Coplavix®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO COPLAVIX®

Composición:

Principios activos: clopidogrel, ácido acetilsalicílico;

Cada comprimido contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrosulfato) en forma de base y 75 mg de ácido acetilsalicílico;

Sustancias auxiliares:

capa de clopidogrel: manitol (E 421), macrogol 6000, celulosa microcristalina (bajo contenido de agua, 90 μm), hidroxipropilcelulosa baja sustituida, aceite de ricino hidrogenado;

capa de ácido acetilsalicílico: almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, ácido esteárico, celulosa microcristalina (bajo contenido de agua, 90 μm), dióxido de silicio coloidal anhidro;

recubrimiento de película: Opadry Amarillo 32K22174: lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro amarillo (E 172);

Pulido: cera de carnauba.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos ovales ligeramente biconvexos, de color amarillo, recubiertos con película, con inscripción «C75» en un lado y «A75» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios, inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Código ATC B01AC30.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El clopidogrel pertenece a los profármacos; uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, debe producirse el metabolismo del clopidogrel mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo glucoproteico IIb/IIIa inducida por ADP, lo que suprime la agregación plaquetaria. Debido al carácter irreversible de la unión, las plaquetas que entran en contacto con el clopidogrel permanecen bajo su efecto durante toda su vida (aproximadamente 7–10 días), y la función plaquetaria normal se restablece a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450, y algunos de estos enzimas son polimórficos o son inhibidos por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una adecuada inhibición plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. La administración repetida de clopidogrel a una dosis de 75 mg/día inhibe significativamente la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día de tratamiento; este efecto aumenta gradualmente y alcanza un estado estacionario entre los días 3 y 7. En estado estacionario, el grado medio de inhibición plaquetaria observado con la dosis de 75 mg/día osciló entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente al nivel basal en aproximadamente 5 días.

El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de prostaglandinas, y de este modo inhibe la formación de tromboxano A2, que induce la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Este efecto persiste durante toda la vida de las plaquetas.

Eficacia y seguridad clínicas.

La seguridad y eficacia de la combinación de clopidogrel con AAS se evaluaron en tres estudios doble ciego con más de 61 900 pacientes: los estudios CURE, CLARITY y COMMIT compararon la combinación de clopidogrel con AAS frente a la monoterapia con AAS, ambas regímenes administrados junto con otra terapia estándar.

En el estudio CURE participaron 12 562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), que habían presentado un episodio de dolor torácico o síntomas compatibles con isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban alteraciones en el ECG que indicaban isquemia reciente, o niveles elevados de enzimas cardíacas o troponina I o T al menos dos veces por encima del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg/día, N = 6259) más AAS (75–325 mg una vez al día) o monoterapia con AAS (75–325 mg una vez al día, N = 6303), ambos regímenes combinados con otra terapia estándar. El tratamiento se administró durante un período de hasta un año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron simultáneamente un antagonista del receptor GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90 % de los pacientes, y la terapia concomitante con heparina no tuvo un impacto significativo en la frecuencia relativa de sangrado entre los grupos de clopidogrel con AAS y monoterapia con AAS.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV)) fue de 582 (9,3 %) en el grupo de clopidogrel con AAS y de 719 (11,4 %) en el grupo de monoterapia con AAS; la reducción del riesgo relativo (RRR) fue del 20 % (IC del 95 %: 10–28 %; p = 0,00009) en el grupo de clopidogrel con AAS (la reducción del riesgo relativo fue del 17 % en pacientes tratados conservadoramente, del 29 % en pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y del 10 % en pacientes que se sometieron a derivación aortocoronaria (DAC)). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) se produjo con una reducción del riesgo relativo del 22 % (IC: 8,6–33,4), 32 % (IC: 12,8–46,4), 4 % (IC: −26,9–26,7), 6 % (IC: −33,5–34,3) y 14 % (IC: −31,6–44,2) durante los períodos de 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 y 9–12 meses del estudio, respectivamente. Por lo tanto, tras más de 3 meses de tratamiento, el efecto beneficioso observado en el grupo de clopidogrel con AAS no aumentó adicionalmente, mientras que el riesgo de sangrado persistió (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración de clopidogrel en el estudio CURE se asoció con una reducción en la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3–57,5 %) y en el uso de inhibidores del receptor GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario combinado (MCV, IM, ACV o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5 %) en el grupo de clopidogrel con AAS y de 1187 (18,8 %) en el grupo de monoterapia con AAS; la reducción del riesgo relativo fue del 14 % (IC del 95 %: 6–21 %, p = 0,0005) en el grupo de clopidogrel con AAS. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM (287 (4,6 %) en el grupo de clopidogrel con AAS y 363 (5,8 %) en el grupo de monoterapia con AAS). No se observó impacto sobre la frecuencia de hospitalizaciones por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con diferentes características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q, riesgo de bajo a alto, diabetes mellitus, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis primario. En particular, durante un análisis retrospectivo de 2172 pacientes (17 % de la población total del estudio CURE) a quienes se les realizó stent (Stent-CURE), se observó que el clopidogrel frente a placebo mostró una RRR significativa del 26,2 % a favor del clopidogrel para el punto final combinado (MCV, IM, ACV), así como una RRR significativa del 23,9 % para el segundo punto final primario combinado (MCV, IM, ACV o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no planteó preocupaciones especiales. Por lo tanto, los resultados de este subgrupo son coherentes con los resultados generales del estudio.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY y COMMIT.

