Coplavix®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale COPLAVIX® (COPLAVIXÒ)

Composizione:

Principi attivi: clopidogrel, acido acetilsalicilico;

1 compressa contiene clopidogrel emisolfato in forma base 75 mg e acido acetilsalicilico 75 mg;

Eccipienti:

strato di clopidogrel: mannitolo (E 421), macrogol 6000, cellulosa microcristallina (a basso contenuto di acqua, 90 µm), idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, olio di ricino idrogenato;

strato di acido acetilsalicilico: amido di mais, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, acido stearico, cellulosa microcristallina (a basso contenuto di acqua, 90 µm), biossido di silicio colloidale anidro;

film di rivestimento: Opadry giallo 32K22174: lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro giallo (E 172);

lucentatura: cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali leggermente bombate di colore giallo, rivestite con film, con incisione «C75» su un lato e «A75» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici, inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Codice ATC B01A C30.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il clopidogrel appartiene ai profarmaci; uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per la formazione del metabolita attivo, che inibisce l'aggregazione piastrinica, è necessario il metabolismo del clopidogrel mediato dagli enzimi del sistema del citocromo CYP450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il recettore P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico Ib/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. A causa della natura irreversibile del legame, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono sotto il suo effetto per tutta la durata della loro vita (circa 7–10 giorni); la funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità corrispondente al tasso di rinnovamento delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti diversi dall'ADP è anch'essa inibita attraverso il blocco dell'amplificazione dell'attivazione piastrinica mediata dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo si forma tramite enzimi del sistema del citocromo CYP450, e alcuni di questi sono polimorfici o inibiti da altri medicinali, non tutti i pazienti rispondono con un'adeguata inibizione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. L'assunzione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno inibisce in modo significativo l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP già dal primo giorno di trattamento; tale effetto aumenta progressivamente e raggiunge uno stato stazionario tra il 3° e il 7° giorno. Nello stato stazionario, il grado medio di inibizione piastrinica osservato con la dose di 75 mg al giorno è compreso tra il 40 % e il 60 %. L'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente ai livelli basali entro circa 5 giorni.

L'acido acetilsalicilico inibisce l'aggregazione piastrinica mediante inibizione irreversibile della cicloossigenasi delle prostaglandine e, di conseguenza, inibisce la formazione del trombossano A2, che induce aggregazione piastrinica e vasocostrizione. Questo effetto dura per tutta la vita delle piastrine.

Sicurezza ed efficacia clinica.

La sicurezza e l'efficacia della combinazione di clopidogrel con ASA sono state valutate in tre studi in doppio cieco che hanno coinvolto oltre 61.900 pazienti: negli studi CURE, CLARITY e COMMIT, è stata confrontata la combinazione di clopidogrel con ASA rispetto alla monoterapia con ASA, entrambe le terapie somministrate in associazione con altre terapie standard.

Nello studio CURE hanno partecipato 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), nei quali negli ultimi 24 ore era stato osservato un episodio di dolore toracico o sintomi compatibili con ischemia. I pazienti presentavano alterazioni all'ECG indicanti ischemia recente oppure un aumento dei livelli degli enzimi cardiaci o della troponina I o T di almeno due volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg/giorno, N = 6259) più ASA (75–325 mg una volta al giorno) o monoterapia con ASA (75–325 mg una volta al giorno, N = 6303), entrambi i regimi associati ad altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati per un periodo fino a un anno. Nello studio CURE, 823 (6,6 %) pazienti assumevano contemporaneamente un antagonista recettoriale GPIIb/IIIa. Gli eparini sono stati somministrati a oltre il 90 % dei pazienti, e la terapia concomitante con eparina non ha avuto un impatto significativo sul tasso relativo di emorragie nei gruppi clopidogrel+ASA e monoterapia con ASA.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (morte cardiovascolare (MCV), infarto miocardico (IM) o ictus) è stato di 582 (9,3 %) nel gruppo clopidogrel+ASA e di 719 (11,4 %) nel gruppo monoterapia con ASA; la riduzione del rischio relativo (RRR) è stata del 20 % (IC 95 % 10–28 %; p = 0,00009) nel gruppo clopidogrel+ASA (la riduzione del rischio relativo è stata del 17 % con trattamento conservativo, del 29 % con angioplastica coronarica transmurale percutanea (PTCA) con o senza stent e del 10 % nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG)). La prevenzione dello sviluppo di nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) è avvenuta con una riduzione del rischio relativo del 22 % (IC: 8,6–33,4), 32 % (IC: 12,8–46,4), 4 % (IC: −26,9–26,7), 6 % (IC: −33,5–34,3) e 14 % (IC: −31,6–44,2) rispettivamente nei periodi 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 e 9–12 mesi dello studio. Pertanto, dopo oltre 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel+ASA non è ulteriormente aumentato, mentre il rischio di emorragia è rimasto (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L'uso di clopidogrel nello studio CURE è stato associato a una riduzione del bisogno di terapia trombolitica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3–57,5 %) e dell'uso di inibitori recettoriali GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5 %) nel gruppo clopidogrel+ASA e di 1187 (18,8 %) nel gruppo monoterapia con ASA; la riduzione del rischio relativo è stata del 14 % (IC 95 % 6–21 %, p = 0,0005) nel gruppo clopidogrel+ASA. Questo effetto è principalmente dovuto a una riduzione statisticamente significativa della frequenza di IM (287 (4,6 %) nel gruppo clopidogrel+ASA e 363 (5,8 %) nel gruppo monoterapia con ASA). Non è stato osservato alcun effetto sulla frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio angina instabile o IM senza onda Q, rischio da basso ad alto, diabete mellito, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) sono stati coerenti con i risultati dell'analisi primaria. In particolare, in un'analisi retrospettiva di 2172 pazienti (17 % della popolazione totale dello studio CURE) sottoposti a stent (Stent-CURE), è stato osservato che il clopidogrel, rispetto al placebo, ha mostrato una significativa riduzione del rischio relativo (RRR) del 26,2 % a favore del clopidogrel per l'endpoint combinato (MCV, IM, ictus), nonché una significativa riduzione del RRR del 23,9 % per il secondo endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati di questo sottogruppo sono coerenti con i risultati generali dello studio.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco — CLARITY e COMMIT.

