательных явлений в течение одного месяца, был назначен переход на лечение аспирином в фиксированной дозе одновременно с клопидогрелем (деэскалационная двойная антиагрегантная терапия (ДААТ)) или дальнейшее применение схемы лечения их лекарственными средствами (неизменная ДААТ).

В целом анализ охватывал 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и без подъёма сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалационная ДААТ (n = 322); неизменная ДААТ (n = 323)). Через один год проводилось дальнейшее наблюдение 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной ДААТ и 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной ДААТ. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения для обеих групп составляла 359 дней. Характеристики исследуемых когорт были одинаковыми для двух групп.

Первичный результат — комбинация смерти от осложнений ССЗ, инсульта, экстренной реваскуляризации и кровотечения ≥ 2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через 1 год после ОКС — наблюдалась у 43 пациентов (13,4 %) из группы деэскалационной ДААТ и у 85 пациентов (26,3 %) из группы неизменной ДААТ (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была преимущественно результатом меньшего количества эпизодов кровотечений, при этом не сообщалось о разнице в конечных показателях ишемической болезни (p = 0,36), тогда как кровотечение ≥ 2 по шкале BARC возникало реже в группе деэскалационной ДААТ (4,0 %) по сравнению с такой в группе неизменной ДААТ (14,9 %, p < 0,01). Эпизоды кровотечений, признаваемые как все кровотечения по шкале BAR 1–5, возникали у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной ДААТ и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной ДААТ (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — испытание чувствительности к подавлению тромбоцитов при хронической антиагрегантной терапии острых коронарных синдромов)

В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали 2 610 пациентов с биомаркер-позитивным ОКС после успешного проведения ЧКВ.

Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 14-й день) (n = 1306), либо прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 7-й день) с последующим переходом на приём клопидогреля 75 мг/сут (с 8-го по 14-й день) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На 14-й день проводился анализ функции тромбоцитов (АФТ). Пациентам, получавшим монотерапию прасугрелем, продолжали его приём в течение 11,5 месяца.

Пациентам, переходившим на применение клопидогреля, проводили анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали применять клопидогрель в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, группа лечения с деэскалацией под контролем включала пациентов, которые применяли либо прасугрель 5 (40 %), либо клопидогрель (60 %). Все пациенты продолжали принимать аспирин и проходили дальнейшее наблюдение в течение одного года.

Основной конечный показатель (комбинация смерти от осложнений ССЗ, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 по шкале BARC через 12 месяцев) был достигнут, что свидетельствует о не меньшей эффективности. Девяносто пять пациентов (7 %) в группе с деэскалацией под контролем и 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (p-значение не меньшей эффективности = 0,0004) имели событие. Деэскалация под контролем не привела ни к повышению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; p-значение не меньшей эффективности = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точке — кровотечению ≥ 2 по шкале BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех событий кровотечений (классы 1–5 по шкале BARC) составила 9 % (114 событий) в группе деэскалации под контролем по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14).

Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований препарата Коплавикс® во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Клопидогрель.

Всасывание. После однократного и повторного перорального приёма в дозе 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизменённой форме в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после однократного приёма перорально дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяющихся с мочой.

Распределение. In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Связывание является ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один — с помощью эстеразы с последующим гидролизом до неактивного метаболита, являющегося производным карбоновой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), другой — с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольное производное клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приёма клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита вдвое выше, чем после приёма препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение. В течение 120 часов после перорального приёма человеком 14С-меченного клопидогреля примерно 50 % выделялось с мочой и примерно 46 % — с калом. После однократного приёма дозы 75 мг перорально период полувыведения составлял примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приёма.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогреля различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют 85 % аллелей с пониженной функцией у жителей Кавказа и 99 % — у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со снижением метаболизма, относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются реже.

Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2C19 встречаются примерно у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % — негроидной расы и 14 % китайцев. В настоящее время существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрых, быстрых, промежуточных и медленных), оценивали фармакокинетические и антиагрегантные реакции после приёма дозы 300 мг с последующим приёмом по 75 мг/сут и 600 мг с последующим приёмом по 150 мг/сут в течение 5 дней (равновесное состояние). Между сверхбыстрыми, быстрыми и промежуточными метаболизаторами никаких существенных различий в концентрациях активного метаболита и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) не наблюдалось. У медленных метаболизаторов концентрация активного метаболита снизилась на 63–71 % по сравнению с соответствующим показателем у быстрых метаболизаторов. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антиагрегантные реакции снизились у медленных метаболизаторов — среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24 % (через 24 часа) и 37 % (на 5-й день) по сравнению с ПАТ 39 % (через 24 часа) и 58 % (на 5-й день) у лиц с быстрым метаболизмом и 37 % (через 24 часа) и 60 % (на 5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда медленные метаболизаторы соблюдали режим 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита была выше, чем при схеме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составило 32 % (через 24 часа) и 61 % (на 5-й день), что превышало этот показатель у медленных метаболизаторов, соблюдавших режим 300 мг/75 мг, и было аналогичным соответствующему показателю в других группах метаболизаторов CYP2C19, соблюдавших режим 300 мг/75 мг в сутки. По результатам клинических исследований подходящий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён.

Согласно вышеуказанным результатам, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 участников, получавших лечение клопидогрелем, было показано, что концентрация активного метаболита снижалась на 28 % у промежуточных метаболизаторов и на 72 % у медленных метаболизаторов, а ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено на 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с таким у быстрых метаболизаторов.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако было проведено ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель и у которых были результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когортных исследований.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединённая группа пациентов с промежуточным или медленным метаболизмом имела более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с быстрыми метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) повышенная частота осложнений наблюдалась только у медленных метаболизаторов по сравнению с быстрыми метаболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном когортном исследовании (Trenk) не отмечалось увеличения частоты осложнений в зависимости от статуса метаболизатора.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для выявления различий в клинических результатах у медленных метаболизаторов.

Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля у этих групп пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность. После повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжёлым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньшим (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным времени кровотечения, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печёночная недостаточность. После повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным такому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность. Преобладание аллелей CYP2C19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2C19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В публикациях есть ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, позволяющие оценить значение генотипа CYP2C19 для клинических последствий лечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

Абсорбция. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс*®*, после абсорбции путём гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приёма. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится вне пределов определения через 1,5–3 часа после приёма препарата.

Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы, она имеет низкий уровень распределения (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) примерно 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко, ткани плода.

Метаболизм и выведение. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс*®, быстро превращается путём гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой при дозах АСК 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота преимущественно конъюгируется в печени, где образуется салицилуриновая кислота, фенольный глюкуронид, ацильный глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавикс®* составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентрациях из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуриновую кислоту, так и фенольный глюкуронид. При применении токсичных доз (10–20 г) период полувыведения из плазмы может превышать 20 часов. При применении высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения является постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизменённого активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80 %. После приёма терапевтических доз примерно 10 % выделяется с мочой в форме салициловой кислоты, 75 % — в форме салицилуриновой кислоты, 10 % — в форме фенольного и 5 % — в форме ацильного глюкуронида салициловой кислоты.

С учётом фармакокинетических и метаболических характеристик обоих соединений возникновение клинически значимого ФК взаимодействия маловероятно.

Доклинические данные по безопасности.

Клопидогрель.

Во время доклинических исследований у крыс и павианов наиболее значительные изменения наблюдались со стороны печени. Они появлялись при дозах, которые превышали по крайней мере в 25 раз концентрацию, наблюдавшуюся у людей при приёме дозы 75 мг/сут, и возникали в результате воздействия на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме. У людей, получавших клопидогрель в терапевтической дозе, никакого влияния на печеночные метаболизирующие ферменты не наблюдалось.

При очень высоких дозах клопидогреля у крыс и павианов также наблюдалась плохая переносимость со стороны желудка (гастрит, желудочные эрозии и/или рвота).

Не было никаких доказательств канцерогенного эффекта при введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что по крайней мере в 25 раз превышает концентрацию, наблюдавшуюся у людей, принимающих препарат в клинической дозе 75 мг/сут).