En el estudio CLARITY participaron 3491 pacientes. Estos pacientes habían sufrido un IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y se les planificó terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg/día, n = 1752) más AAS o solo AAS (dosis de carga de 150–325 mg, seguido de 75–162 mg/día, n = 1739), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento fue de 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en la angiografía antes del alta hospitalaria o muerte, o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. En pacientes que no se sometieron a angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de IM antes del día 8 o del alta hospitalaria. La población incluyó 19,7 % de mujeres y 29,2 % de pacientes con ≥ 65 años. En total, 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), 89,5 % heparina, 78,7 % betabloqueantes, 54,7 % inhibidores de la ECA y 63 % estatinas.

El 15 % de los pacientes en el grupo de clopidogrel con AAS y el 21,7 % en el grupo que recibió solo AAS alcanzaron el punto final primario, lo que representa una reducción absoluta del 6,7 % y una reducción del 36 % en el riesgo a favor del clopidogrel (IC del 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente debido a una reducción en los casos de oclusión en las arterias relacionadas con el infarto. Este efecto se observó en todos los subgrupos predefinidos, incluyendo edad, sexo, localización del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.

En el estudio COMMIT, con un diseño factorial 2 × 2, participaron 45 852 pacientes que presentaron signos de IM sospechoso en el ECG dentro de las 24 horas desde el inicio de los síntomas (es decir, elevación del segmento ST, depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22 961) más AAS (162 mg/día) o solo AAS (162 mg/día, n = 22 891) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales primarios combinados fueron muerte por cualquier causa y el primer evento de recurrencia de IM, ACV o muerte. La población incluyó 27,8 % de mujeres, 58,4 % de pacientes con ≥ 60 años (26 % con ≥ 70 años) y 54,5 % de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel con AAS redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recurrencia de infarto, ACV o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que representa una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes ya durante las primeras 24 horas, independientemente de la edad, sexo o uso o no de fibrinolíticos.

Sustitución de la terapia con inhibidores P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA).

La transición de un inhibidor P2Y12 más potente a clopidogrel junto con aspirina tras la fase aguda del SCA se evaluó mediante dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): TOPIC y TROPICAL-ACS, basados en resultados clínicos.

Las ventajas clínicas proporcionadas por inhibidores P2Y12 más potentes —ticagrelor y prasugrel— en estudios de referencia se asocian con una reducción significativa de eventos isquémicos recurrentes (especialmente trombosis de stent aguda y subaguda (TS), infarto de miocardio (IM) y revascularización de urgencia). A pesar de una ventaja estable en eventos isquémicos durante el primer año, se observó una mayor reducción de eventos isquémicos recurrentes tras el SCA durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. Sin embargo, un análisis retrospectivo reveló un aumento estadísticamente significativo del riesgo de sangrado con el uso de inhibidores P2Y12 más potentes, que ocurrieron principalmente durante la fase de mantenimiento, aproximadamente un mes tras el SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS fueron diseñados para evaluar la posibilidad de minimizar el sangrado manteniendo la eficacia del tratamiento.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — momento de la inhibición plaquetaria tras el síndrome coronario agudo)

En este estudio aleatorizado y abierto participaron pacientes con SCA que requerían intervención coronaria percutánea (ICP). A los pacientes que recibían aspirina y un inhibidor P2Y12 más potente y no presentaban eventos adversos durante un mes, se les asignó la transición a tratamiento con aspirina en dosis fija junto con clopidogrel (terapia antiplaquetaria dual de desescalada (TAD)) o continuar con su régimen actual (TAD sin cambios).