Nello studio CLARITY hanno partecipato 3491 pazienti. In questi pazienti si è verificato un IM con elevazione del tratto ST nelle ultime 12 ore, ed era prevista una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg/giorno, n = 1752) più ASA o ASA da sola (dose di carico 150–325 mg, poi 75–162 mg/giorno, n = 1739), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up è stato effettuato per 30 giorni. L'endpoint primario era l'occlusione dell'arteria infarto-correlata all'angiografia prima dell'uscita dall'ospedale o morte, o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Nei pazienti non sottoposti ad angiografia, l'endpoint primario era morte o recidiva di IM entro il 8° giorno o prima della dimissione. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7 % di donne e il 29,2 % di pazienti di età ≥ 65 anni. Nel complesso, il 99,7 % dei pazienti ha ricevuto agenti fibrinolitici (fibrino-specifici — 68,7 %, non fibrino-specifici — 31,1 %), l'89,5 % eparina, il 78,7 % beta-bloccanti, il 54,7 % inibitori dell'ACE e il 63 % statine.

Il 15 % dei pazienti nel gruppo clopidogrel+ASA e il 21,7 % nel gruppo ASA da sola hanno raggiunto l'endpoint primario, con una riduzione assoluta del 6,7 % e una riduzione del rischio del 36 % a favore del clopidogrel (IC 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente dovuta alla riduzione dei casi di occlusione nelle arterie infarto-correlate. Questo effetto è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti, inclusi quelli definiti per età e sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di agente fibrinolitico o eparina utilizzato.

Nello studio COMMIT con disegno fattoriale 2 × 2 hanno partecipato 45.852 pazienti, nei quali nei 24 ore successive all'insorgenza dei sintomi sospetti di IM erano presenti segni all'ECG (cioè elevazione del tratto ST, depressione del tratto ST o blocco di branca sinistra del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/giorno, n = 22.961) più ASA (162 mg/giorno) o solo ASA (162 mg/giorno, n = 22.891) per 28 giorni o fino alla dimissione. Gli endpoint primari combinati erano morte per qualsiasi causa e primo evento di recidiva di IM, ictus o morte. La popolazione includeva il 27,8 % di donne, il 58,4 % di pazienti di età ≥ 60 anni (26 % di età ≥ 70 anni) e il 54,5 % di pazienti che hanno ricevuto agenti fibrinolitici.

Il clopidogrel più ASA ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7 % (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di IM, ictus o morte del 9 % (p = 0,002), con una riduzione assoluta rispettivamente dello 0,5 % e dello 0,9 %. Questo effetto è stato osservato nei pazienti già nelle prime 24 ore, indipendentemente dall'età, sesso e uso o meno di agenti fibrinolitici.

Sostituzione della terapia con inibitori P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA).

Il passaggio da un inibitore P2Y12 più potente al clopidogrel, in associazione con aspirina, dopo la fase acuta di SCA è stato valutato mediante due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS) — TOPIC e TROPICAL-ACS, basati su risultati clinici.

I vantaggi clinici forniti dagli inibitori P2Y12 più potenti — ticagrelor e prasugrel — negli studi di riferimento sono associati a una riduzione significativa degli eventi ischemici ricorrenti (in particolare trombosi del stent acuta e subacuta (TS), infarto miocardico (IM) e rivascolarizzazione urgente). Nonostante un vantaggio stabile riguardo agli eventi ischemici durante il primo anno, una riduzione maggiore degli eventi ischemici ricorrenti dopo SCA è stata osservata nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Allo stesso tempo, un'analisi retrospettiva ha rivelato un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragie con l'uso di inibitori P2Y12 più potenti, che si verificavano principalmente durante la fase di mantenimento, un mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati progettati per studiare la possibilità di minimizzare le emorragie mantenendo l'efficacia del trattamento.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — tempistica dell'inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta)

In questo studio randomizzato in aperto hanno partecipato pazienti con SCA che richiedevano PCI (intervento coronarico percutaneo). Ai pazienti che assumevano aspirina e un inibitore P2Y12 più potente e non avevano effetti indesiderati dopo un mese è stato assegnato il passaggio al trattamento con aspirina in dose fissa più clopidogrel (terapia antitrombotica doppia de-escalation (DAPT)) o il proseguimento del regime terapeutico con i farmaci attuali (DAPT invariata).

L'analisi complessiva ha incluso 645 dei 646 pazienti con infarto miocardico con o senza elevazione del tratto ST o angina instabile (DAPT de-escalation (n = 322); DAPT invariata (n = 323)). Dopo un anno, il follow-up è stato effettuato su 316 pazienti (98,1 %) nel gruppo DAPT de-escalation e 318 pazienti (98,5 %) nel gruppo DAPT invariata. La durata media del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche delle coorti studiate erano simili nei due gruppi.

L'endpoint primario — combinazione di morte per malattia cardiovascolare (MCV), ictus, rivascolarizzazione urgente ed emorragia ≥ 2 secondo la scala BARC (Academic Research Consortium for Bleeding) — si è verificato in 43 pazienti (13,4 %) nel gruppo DAPT de-escalation e in 85 pazienti (26,3 %) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa è stata principalmente dovuta a un minor numero di episodi emorragici, senza differenze nei risultati finali di malattia ischemica (p = 0,36), mentre l'emorragia ≥ 2 secondo la scala BARC si è verificata meno frequentemente nel gruppo DAPT de-escalation (4,0 %) rispetto al gruppo DAPT invariata (14,9 %, p < 0,01). Gli episodi emorragici, definiti come tutte le emorragie secondo la scala BARC, si sono verificati in 30 pazienti (9,3 %) nel gruppo DAPT de-escalation e in 76 pazienti (23,5 %) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — valutazione della risposta all'inibizione piastrinica nel trattamento antitrombotico cronico per le sindromi coronariche acute)

In questo studio randomizzato in aperto hanno partecipato 2.610 pazienti con SCA positivo ai biomarcatori dopo PCI riuscita.

I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi che ricevevano o prasugrel 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–7) seguito da passaggio a clopidogrel 75 mg/giorno (giorni 8–14) (n = 1304), in combinazione con ASA (< 100 mg/giorno). Al giorno 14 è stata effettuata un'analisi della funzione piastrinica (AFT). I pazienti che ricevevano prasugrel in monoterapia hanno continuato il trattamento per 11,5 mesi.

Ai pazienti che passavano al clopidogrel è stata effettuata un'analisi della reattività piastrinica alta (HPR). Se l'HPR era ≥ 46 unità, i pazienti tornavano al prasugrel 5 o 10 mg/giorno per 11,5 mesi; se l'HPR era < 46 unità, i pazienti continuavano con clopidogrel 75 mg/giorno per 11,5 mesi. Pertanto, il gruppo di trattamento con de-escalation controllata includeva pazienti che assumevano prasugrel (40 %) o clopidogrel (60 %). Tutti i pazienti hanno continuato ad assumere aspirina e sono stati seguiti per un anno.