Клопидогрель был исследован в ряде исследований генотоксичности in vitro и in vivo и не выявил генотоксической активности.

Было установлено, что клопидогрель не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не проявляет тератогенного воздействия ни у крыс, ни у кроликов. При применении самкам крыс в период лактации клопидогрель вызывал небольшую задержку развития потомства. По результатам специальных фармакокинетических исследований с радиоактивно меченым клопидогрелем установлено, что исходное соединение или его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключить прямое (незначительная токсичность) или косвенное воздействие (низкая вкусовая привлекательность) препарата.

Ацетилсалициловая кислота.

Исследования однократного приёма показали, что АСК имеет низкую токсичность при пероральном применении. Исследования токсичности многократных доз показали, что уровни до 200 мг/кг/сут хорошо переносятся крысами; собаки проявляют большую чувствительность, вероятно, из-за высокой чувствительности собак к язверогенному воздействию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Никаких проблем с генотоксичностью или кластогенностью у АСК выявлено не было. Хотя формальных исследований канцерогенности АСК не проводилось, было показано, что она не является фактором, провоцирующим рост опухолей.

Данные по репродуктивной токсичности показывают, что АСК проявляет тератогенные свойства у различных лабораторных животных.

На животных показано, что применение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению гибели плодов до и после имплантации, а также к эмбриофетальной летальности. Кроме того, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, включая сердечно-сосудистые, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в течение периода органогенеза.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Коплавикс® — комбинированный лекарственный препарат фиксированных доз для продолжения терапии в случае:

• острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у пациентов, которым проводилось стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
• острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному компоненту.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острая патологическая кровоточивость, такая как кровотечение из язвы желудка или внутричерепное кровоизлияние.

Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, при котором применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту).

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Острые пептические язвы.

Геморрагический диатез.

Сердечная недостаточность тяжелой степени.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата — происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).

Третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском кровотечения. Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное применение препарата Коплавикс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений за счет независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на подавляющее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможна фармакодинамическая взаимодействие, что может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитики. Безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибрин-специфичных или фибрин-неспецифичных тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные эффекты»). Безопасность одновременного применения препарата Коплавикс® и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные эффекты»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Во время клинического исследования, проводившегося с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Следовательно, одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении высоких доз салицилатов с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (взаимное усиление эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 часов до или в течение 30 минут после приема дозы аспирина с быстрым высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных, а также статистическая недостоверность в отношении экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи, свидетельствуют о том, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому применять СИОЗС одновременно с клопидогрелем следует с осторожностью.

Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с клопидогрелем.

Индукторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с участием CYP2C19, применение лекарственных средств, усиливающих активность этого фермента, вероятно, приводит к увеличению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена.

Рифампицин — мощный индуктор CYP2C19, который приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к подавлению агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усиливать риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с участием CYP2C19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, назначавшегося одновременно с клопидогрелем или с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в аналогичное взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия в отношении риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения омепразола или эзомепразола (см. раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное снижение экспозиции метаболита клопидогреля.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

На данный момент отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное подавление агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, у которых наблюдались повторные окклюзии после декомпрессии или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира может наблюдаться снижение среднего подавления агрегации тромбоцитов.

Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при совместном применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или атенололом и нифедипином. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРРИЕ свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8. Во время исследования с участием здоровых добровольцев назначение клопидогреля привело к повышенному высвобождению репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Из-за риска увеличения концентраций в плазме следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»).

Розувастатин. Было показано, что после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина у пациентов увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с АСК.

Урикозурические средства (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств за счет конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат. Из-за наличия в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах свыше 20 мг/неделю требует осторожности в связи с возможностью подавления почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности.

Тенофовир. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) может увеличить риск развития почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию ее метаболизма, в результате чего повышаются уровни общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов при заболевании ветряной оспой.

Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикостероиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты приводят к снижению клубочковой фильтрации вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Никорандил. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и лизин ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Другие виды взаимодействия с АСК.

Также сообщалось о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с АСК в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и удлиняет время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.