En total, el análisis incluyó a 645 de 646 pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST y sin elevación del segmento ST o angina inestable (TAD de desescalada (n = 322); TAD sin cambios (n = 323)). Tras un año, se realizó seguimiento a 316 pacientes (98,1 %) del grupo de desescalada y a 318 pacientes (98,5 %) del grupo sin cambios. La duración media del seguimiento fue de 359 días en ambos grupos. Las características de las cohortes estudiadas fueron similares en ambos grupos.

El resultado primario —combinación de muerte por enfermedad cardiovascular, ACV, revascularización de urgencia y sangrado ≥ 2 según la escala BARC (Academic Research Consortium for Bleeding)— se observó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo de desescalada y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de episodios de sangrado, sin diferencias en los indicadores de enfermedad isquémica (p = 0,36), mientras que el sangrado ≥ 2 según la escala BARC fue menos frecuente en el grupo de desescalada (4,0 %) en comparación con el grupo sin cambios (14,9 %, p < 0,01). Los episodios de sangrado, definidos como todos los sangrados según la escala BARC, ocurrieron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo de desescalada y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo sin cambios (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antiplaquetario crónico para síndromes coronarios agudos)

En este estudio aleatorizado y abierto participaron 2610 pacientes con SCA positivo para biomarcadores tras una ICP exitosa.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–7) seguido de transición a clopidogrel 75 mg/día (días 8–14) (n = 1304), ambos combinados con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se realizó un análisis funcional plaquetario (AFP). Los pacientes que continuaron con prasugrel mantuvieron el tratamiento durante 11,5 meses.

A los pacientes que transicionaron a clopidogrel se les realizó un análisis de reactividad plaquetaria alta (RPA). Si la RPA era ≥ 46 unidades, se volvieron a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la RPA era < 46 unidades, continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, el grupo de tratamiento con desescalada controlada incluyó pacientes que recibieron prasugrel 5 mg (40 %) o clopidogrel (60 %). Todos los pacientes continuaron con aspirina y fueron seguidos durante un año.

El indicador principal combinado (muerte por enfermedad cardiovascular, IM, ACV y sangrado ≥ 2 según la escala BARC a los 12 meses) se alcanzó, lo que indica no inferioridad. Noventa y cinco pacientes (7 %) en el grupo con desescalada controlada y 118 pacientes (9 %) en el grupo control (valor p de no inferioridad = 0,0004) tuvieron eventos. La desescalada controlada no aumentó el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo de desescalada frente al 3,2 % en el grupo control; valor p de no inferioridad = 0,0115), ni el punto final secundario clave de sangrado ≥ 2 según la escala BARC (5 % frente al 6 %; p = 0,23). La frecuencia acumulada de todos los eventos de sangrado (clases 1–5 según la escala BARC) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo de desescalada controlada frente al 11 % (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

Población pediátrica. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento Coplavix® en todas las subpoblaciones pediátricas para el tratamiento de la ateroesclerosis coronaria (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Clopidogrel.

Absorción. Tras la administración oral única y repetida a una dosis de 75 mg/día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. La concentración máxima media del clopidogrel sin modificar en plasma (aproximadamente 2,2–2,5 ng/ml tras una dosis oral única de 75 mg) se alcanza aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. La absorción es de al menos el 50 % según la cantidad de metabolitos de clopidogrel excretados en la orina.

Reparto. In vitro, el clopidogrel y su metabolito circulante principal (inactivo) se unen reversiblemente a las proteínas del plasma sanguíneo humano (98 % y 94 %, respectivamente). La unión es no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza activamente en el hígado. In vitro e in vivo, el metabolismo del clopidogrel ocurre por dos vías principales: una mediante esterasas seguida de hidrólisis a un metabolito inactivo derivado del ácido carboxílico (85 % de los metabolitos circulantes), y otra mediante diferentes citocromos P450. Inicialmente, durante el metabolismo del clopidogrel, se forma un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A continuación, el metabolismo del 2-oxo-clopidogrel da lugar al metabolito activo, un derivado tiol del clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica está mediada por las isoformas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiol activo, aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria.