L'endpoint primario (combinazione di morte per MCV, IM, ictus ed emorragia ≥ 2 secondo la scala BARC a 12 mesi) è stato raggiunto, indicando non-inferiorità. Novantacinque pazienti (7 %) nel gruppo de-escalation controllata e 118 pazienti (9 %) nel gruppo di controllo hanno avuto un evento (valore p per non-inferiorità = 0,0004). La de-escalation controllata non ha portato né a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5 % nel gruppo de-escalation vs 3,2 % nel gruppo di controllo; valore p per non-inferiorità = 0,0115), né all'endpoint secondario chiave di emorragia ≥ 2 secondo la scala BARC (5 % nel gruppo de-escalation vs 6 % nel gruppo di controllo (p = 0,23)). La frequenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (classi 1–5 secondo la scala BARC) è stata del 9 % (114 eventi) nel gruppo de-escalation controllata rispetto all'11 % (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Popolazione pediatrica. L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l'obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Coplavix® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento dell'aterosclerosi coronarica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Clopidogrel.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale singola e ripetuta alla dose di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica media massima del clopidogrel nella forma inalterata (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una dose orale singola di 75 mg) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50 % in base alla quantità di metaboliti del clopidogrel escreti nelle urine.

Distribuzione. In vitro il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente alle proteine plasmatiche umane (98 % e 94 % rispettivamente). Il legame è non saturevole in vitro su un'ampia gamma di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene attivamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo il metabolismo del clopidogrel avviene attraverso due principali vie metaboliche: una tramite esterasi con successivo idrolisi a un metabolita inattivo derivato dall'acido carbossilico (85 % dei metaboliti circolanti), e l'altra tramite diversi citocromi P450. Inizialmente, durante il metabolismo del clopidogrel, si forma un metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Il metabolismo successivo del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. In vitro questa via metabolica è mediata dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo tiolico, isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo così l'aggregazione piastrinica.

Dopo una singola dose di carico di 300 mg di clopidogrel, il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio rispetto a quello dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per 4 giorni. Il Cmax viene raggiunto circa 30–60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50 % viene escreto nelle urine e circa il 46 % nelle feci. Dopo una singola dose orale di 75 mg, il periodo di emivita è di circa 6 ore. Il periodo di emivita del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola o ripetuta.

Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Sulla base della misurazione quantitativa dell'aggregazione piastrinica ex vivo, i parametri farmacocinetici e l'effetto antitrombotico del metabolita attivo del clopidogrel variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono l'85 % degli alleli con funzione ridotta nei caucasici e il 99 % nei nativi asiatici. Altri alleli associati a metabolismo ridotto includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma sono meno comuni nella popolazione generale.

Un paziente con metabolismo ridotto ha due alleli non funzionali, come definito sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi con metabolismo lento di CYP2C19 si riscontrano in circa il 2 % dei caucasici, il 4 % dei neri e il 14 % dei cinesi. Attualmente esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

In uno studio incrociato con 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi di metabolizzatori CYP2C19 (ultrarapidi, estensivi, intermedi e lenti), sono stati valutati i profili farmacocinetici e le risposte antipiastriniche dopo una dose di 300 mg seguita da 75 mg/giorno e 600 mg seguita da 150 mg/giorno per 5 giorni (stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nelle concentrazioni del metabolita attivo e nei livelli medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra ultrarapidi, estensivi e intermedi metabolizzatori. Nei metabolizzatori lenti, la concentrazione del metabolita attivo è diminuita del 63–71 % rispetto ai metabolizzatori estensivi. Dopo il regime di dosaggio 300 mg/75 mg, le risposte antipiastriniche nei metabolizzatori lenti sono state ridotte — l'IPA medio (ADP 5 μM) è stato del 24 % (dopo 24 ore) e del 37 % (al 5° giorno) rispetto al 39 % (dopo 24 ore) e al 58 % (al 5° giorno) nei metabolizzatori estensivi e al 37 % (dopo 24 ore) e al 60 % (al 5° giorno) negli intermedi. Quando i metabolizzatori lenti hanno seguito il regime 600 mg/150 mg, la concentrazione del metabolita attivo è stata maggiore rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, l'IPA è stato del 32 % (dopo 24 ore) e del 61 % (al 5° giorno), superiore a quello nei metabolizzatori lenti con regime 300 mg/75 mg e simile a quello negli altri gruppi di metabolizzatori CYP2C19 con regime 300 mg/75 mg. Sulla base degli studi clinici, il regime di dosaggio appropriato per questo gruppo di pazienti non è stato determinato.

In base ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che includevano 335 partecipanti in stato stazionario trattati con clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione del metabolita attivo diminuisce del 28 % nei metabolizzatori intermedi e del 72 % nei metabolizzatori lenti, mentre l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) è ridotta rispettivamente del 5,9 % e del 21,4 % rispetto ai metabolizzatori estensivi.

L'impatto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato valutato in studi controllati randomizzati prospettici. Tuttavia, sono stati effettuati diversi studi retrospettivi per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel e con dati di genotipizzazione: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601), nonché diversi studi di coorte pubblicati.

Nello studio TRITON-TIMI 38 e in tre studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di pazienti con metabolismo intermedio o lento ha mostrato una maggiore frequenza di complicanze cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi del stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon), un aumento della frequenza di complicanze è stato osservato solo nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk) non è stato osservato un aumento della frequenza di complicanze in base allo status di metabolizzatore.

Nessuno di questi studi ha incluso un numero sufficiente di pazienti per rilevare differenze nei risultati clinici nei metabolizzatori lenti.

Gruppi di pazienti particolari. Non sono disponibili informazioni sui parametri farmacocinetici del metabolita attivo del clopidogrel in questi gruppi di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno in pazienti con grave malattia renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era inferiore (25 %) rispetto ai volontari sani, ma il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato nei volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. Inoltre, la tollerabilità clinica è stata soddisfacente in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella nei volontari sani. Anche l'aumento medio del tempo di sanguinamento nei due gruppi era simile.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che portano a un ridotto metabolismo CYP2C19-mediato varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). Le pubblicazioni contengono dati limitati su pazienti di origine asiatica che permettono di valutare il significato del genotipo CYP2C19 per gli esiti clinici del trattamento.

Acido acetilsalicilico (ASA).