Другие виды взаимодействия с клопидогрелем и АСК.

Более чем 30 000 пациентов участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с АСК в поддерживающих дозах, не превышавших 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринснижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты ГП IIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии препарата Коплавикс® с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, нет, поскольку исследования не проводились.

Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечений и гематологических побочных реакций при появлении в ходе лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку препарат Коплавикс*®* является антиагрегантным препаратом, содержащим две действующие субстанции, его следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанных с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, повышающими риск кровотечений, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечений не рекомендуется проводить тройную антиагрегантную терапию (клопидогрель + аспирин + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью выявления любых признаков кровотечения, включая скрытые, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение препарата Коплавикс*®* с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства пациенты должны сообщать врачам, включая стоматологов, о приеме препарата Коплавикс*®. При планировании операции необходимо пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромботического средства. Если необходимо временно прекратить антитромбоцитарную терапию, препарат Коплавикс®* следует отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Препарат Коплавикс*®* удлиняет время кровотечения; его следует применять с осторожностью у пациентов с поражениями, повышающими склонность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при приеме препарата Коплавикс*®*, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении любых необычных кровотечений (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне приема клопидогреля, иногда даже после кратковременного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может угрожать жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретённая гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии после применения клопидогреля. При подтверждённом изолированном удлинении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретённой гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесённые транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было установлено, что применение клопидогреля в комбинации с АСК у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает риск выраженного кровотечения. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, в которых доказана благоприятная эффективность её использования.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19). Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении клопидогреля в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с участием CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не установлена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (список ингибиторов CYP2С19 см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», а также «Фармакокинетика»).

Вероятно, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведёт к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве профилактической меры рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Побочные реакции»).

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрёстная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрёстной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от лёгких до тяжёлых, таких как сыпь, отёк Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопирин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрёстную реактивность рекомендуется.

АСК следует применять с осторожностью:

• пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку у таких пациентов увеличивается риск реакций повышенной чувствительности;
• пациентам с подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
• детям (до 18 лет), поскольку возможна взаимосвязь между применением АСК и развитием синдрома Рея. Синдром Рея — это очень редкое заболевание, которое может угрожать жизни;
• пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»); в таких случаях этот лекарственный препарат следует применять под тщательным медицинским наблюдением;
• пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Алкоголь может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при приёме с АСК. Пациентов следует проконсультировать о риске поражения желудочно-кишечного тракта и возникновения кровотечения при употреблении алкоголя на фоне приёма клопидогреля и АСК, особенно если употребление алкоголя является хроническим или тяжёлым (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С осторожностью следует применять препарат Коплавикс*®* пациентам, имеющим в анамнезе язвенную болезнь, желудочно-кишечное кровотечение или другие симптомы расстройства верхних отделов ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, включая боль в желудке, изжогу, тошноту, рвоту и желудочно-кишечное кровотечение. Хотя другие симптомы расстройства верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространёнными и могут возникать в любое время в ходе лечения, врачи должны быть внимательны к признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует информировать о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо принять при их появлении.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая АСК и ЛАС, существует повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. 1 таблетка препарата Коплавикс*®* содержит 7 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Этот лекарственный препарат также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые меры предосторожности при утилизации. Все неиспользованные лекарственные препараты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о клиническом применении препарата Коплавикс*®* во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс*®* не следует применять в I и II триместрах беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК.

Из-за содержания в составе препарата Коплавикс*®* ацетилсалициловой кислоты его применение в III триместре беременности противопоказано.

Клопидогрель. Поскольку клинические данные о применении клопидогреля во время беременности в настоящее время отсутствуют, в качестве меры предосторожности рекомендуется не применять клопидогрель во время беременности.

В ходе исследований на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК.

Низкие дозы (до 100 мг/сут). Клинические данные подтверждают, что дозы до 100 мг/сут для ограниченного применения в акушерстве, требующего специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100–500 мг/сут. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сут и достигающих 500 мг/сут, является недостаточным. Следовательно, рекомендации по дозам, равным и превышающим 500 мг/сут, также распространяются на этот диапазон доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг/сут. Подавление синтеза простагландинов может оказывать неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта, врождённых пороков сердца и врождённой расщелины губы после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития порока сердца увеличивался с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности применения. У животных введение ингибиторов синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии острой необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу на максимально короткий срок.