Tras una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, el Cmax del metabolito activo es el doble que tras la dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración.

Eliminación. En las 120 horas posteriores a la administración oral de clopidogrel marcado con 14C, aproximadamente el 50 % se excreta por orina y el 46 % por heces. Tras una dosis única de 75 mg por vía oral, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del metabolito circulante principal (inactivo) fue de 8 horas tras la administración única o repetida.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Según mediciones cuantitativas de agregación plaquetaria ex vivo, los parámetros farmacocinéticos y el efecto antitrombótico del metabolito activo del clopidogrel varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85 % de los alelos con función reducida en caucásicos y el 99 % en asiáticos. Otros alelos asociados con metabolismo reducido incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8, aunque son menos frecuentes en la población general.

Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se definió anteriormente. Según datos publicados, los genotipos con metabolismo lento de CYP2C19 se encuentran en aproximadamente el 2 % de la población caucásica, el 4 % de la población afrodescendiente y el 14 % de los chinos. Actualmente existen pruebas para determinar el genotipo CYP2C19 del paciente.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos de metabolizadores CYP2C19 (ultrarrápidos, extensivos, intermedios y pobres), se evaluaron las respuestas farmacocinéticas y antiplaquetarias tras una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día y tras 600 mg seguido de 150 mg/día durante 5 días (estado estacionario). No se observaron diferencias significativas entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermedios en las concentraciones del metabolito activo ni en los índices medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP). En los metabolizadores pobres, la concentración del metabolito activo se redujo en un 63–71 % en comparación con los metabolizadores extensivos. Tras el régimen de dosis de 300 mg/75 mg, las respuestas antiplaquetarias disminuyeron en los metabolizadores pobres —el IAP medio (ADP 5 μM) fue del 24 % (a las 24 horas) y del 37 % (día 5) frente al 39 % (a las 24 horas) y 58 % (día 5) en metabolizadores extensivos y del 37 % (a las 24 horas) y 60 % (día 5) en metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores pobres siguieron el régimen de 600 mg/150 mg, la concentración del metabolito activo fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, el IAP fue del 32 % (a las 24 horas) y 61 % (día 5), superando el valor en metabolizadores pobres con el régimen de 300 mg/75 mg y siendo similar al de otros grupos de metabolizadores CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según estudios clínicos, el régimen de dosis óptimo para este grupo no ha sido determinado.

Según los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron 335 participantes en estado estacionario tratados con clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo se redujo en un 28 % en metabolizadores intermedios y en un 72 % en metabolizadores pobres, y la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) se redujo en un 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con metabolizadores extensivos.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel no se ha evaluado en estudios prospectivos aleatorizados controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel y con genotipificación: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601), así como varios estudios de cohorte publicados.

En el estudio TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes con metabolismo intermedio o lento tuvo una mayor frecuencia de complicaciones cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y ACV) o trombosis de stent en comparación con los metabolizadores extensivos.

En el estudio CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), un aumento en la frecuencia de complicaciones se observó solo en metabolizadores pobres en comparación con metabolizadores extensivos.

En los estudios CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk) no se observó un aumento en la frecuencia de complicaciones según el estatus de metabolizador.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en metabolizadores pobres.

Grupos especiales de pacientes. No hay datos sobre los parámetros farmacocinéticos del metabolito activo del clopidogrel en estos grupos de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración repetida de clopidogrel a una dosis de 75 mg/día en pacientes con enfermedad renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que en voluntarios sanos, aunque la prolongación del tiempo de sangrado fue similar al observado en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. Además, la tolerancia clínica fue satisfactoria en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración repetida de clopidogrel a una dosis de 75 mg/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. El aumento medio del tiempo de sangrado en ambos grupos también fue similar.

Pertenencia étnica. La prevalencia de alelos CYP2C19 que conducen a una reducción moderada o marcada del metabolismo mediado por CYP2C19 depende de la pertenencia étnica/racial (véase la sección «Farmacogenética»). Hay datos limitados publicados sobre pacientes de origen asiático que permiten evaluar el valor del genotipo CYP2C19 para los resultados clínicos del tratamiento.

Ácido acetilsalicílico (AAS).

Absorción. El AAS contenido en el medicamento Coplavix*®* se transforma tras la absorción mediante hidrólisis en ácido salicílico. El nivel máximo de ácido salicílico en plasma se alcanza dentro de la primera hora tras la administración. Así, el nivel de AAS en plasma queda fuera del límite de detección entre 1,5 y 3 horas tras la administración.