Assorbimento. L'ASA contenuto nel medicinale Coplavix*®* dopo assorbimento viene idrolizzato a acido salicilico. Il livello massimo plasmatico di acido salicilico viene raggiunto entro 1 ora dall'assunzione. Di conseguenza, il livello di ASA nel plasma è al di sotto del limite di rilevamento entro 1,5–3 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Distribuzione. L'ASA si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, ha un basso volume di distribuzione (10 l). Il suo metabolita, l'acido salicilico, si lega rapidamente alle proteine plasmatiche, ma il legame è dipendente dalla concentrazione (non lineare). A basse concentrazioni (< 100 μg/ml), circa il 90 % dell'acido salicilico è legato all'albumina. L'acido salicilico penetra facilmente in tutti i tessuti e fluidi corporei, inclusi il sistema nervoso centrale, il latte materno e i tessuti fetali.

Metabolismo ed eliminazione. L'ASA contenuto nel medicinale Coplavix*®* viene rapidamente idrolizzato a acido salicilico, il cui emivita con dosi di ASA da 75 a 100 mg è di 0,3–0,4 ore. L'acido salicilico è principalmente coniugato nel fegato, formando acido salicilurico, glucuronide fenolico, glucuronide acilico e diversi metaboliti secondari. L'emivita plasmatica dell'acido salicilico nel medicinale Coplavix*®* è di circa 2 ore. Il metabolismo dei salicilati è saturabile, la clearance totale corporea diminuisce con alte concentrazioni sieriche a causa della capacità limitata del fegato di formare sia acido salicilurico che glucuronide fenolico. Con dosi tossiche (10–20 g), l'emivita plasmatica può superare le 20 ore. Con alte dosi di ASA, l'eliminazione dell'acido salicilico segue una cinetica di ordine zero (cioè la velocità di eliminazione è costante rispetto alla concentrazione plasmatica), con un'emivita effettiva di 6 ore o più. L'eliminazione renale della sostanza attiva inalterata dipende dal pH urinario. Quando il pH urinario supera 6,5, la clearance renale del salicilato libero aumenta dal 5 % all'80 %. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, circa il 10 % viene escreto nelle urine come acido salicilico, il 75 % come acido salicilurico, il 10 % come fenolo e il 5 % come glucuronide acilico dell'acido salicilico.

Data la farmacocinetica e le caratteristiche metaboliche di entrambe le sostanze, è improbabile un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Dati preclinici di sicurezza.

Clopidogrel.

Negli studi preclinici su ratti e paviani, le alterazioni più rilevanti sono state epatiche. Si sono manifestate a dosi che superavano almeno 25 volte la concentrazione osservata nell'uomo con una dose di 75 mg/giorno e sono dovute all'effetto sugli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo. Negli esseri umani trattati con clopidogrel alla dose terapeutica, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi metabolizzanti epatici.

Con dosi molto elevate di clopidogrel, nei ratti e nei paviani è stata osservata anche una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, erosioni gastriche e/o vomito).

Non sono state osservate evidenze di effetto cancerogeno con la somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (almeno 25 volte superiore alla concentrazione osservata nell'uomo che assume il farmaco alla dose clinica di 75 mg/giorno).

Il clopidogrel è stato testato in diversi studi di genotossicità in vitro e in vivo e non ha mostrato attività genotossica.

È stato dimostrato che il clopidogrel non influenza la funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto e non ha effetto teratogeno né su ratti né su conigli. L'amministrazione a femmine di ratto durante l'allattamento ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici speciali con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza originale o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Pertanto, non si può escludere un effetto diretto (bassa tossicità) o indiretto (basso appetibilità).

Acido acetilsalicilico.

Gli studi di somministrazione singola hanno mostrato che l'ASA ha una bassa tossicità per via orale. Gli studi di tossicità con dosi ripetute hanno mostrato che dosi fino a 200 mg/kg/giorno sono ben tollerate nei ratti; i cani risultano più sensibili, probabilmente a causa dell'elevata sensibilità dei cani all'effetto ulcerogeno dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Non sono stati osservati problemi di genotossicità o clastogenicità con l'ASA. Sebbene non siano stati condotti studi formali sulla cancerogenicità dell'ASA, è stato dimostrato che non è un fattore che promuove la crescita tumorale.

I dati sulla tossicità riproduttiva mostrano che l'ASA ha proprietà teratogene in diversi animali da laboratorio.

Negli animali è stato dimostrato che l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine porta a un aumento della mortalità fetale prima e dopo l'impianto, nonché a letalità embrionofetale. Inoltre, è stato riportato un aumento della frequenza di varie malformazioni, comprese quelle cardiovascolari, negli animali trattati con un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle complicanze aterotrombotiche negli adulti già in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS). Coplavix® è un medicinale combinato a dosi fisse indicato per la prosecuzione della terapia nei seguenti casi:

Sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG), compresi i pazienti sottoposti a stent durante un intervento coronarico percutaneo;
Infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST nei pazienti trattati con terapia farmacologica e in cui sia possibile effettuare una trombolisi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente.

Insufficienza epatica grave.

Emorragia patologica acuta, come emorragia da ulcera peptica o emorragia intracranica.

Ipersensibilità ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), asma bronchiale, rinite, polipi nasali. Mastocitosi, quando l’uso di acido acetilsalicilico può indurre reazioni gravi di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate, ipotensione arteriosa, tachicardia e vomito).

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Ulcere peptiche acute.

Diatesi emorragica.

Insufficienza cardiaca grave.

Associazione contemporanea di acido acetilsalicilico e metotrexato in dosi pari o superiori a 15 mg/settimana (a causa dell’aumento della tossicità ematologica del metotrexato – i farmaci antiinfiammatori riducono il clearance renale del metotrexato e i salicilati lo spostano dal legame con le proteine plasmatiche).

Terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui uso è associato a rischio di emorragia. Esiste un rischio aumentato di emorragia dovuto al potenziale effetto sinergico additivo. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di farmaci il cui impiego è associato a rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali. Non è raccomandato l’uso concomitante di Coplavix*®* con anticoagulanti orali poiché ciò potrebbe aumentare l’intensità delle emorragie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Benché la somministrazione di clopidogrel alla dose di 75 mg/die in pazienti in terapia a lungo termine con warfarin non abbia modificato la farmacocinetica della S-warfarin né il rapporto internazionale normalizzato (INR), l’associazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente di questi farmaci sull’emostasi.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Coplavix*®* deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Eparina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, il clopidogrel non ha richiesto modifiche della dose di eparina e non ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non influenza l’azione inibitoria del clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, è possibile un’interazione farmacodinamica tra Coplavix*®* ed eparina, che potrebbe aumentare il rischio di emorragia. Pertanto, l’associazione richiede cautela (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Trombolitici. La sicurezza dell’associazione contemporanea di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’associazione di trombolitici ed eparina con AAS (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La sicurezza dell’uso concomitante di Coplavix*®* con altri trombolitici non è stata ufficialmente stabilita; tale combinazione richiede cautela (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato le perdite occulte di sangue a livello del tratto gastrointestinale. Pertanto, l’associazione con FANS, compresi gli inibitori della COX-2, non è raccomandata (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

L’uso concomitante di alte dosi di salicilati con FANS (per effetto sinergico) aumenta il rischio di ulcere e di emorragie gastrointestinali.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire l’effetto di basse dosi di aspirina sull’aggregazione piastrinica quando somministrati contemporaneamente. In uno studio, quando una dose singola di ibuprofene 400 mg è stata somministrata entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo una dose di aspirina a rilascio rapido (81 mg), si è osservata una riduzione dell’effetto dell’AAS sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, le limitazioni di questi dati e l’incertezza statistica riguardo all’estrapolazione dei risultati ottenuti ex vivo a situazioni cliniche indicano che non è possibile trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene; l’uso occasionale di ibuprofene rende improbabile l’insorgenza di un effetto clinicamente significativo (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia; pertanto, l’uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela.

Metamizolo. Quando somministrato contemporaneamente all’acido acetilsalicilico, il metamizolo può ridurre l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica. Per questo motivo, tale combinazione deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono basse dosi di AAS per ottenere un effetto cardioprotettivo.

Altri medicinali usati contemporaneamente al clopidogrel.

Induttori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel suo metabolita attivo avviene parzialmente tramite CYP2C19, l’uso concomitante di farmaci che aumentano l’attività di questo enzima probabilmente porta a un aumento dei livelli del metabolita attivo del clopidogrel. L’importanza clinica di tale interazione non è definita.

La rifampicina, un potente induttore del CYP2C19, aumenta sia i livelli del metabolita attivo del clopidogrel sia l’inibizione piastrinica, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel suo metabolita attivo avviene parzialmente tramite CYP2C19, l’uso concomitante di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima probabilmente porta a una riduzione dei livelli del metabolita attivo del clopidogrel. L’importanza clinica di tale interazione non è definita. Si deve evitare l’uso concomitante di farmaci che inibiscono fortemente o moderatamente l’attività del CYP2C19 (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Tra i farmaci che appartengono agli inibitori forti o moderati del CYP2C19 vi sono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L’uso di omeprazolo 80 mg una volta al giorno, somministrato contemporaneamente al clopidogrel o con un intervallo di 12 ore tra i due farmaci, ha ridotto l’esposizione al metabolita attivo del 45 % (dopo la dose di carico) e del 40 % (durante la terapia di mantenimento). Tale riduzione dell’esposizione è stata associata a una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dopo la dose di carico) e del 21 % (durante la terapia di mantenimento). Si prevede che l’esomeprazolo determini un’interazione simile con il clopidogrel.

Negli studi osservazionali e clinici, i dati sull’importanza clinica di questa interazione farmacocinetica (FK)/farmacodinamica (FD) riguardo al rischio di eventi cardiovascolari gravi sono contrastanti. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Con pantoprazolo o lansoprazolo si è osservata una riduzione meno marcata dell’esposizione al metabolita del clopidogrel.

Durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dopo la dose di carico) e del 14 % (durante la terapia di mantenimento). Ciò è stato associato a una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15 % e dell’11 %. Questi risultati indicano che il clopidogrel può essere usato in associazione con pantoprazolo.

Attualmente non ci sono dati dimostrativi che altri farmaci che riducono l’acidità del succo gastrico, come i bloccanti dei recettori H2 (esclusa la cimetidina, che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica del clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (TAR), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell’inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir o cobicistat. Benché l’importanza clinica di questi dati sia incerta, sono stati riportati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione media dell’inibizione piastrinica.

Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Altri medicinali. Non è stata osservata un’interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l’uso concomitante di clopidogrel e atenololo, nifedipina o atenololo e nifedipina. Inoltre, l’uso concomitante di fenobarbital o estrogeni non ha un effetto significativo sull’attività farmacodinamica del clopidogrel.

I parametri farmacocinetici della digossina o della teofillina non sono modificati quando somministrati contemporaneamente al clopidogrel. Gli antiacidi non riducono l’assorbimento del clopidogrel.

Dati ottenuti da studi con microsomi epatici umani indicano che il metabolita carbossilico del clopidogrel può inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potenzialmente potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci, come fenitoina e tolbutamide, nonché FANS metabolizzati dal citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che l’uso concomitante di fenitoina e tolbutamide con clopidogrel è sicuro.

Farmaci substrato del CYP2C8. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione di clopidogrel ha determinato un aumento del rilascio di repaglinide. Studi in vitro hanno mostrato un aumento dell’esposizione a repaglinide dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato del clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Rosuvastatina. È stato dimostrato che dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg, l’esposizione alla rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC) senza effetto sulla Cmax.

Altri medicinali usati contemporaneamente all’AAS.

Gli uricosurici (benzobromarone, probenecid, sulfipirazone) devono essere usati con cautela poiché l’AAS può ridurre l’efficacia degli uricosurici competendo per l’escrezione urica dell’acido urico.

Metotrexato. A causa della presenza di acido acetilsalicilico in Coplavix®*, l’uso concomitante di metotrexato in dosi superiori a 20 mg/settimana richiede cautela per il possibile rischio di inibizione del clearance renale del metotrexato, che potrebbe portare a mielotossicità.

Tenofovir. L’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Acido valproico. L’uso concomitante di salicilati e acido valproico può portare a una riduzione del legame dell’acido valproico alle proteine e all’inibizione del suo metabolismo, con conseguente aumento dei livelli sierici totali e liberi di acido valproico. Quando somministrato contemporaneamente all’acido valproico, l’AAS sposta quest’ultimo dal legame con le proteine plasmatiche, aumentandone la tossicità.

Vaccino contro la varicella. Non è raccomandato somministrare salicilati ai pazienti entro sei settimane dalla vaccinazione contro la varicella. Sono stati riportati casi di sindrome di Reye dopo somministrazione di salicilati durante infezione da varicella.

Acetazolamide. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di salicilati con acetazolamide a causa del rischio aumentato di acidosi metabolica.

L’uso concomitante di alte dosi di acido acetilsalicilico con farmaci antidiabetici derivati dalle sulfoniluree potenzia l’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, dovuto allo spostamento della sulfonilurea legata alle proteine plasmatiche da parte dell’acido acetilsalicilico.