Начиная с шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• лёгочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и лёгочной гипертензией);
• нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидрамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

• возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;
• подавление сокращений матки, приводящее к поздним или затяжным родам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. При применении препарата Коплавикс*®* следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс*®* на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильность. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСК.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Дозирование.

Взрослые и пожилые пациенты.

Препарат Коплавикс®, комбинированный лекарственный препарат фиксированных доз, применяют после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов. Препарат Коплавикс® назначают 1 раз в сутки.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). При прекращении применения препарата Коплавикс® пациентам может быть полезно продолжение терапии с применением одного антиагрегантного лекарственного средства.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации клопидогрела с АСК более 4 недель при таком состоянии не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). При прекращении применения препарата Коплавикс® пациентам может быть полезно продолжение терапии с применением одного антиагрегантного лекарственного средства.

В случае пропуска дозы:

• если с момента времени, когда следовало принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика. Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не установлен (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс® нельзя применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения препарата пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения») ограничен. Следовательно, препарат Коплавикс® таким пациентам следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Коплавикс® нельзя применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени умеренной тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, препарат Коплавикс® таким пациентам следует назначать с осторожностью.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавикс® этой группе пациентов.

Передозировка.

Клопидогрель. Передозировка в результате применения клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и осложнениям, связанным с кровотечением. При возникновении кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходимо быстро скорректировать удлинённое время кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСК. О лёгкой и умеренной интоксикации свидетельствуют следующие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в области желудка).

При тяжёлой интоксикации возникает серьёзное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первоначальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетения дыхательного центра развивается респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто поступают к врачу на поздней стадии интоксикации, у них обычно уже развивается ацидоз.

Также могут появляться следующие симптомы: гипертермия и потливость, приводящие к обезвоживанию, беспокойство, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение центральной нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты — 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами АСК/клопидогрелем может быть связана с усилением кровотечения и последующими геморрагическими осложнениями вследствие фармакологической активности клопидогрела и АСК.

При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отёк лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

При приёме внутрь токсической дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации следует вызвать рвоту; если это не удалось, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано щелочение мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. При тяжёлой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогрела была проведена у более чем 42 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая более 30 000 пациентов, получавших лечение клопидогрелом и АСК одновременно, и более 9 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в четырех масштабных исследованиях: исследовании CAPRIE (в исследовании сравнивали монотерапию клопидогрелом с АСК) и исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК с монотерапией АСК), приведены ниже. В целом в исследовании CAPRIE эффект клопидогрела в дозе 75 мг/сут был сопоставим с эффектом АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расы пациента. Помимо опыта, накопленного в ходе клинических исследований, поступали спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, в основном в течение первого месяца лечения.

В ходе исследования CAPRIE у пациентов, получавших либо клопидогрель, либо АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев была одинаковой при применении как клопидогреля, так и АСК.

В исследовании CURE не было выявлено избыточного количества массивных кровотечений при назначении комбинации клопидогрель и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за пять дней до операции. У пациентов, продолжавших терапию в течение пяти дней после шунтирования, частота событий составила 9,6 % при терапии комбинацией клопидогрель и АСК и 6,3 % при применении комбинации плацебо и АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогрель и АСК по сравнению с группой, принимавшей АСК как монотерапию. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп пациентов с характеристиками, определенными на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота некоронарных массивных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, возникавших при монотерапии клопидогрелом, монотерапии АСК или при применении клопидогреля в комбинации с АСК во время клинических исследований или о которых поступали спонтанные сообщения. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

* «Частота неизвестна» соответствует информации, приведённой в опубликованных данных по АСК.

** Информация по клопидогрелу с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства органами, выдавшими разрешение, является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.

Упаковка. № 28 (7 × 4): по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1 рю де ля Вирж Амбаре и Лаграв, 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.

Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».

Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.