Reparto. El AAS se une débilmente a las proteínas plasmáticas, tiene un volumen de distribución bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une rápidamente a las proteínas plasmáticas, pero la unión depende de la concentración (no lineal). A concentraciones bajas (< 100 μg/ml), aproximadamente el 90 % del ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico penetra fácilmente en todos los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna y los tejidos fetales.

Metabolismo y eliminación. El AAS contenido en el medicamento Coplavix*®* se transforma rápidamente mediante hidrólisis en ácido salicílico, cuyo periodo de semieliminación con dosis de AAS de 75–100 mg es de 0,3–0,4 horas. El ácido salicílico se conjuga principalmente en el hígado, formando ácido salicilúrico, glucurónido fenólico, glucurónido acilo y varios metabolitos secundarios. El periodo de semieliminación plasmático del ácido salicílico en Coplavix*®* es de aproximadamente 2 horas. El metabolismo de los salicilatos es saturable, y el aclaramiento total del organismo disminuye con altas concentraciones séricas debido a la capacidad limitada del hígado para formar tanto ácido salicilúrico como glucurónido fenólico. Con dosis tóxicas (10–20 g), el periodo de semieliminación plasmática puede exceder las 20 horas. Con altas dosis de AAS, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, la velocidad de eliminación es constante independientemente de la concentración plasmática), con un periodo de semieliminación real de 6 horas o más. La excreción renal de la sustancia activa sin modificar depende del pH urinario. Cuando el pH urinario supera 6,5, el aclaramiento renal del salicilato libre aumenta del 5 % al 80 %. Tras la administración de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10 % se excreta en orina como ácido salicílico, el 75 % como ácido salicilúrico, el 10 % como glucurónido fenólico y el 5 % como glucurónido acilo del ácido salicílico.

Dadas las características farmacocinéticas y metabólicas de ambos compuestos, es poco probable que ocurra una interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Datos preclínicos de seguridad.

Clopidogrel.

Durante estudios preclínicos en ratas y papiónidos, los cambios más importantes se observaron en el hígado. Aparecieron con dosis que excedían al menos 25 veces la concentración observada en humanos tras la administración de 75 mg/día, y se debieron a efectos sobre enzimas hepáticas implicadas en el metabolismo. En humanos que recibieron clopidogrel en dosis terapéutica, no se observó ningún efecto sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras.

Con dosis muy altas de clopidogrel, también se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos) en ratas y papiónidos.

No hubo evidencia de efecto carcinogénico tras la administración de clopidogrel a ratones durante 78 semanas ni a ratas durante 104 semanas en dosis hasta 77 mg/kg/día (al menos 25 veces la concentración observada en humanos que reciben la dosis clínica de 75 mg/día).

El clopidogrel fue evaluado en varios estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica.

Se ha demostrado que el clopidogrel no afecta la función reproductiva de machos y hembras de rata, ni tiene efecto teratogénico en ratas o conejos. Cuando se administró a hembras de rata durante la lactancia, el clopidogrel provocó un ligero retraso en el desarrollo de la descendencia. Según estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado con radioactividad, se determinó que el compuesto original o sus metabolitos penetran en la leche materna. Por lo tanto, no se puede excluir un efecto directo (toxicidad leve) o indirecto (bajo atractivo gustativo) del medicamento.

Ácido acetilsalicílico.

Estudios de dosis única mostraron que el AAS tiene baja toxicidad tras la administración oral. Estudios de toxicidad repetida mostraron que dosis hasta 200 mg/kg/día son bien toleradas por ratas; los perros son más sensibles, probablemente debido a la alta sensibilidad de los perros al efecto ulcerogénico de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No se detectaron problemas de genotoxicidad o clastogenicidad con el AAS. Aunque no se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con AAS, se ha demostrado que no es un factor que promueva el crecimiento tumoral.

Los datos sobre toxicidad reproductiva muestran que el AAS tiene propiedades teratogénicas en diversas especies animales.