L’uso concomitante di AAS con digossina aumenta la concentrazione plasmatica di quest’ultima a causa della riduzione dell’escrezione renale.

I corticosteroidi sistemici (incluso l’idrocortisone usato in terapia sostitutiva nella malattia di Addison) riducono i livelli ematici di salicilati e aumentano il rischio di sovradosaggio.

Gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) in combinazione con alte dosi di acido acetilsalicilico determinano una riduzione della filtrazione glomerulare a causa dell’inibizione dell’effetto vasodilatatore delle prostaglandine e una riduzione dell’effetto antipertensivo.

Nicorandil. Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e FANS, in particolare AAS e acetilsalicilato di lisina (LAS), il rischio di complicanze gravi come ulcere gastrointestinali, perforazione ed emorragie del tratto gastrointestinale è aumentato (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni con l’AAS.

Sono stati riportati casi di interazione con farmaci somministrati contemporaneamente all’AAS in dosi più elevate (antinfiammatorie): inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), acetazolamide, farmaci anticonvulsivanti (fenitoina e acido valproico), beta-bloccanti, diuretici e ipoglicemizzanti orali.

L’alcol favorisce il danno alla mucosa gastrointestinale e prolunga il tempo di emorragia per effetto sinergico tra AAS e alcol. I pazienti devono essere informati del rischio di danno alla mucosa gastrointestinale e di emorragia con l’assunzione contemporanea del medicinale e alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o abbondante (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

I diuretici in combinazione con alte dosi di acido acetilsalicilico riducono la filtrazione glomerulare a causa della riduzione della sintesi di prostaglandine renali.

Altre interazioni con clopidogrel e AAS.

Più di 30.000 pazienti hanno partecipato a studi clinici sulla combinazione di clopidogrel con AAS in dosi di mantenimento non superiori a 325 mg, ricevendo vari farmaci concomitanti, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’ACE, antagonisti del calcio, farmaci ipolipemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti del GP IIb/IIIa, senza segni di interazioni avverse clinicamente significative.

Oltre alle informazioni sull’interazione con farmaci specifici riportate sopra, non sono disponibili dati sull’interazione di Coplavix*®* con alcuni farmaci comunemente usati nei pazienti con malattia aterotrombotica, poiché non sono stati condotti studi.

Come per altri inibitori orali del P2Y12, la somministrazione concomitante di agonisti oppioidi può ritardare e ridurre l’assorbimento del clopidogrel, probabilmente a causa del rallentato svuotamento gastrico. L’importanza clinica non è nota. Si deve considerare l’opportunità di usare un agente antitrombotico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che necessitano di somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Emorragie e disturbi ematologici. A causa del rischio di emorragia e di reazioni avverse ematologiche, in caso di comparsa di sintomi clinici associati a emorragia durante il trattamento, è necessario effettuare urgentemente un emocromo completo e/o controllare altri parametri appropriati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Poiché il medicinale Coplavix® è un agente antitrombotico contenente due principi attivi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di emorragia legato a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in caso di terapia combinata con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della COX-2, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ISRS), potenti induttori del CYP2C19, trombolitici o altri medicinali che aumentano il rischio di emorragia, come il pentossifillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa del rischio aumentato di emorragia, non è raccomandata la terapia tripla antiaggregante (clopidogrel + acido acetilsalicilico + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (TIA) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali segni di emorragia, compresa quella occulto, specialmente durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiologiche invasive o interventi chirurgici. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Coplavix® con anticoagulanti orali, poiché ciò potrebbe aumentare l’intensità dell’emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato, nonché prima di iniziare l’assunzione di qualsiasi nuovo medicinale, i pazienti devono informare i medici, compresi gli odontoiatri, dell’assunzione di Coplavix®. In caso di intervento chirurgico programmato, è necessario rivalutare la necessità della terapia antitrombotica doppia, preferendo l’uso di un singolo agente antitrombotico. Se necessario, la terapia antiaggregante deve essere temporaneamente sospesa; in tal caso, Coplavix® deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento chirurgico.

Coplavix® prolunga il tempo di sanguinamento; pertanto deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie che aumentano la predisposizione all’emorragia (in particolare emorragie gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere informati della possibile maggiore durata necessaria per l’arresto dell’emorragia durante l’assunzione di Coplavix®, nonché della necessità di informare il medico in caso di comparsa di emorragie insolite (per localizzazione o durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP). Molto raramente sono stati riportati casi di sviluppo di TTP durante il trattamento con clopidogrel, anche dopo un breve periodo di assunzione. Tale condizione si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, alterazioni della funzionalità renale o febbre. La TTP può essere potenzialmente letale e richiede trattamento urgente, compreso il plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati segnalati casi di emofilia acquisita dopo l’uso di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati e trattati da un medico; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus recentemente insorti. È stato dimostrato che l’associazione di clopidogrel con ASA in pazienti che hanno recentemente avuto un TIA o un ictus e che presentano un alto rischio di eventi ischemici ricorrenti aumenta il rischio di emorragia grave. Pertanto, si raccomanda cautela nell’aggiungere tale combinazione, eccetto nei casi in cui è stato dimostrato un beneficio favorevole.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica. Nei pazienti con metabolismo lento del CYP2C19, l’assunzione di clopidogrel alle dosi raccomandate determina una minore formazione del metabolita attivo e un effetto inferiore sulla funzione piastrinica. Esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il metabolismo del clopidogrel in metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali in grado di inibire questo enzima probabilmente riduce i livelli del metabolita attivo del clopidogrel. L’importanza clinica di tale interazione non è stata definita. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di medicinali che inibiscono l’attività del CYP2C19 (per l’elenco degli inibitori del CYP2C19, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», nonché «Farmacocinetica»).

È probabile che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento dei livelli del metabolita attivo del clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sottostrati del CYP2C8. Il clopidogrel deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine. I pazienti devono essere valutati per la presenza in anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di reattività crociata tra tali farmaci (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione con un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per reattività crociata.

ASA deve essere somministrata con cautela:

ai pazienti con anamnesi di asma bronchiale o reazioni allergiche, poiché in questi pazienti aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità;
ai pazienti con gotta, poiché l’ASA, anche a basse dosi, può aumentare la concentrazione di acido urico;
ai bambini (fino a 18 anni), poiché è possibile una correlazione tra l’uso di ASA e lo sviluppo del sindrome di Reye, una malattia molto rara che può essere potenzialmente letale;
ai pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a causa del rischio di emolisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»); in tali casi, il medicinale deve essere somministrato sotto stretta sorveglianza medica;
ai pazienti con abuso di alcol. L’alcol può aumentare il rischio di lesioni del tratto gastrointestinale durante l’assunzione di ASA. I pazienti devono essere informati del rischio di lesioni gastrointestinali e di emorragia associato all’assunzione di alcol durante il trattamento con clopidogrel e ASA, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o intensa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie del tratto gastrointestinale (TGI). Il medicinale Coplavix® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ulcera peptica, emorragia gastroduodenale o altri sintomi di disturbo del tratto superiore del TGI, poiché questi possono essere segni di ulcera gastrica che potrebbe portare a emorragia gastrica. Possono verificarsi effetti indesiderati a carico del TGI, inclusi dolore addominale, pirosi, nausea, vomito ed emorragia gastrointestinale. Anche se altri sintomi di disturbo del tratto superiore del TGI, come dispepsia, sono comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, i medici devono prestare attenzione ai segni di ulcera e di emorragia, anche in assenza di sintomi gastrointestinali precedenti. I pazienti devono essere informati sui sintomi degli effetti indesiderati gastrointestinali e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare ASA e L-ASA, esiste un rischio aumentato di complicanze gravi, come ulcera peptica, perforazione ed emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eccipienti. Una compressa di Coplavix® contiene 7 mg di lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene inoltre 3,3 mg di olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrointestinali e diarrea.

Misure precauzionali particolari per lo smaltimento. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati dal suo uso devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Coplavix® durante la gravidanza. Coplavix® non deve essere somministrato durante il I e II trimestre di gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con clopidogrel/ASA.

A causa della presenza di acido acetilsalicilico nella formulazione, l’uso di Coplavix® è controindicato durante il III trimestre di gravidanza.

Clopidogrel. Poiché attualmente non sono disponibili dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale si raccomanda di evitare il suo uso durante la gravidanza.

Negli studi su animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

ASA.

Basse dosi (fino a 100 mg/giorno). I dati degli studi clinici confermano che dosi fino a 100 mg/giorno, utilizzate per periodi limitati in ambito ostetrico sotto controllo specializzato, sono sicure.

Dosi da 100 a 500 mg/giorno. L’esperienza clinica con dosi superiori a 100 mg/giorno e fino a 500 mg/giorno è insufficiente. Pertanto, le raccomandazioni relative a dosi pari o superiori a 500 mg/giorno si applicano anche a questo intervallo di dosi.

Dosi pari o superiori a 500 mg/giorno. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti sfavorevoli sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e labio palatoschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata del trattamento. Negli animali, l’amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato tossicità riproduttiva. In assenza di una necessità urgente, l’acido acetilsalicilico non deve essere prescritto fino alla 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza). Se l’acido acetilsalicilico viene assunto da una donna che cerca di concepire o prima della 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), si deve prescrivere la dose più bassa possibile per il periodo più breve possibile.

A partire dal sesto mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

tossicità polmonare e cardiaca (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire verso insufficienza renale con oligoidramnios;

nelle donne e nel feto alla fine della gravidanza:

possibile aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento. Non è noto se clopidogrel passi nel latte materno. È stato dimostrato che l’ASA passa nel latte materno in quantità limitate. Durante il trattamento con Coplavix® si deve interrompere l’allattamento.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di Coplavix® sulla fertilità. Studi su animali hanno mostrato che clopidogrel non altera la fertilità. Non è noto se l’ASA alteri la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Clopidogrel non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Per uso orale. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dosaggio.

Adulti e pazienti anziani.

Il medicinale combinato a dose fissa Coplavix® deve essere utilizzato dopo l'inizio del trattamento con clopidogrel e ASA come medicinali singoli. Coplavix® deve essere somministrato una volta al giorno.

Pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica). La durata ottimale del trattamento non è stata definita ufficialmente. I dati degli studi clinici supportano l'uso del medicinale fino a 12 mesi, con il massimo effetto positivo osservato dopo 3 mesi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Se il trattamento con Coplavix® viene interrotto, può essere utile continuare il trattamento con un singolo agente antitrombotico.

Pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e continuato per almeno 4 settimane. I vantaggi dell'uso della combinazione di clopidogrel con ASA per oltre 4 settimane in questa condizione non sono stati studiati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Se il trattamento con Coplavix® viene interrotto, può essere utile continuare il trattamento con un singolo agente antitrombotico.

In caso di dimenticanza della dose:

se sono trascorse meno di 12 ore dall'assunzione della dose programmata, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'ora abituale;
se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'ora abituale senza raddoppiare la dose.

Farmacogenetica. Un metabolismo mediato da CYP2C19 ridotto determina una minore attività del clopidogrel. Non è stato definito un regime posologico ottimale per i pazienti con metabolismo ridotto (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale. Coplavix® non deve essere utilizzato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'esperienza terapeutica nell'uso del medicinale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») è limitata. Pertanto, Coplavix® deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Insufficienza epatica. Coplavix® non deve essere utilizzato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'esperienza terapeutica nell'uso del medicinale nei pazienti con malattia epatica di gravità moderata e con possibilità di sviluppare diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Pertanto, Coplavix® deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Pediatria. Sicurezza ed efficacia di Coplavix® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. L'uso di Coplavix® in questa popolazione non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Clopidogrel. Il sovradosaggio con clopidogrel può causare un aumento del tempo di sanguinamento e complicanze emorragiche. In caso di emorragia, deve essere istituita una terapia appropriata.

Non è stato identificato un antidoto per l'attività farmacologica del clopidogrel. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, la trasfusione di concentrato piastrinico può essere efficace.

ASA. I sintomi di intossicazione moderata comprendono vertigini, cefalea, tinnito, confusione mentale e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale).

In caso di intossicazione grave, si verifica un grave squilibrio acido-base. L'iperventilazione iniziale porta ad alcalosi respiratoria. Nel tempo, a causa dell'effetto depressivo sul centro respiratorio, si sviluppa acidosi respiratoria. Inoltre, la presenza di salicilati causa acidosi metabolica. Considerando che neonati e bambini piccoli spesso giungono dal medico in fase avanzata di intossicazione, di solito hanno già raggiunto uno stato di acidosi.

Possono inoltre manifestarsi i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione, che portano a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso centrale può portare a coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 25–30 g. Una concentrazione plasmatica di salicilati superiore a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intossicazione.

Il sovradosaggio con un medicinale combinato a dose fissa ASA/clopidogrel può essere associato a un aumento del sanguinamento e a ulteriori complicanze emorragiche dovute all'attività farmacologica di clopidogrel e ASA.

In caso di sovradosaggio acuto o cronico con acido acetilsalicilico, può svilupparsi edema polmonare non cardiogeno (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di ingestione di una dose tossica, è necessaria l'ospedalizzazione. In caso di intossicazione moderata, è indicato indurre il vomito; se ciò non riesce, è indicato il lavaggio gastrico. Successivamente si somministrano carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). È indicata l'alcalinizzazione urinaria (250 mmol di bicarbonato di sodio in 3 ore) con controllo del pH urinario. In caso di intossicazione grave, è indicata l'emodialisi. Altri sintomi di intossicazione vanno trattati sintomaticamente.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza. La valutazione del profilo di sicurezza del clopidogrel è stata effettuata su oltre 42.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici, tra cui oltre 30.000 pazienti trattati con clopidogrel e ASA in associazione e oltre 9.000 pazienti trattati per un anno o più. Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti osservati nei quattro ampi studi – lo studio CAPRIE (studio di confronto tra monoterapia con clopidogrel e ASA) e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT (studi di confronto tra terapia combinata con clopidogrel e ASA e monoterapia con ASA) – sono riportati di seguito. Nel complesso, nello studio CAPRIE l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg/die è risultato simile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg/die, indipendentemente dall'età, dal sesso e dall'etnia del paziente. Oltre all'esperienza accumulata negli studi clinici, sono stati segnalati effetti indesiderati in modo spontaneo.

L'emorragia è l'effetto indesiderato più comune riportato sia durante gli studi clinici che nel periodo post-marketing, soprattutto durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti trattati con clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di eventi gravi è risultata simile con clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE non è stata osservata un'eccessiva incidenza di emorragie maggiori con la combinazione di clopidogrel e ASA nei 7 giorni successivi al bypass coronarico nei pazienti che avevano interrotto la terapia almeno 5 giorni prima dell'intervento. Nei pazienti che hanno continuato la terapia per almeno 5 giorni dopo l'intervento, l'incidenza di eventi è stata del 9,6% con clopidogrel e ASA e del 6,3% con placebo e ASA.

Nello studio CLARITY si è osservato un aumento complessivo di emorragie nel gruppo trattato con clopidogrel e ASA rispetto al gruppo trattato con ASA come monoterapia. La frequenza di emorragie maggiori è risultata simile nei due gruppi. Questi dati sono coerenti nelle sottopopolazioni di pazienti definite all'arruolamento e rispetto al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o emorragie cerebrali è risultata bassa e simile nei due gruppi.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare.

Di seguito è riportata una tabella contenente i dati sugli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con clopidogrel, la monoterapia con ASA o con l'associazione di clopidogrel e ASA negli studi clinici o segnalati spontaneamente. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di sistemi/organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classe di sistema organo	Comuni	Non comuni	Rari	Molto rari, frequenza sconosciuta*
Disturbi del sangue e del sistema linfatico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, compresa neutropenia grave	Purpura trombotica trombocitopenica (TTP) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), disturbi dell'emopoiesi midollare, anemia aplastica, pancitopenia, bicitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi* (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Disturbi del sistema cardiocircolatorio				Sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilità all'ASA* o al clopidogrel**
Disturbi del sistema immunitario				Shock anafilattico, malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata tra tiopiridine (come ticlopidina, prasugrel 5) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), peggioramento dei sintomi allergici da allergia alimentare, sindrome autoimmune da insulina che può portare a ipoglicemia grave, specialmente in pazienti con sottotipo di antigene leucocitario umano DRA4 (più frequente nei giapponesi)**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione				Ipoglicemia, gotta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione mentale
Disturbi del sistema nervoso		Emorragie intracraniche (in alcuni casi riportati, con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro		Alterazioni del gusto, ageusia
Disturbi della vista		Emorragie oculari (congiuntivali, oculari, retiniche)
Disturbi dell'orecchio e dell'equilibrio		Vertigine		Perdita dell'udito* o ronzio alle orecchie*
Disturbi del sistema vascolare	Ematomi			Emorragie gravi, emorragie dalla ferita chirurgica, vasculite (inclusa la purpura di Schönlein-Henoch*), ipotensione
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino	Epistassi			Emorragie del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, edema polmonare non cardiogeno in seguito a trattamento prolungato o come reazione di ipersensibilità all'acido acetilsalicilico*, polmonite eosinofila
Disturbi del sistema gastrointestinale	Emorragie gastrointestinali, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo	Emorragie retroperitoneali	Emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale, pancreatite. Disturbi del tratto gastrointestinale superiore (esofagite, ulcera esofagea, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva; ulcera gastroduodenale/perforazione); disturbi del tratto gastrointestinale inferiore (ulcere dell'intestino tenue [digieno e ileo] e del colon [colon e retto], colite e perforazione intestinale); sintomi del tratto gastrointestinale superiore,* come dolore gastrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); tali reazioni gastrointestinali associate all'uso di ASA possono essere accompagnate (o meno) da emorragia e possono verificarsi con qualsiasi dose di ASA, anche in pazienti con sintomi premonitori o eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale in anamnesi.* Colite (inclusa colite ulcerosa o colite linfocitaria), stomatite, pancreatite acuta nel contesto di una reazione di ipersensibilità all'ASA*.
Disturbi del sistema epatobiliare				Insufficienza epatica acuta, danno epatico prevalentemente epatocellulare,* epatite, aumento dei livelli degli enzimi epatici,* alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, epatite cronica*
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comparsa di ecchimosi	Eruzione cutanea, prurito, emorragie cutanee (purpura)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), pustolosi esantematica generalizzata acuta, angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaco, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzione eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichen planus, eritema fisso*
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Disturbi del rene e delle vie urinarie		Ematuria		Insufficienza renale, insufficienza renale acuta (soprattutto in pazienti con insufficienza renale, scompenso cardiaco, sindrome nefrotica o trattamento concomitante con diuretici), glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Emorragia in sede di puntura			Febbre, edemi*
Esami di laboratorio		Aumento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di piastrine
Disturbi del sistema riproduttivo			Ginecomastia

* «Frequenza non nota» corrisponde all'informazione riportata nei dati pubblicati relativi al CMS.

** Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura inferiore a 25 °C.

Confezionamento. N. 28 (7 × 4): 7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.

Titolo di responsabilità. S.A. «Sanofi-Aventis Ukraine».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione. Ucraina, 01033, Kiev, via Zhylyanska, 48-50A.