En animales, se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas provoca un aumento de la mortalidad fetal antes y después de la implantación, así como letalidad embriofetal. Además, se ha informado de un aumento en la frecuencia de diversas malformaciones, incluyendo cardiovasculares, en animales que recibieron un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de complicaciones aterotrombóticas en adultos que ya están tomando clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS). Koplavix® es un medicamento combinado de dosis fijas para continuar el tratamiento en caso de:

• síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG), incluidos pacientes a quienes se les ha realizado angioplastia con stent durante una intervención coronaria percutánea;
• infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en pacientes que reciben tratamiento médico y cuando es posible realizar trombólisis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Hemorragia patológica aguda, como hemorragia por úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Hipersensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), asma bronquial, rinitis, pólipos nasales. Mastocitosis, cuando la administración de ácido acetilsalicílico puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con rubor, hipotensión arterial, taquicardia y vómitos).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Úlceras pépticas agudas.

Diatesis hemorrágica.

Insuficiencia cardíaca grave.

Administración concomitante de ácido acetilsalicílico y metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (debido al aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato: los agentes antiinflamatorios reducen el aclaramiento renal del metotrexato y los salicilatos desplazan al metotrexato del enlace con proteínas plasmáticas).

Tercer trimestre del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos cuya administración conlleva riesgo de hemorragia. Existe un riesgo aumentado de hemorragia debido al potencial sinergismo aditivo. Debe tenerse precaución al prescribir medicamentos cuya administración concomitante conlleva riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento Koplavix*®* con anticoagulantes orales, ya que puede intensificar la hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel en dosis de 75 mg/día en pacientes que reciben terapia prolongada con warfarina no alteró la farmacocinética de la S-warfarina ni la razón internacional normalizada (INR), la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente de estos medicamentos sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. El medicamento Koplavix*®* debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina. En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, el clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no afecta el efecto inhibitorio del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Puede existir una interacción farmacodinámica entre el medicamento Koplavix*®* y la heparina, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la administración conjunta requiere precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Trombolíticos. La seguridad del uso concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de trombolíticos y heparina con AAS (ver sección «Reacciones adversas»). La seguridad de la administración concomitante del medicamento Koplavix*®* con otros trombolíticos no ha sido establecida oficialmente, por lo que esta combinación requiere precaución (ver sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Durante un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó las pérdidas ocultas de sangre por el tracto gastrointestinal (TGI). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2 (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de altas dosis de salicilatos con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (debido al efecto sinérgico) aumenta el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales.

Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de las bajas dosis de aspirina sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. En un estudio, cuando se administró una dosis única de ibuprofeno 400 mg 8 horas antes o 30 minutos después de una dosis de aspirina de liberación rápida (81 mg), se observó una reducción del efecto del AAS sobre la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y la falta de significancia estadística para extrapolar los datos obtenidos ex vivo a casos clínicos indican que no se pueden hacer conclusiones definitivas sobre el uso regular de ibuprofeno; el riesgo de un efecto clínicamente significativo es poco probable en caso de uso ocasional de ibuprofeno (ver sección «Farmacodinamia»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, por lo que su administración concomitante con clopidogrel debe hacerse con precaución.

Metamizol. Cuando se administra concomitantemente con ácido acetilsalicílico, el metamizol puede reducir el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria. Por esta razón, esta combinación debe prescribirse con precaución a pacientes que toman bajas dosis de AAS con el fin de lograr un efecto cardioprotector.

Otros medicamentos administrados simultáneamente con clopidogrel.

Inductores del CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante la enzima CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que aumenten la actividad de esta enzima provoque un aumento en los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada.

La rifampicina, un potente inductor del CYP2C19, provoca tanto un aumento en los niveles del metabolito activo del clopidogrel como una inhibición plaquetaria, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración conjunta de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante la enzima CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que inhiban la actividad de esta enzima provoque una disminución en los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiban fuerte o moderadamente la actividad del CYP2C19 (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Entre los medicamentos que son inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, ya sea simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, redujo la exposición al metabolito activo en un 45 % (tras la dosis de carga) y en un 40 % (durante la dosis de mantenimiento). Esta reducción en la exposición se asoció con una disminución en la inhibición de la agregación plaquetaria del 39 % (tras la dosis de carga) y del 21 % (durante la dosis de mantenimiento). Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre la relevancia clínica de esta interacción farmacocinética (FK) / farmacodinámica (FD) respecto al riesgo de eventos cardiovasculares graves. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Con la administración de pantoprazol o lansoprazol se observó una reducción menos pronunciada en la exposición al metabolito del clopidogrel.

Durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (tras la dosis de carga) y en un 14 % (durante la dosis de mantenimiento). Esto se asoció con una reducción en la inhibición de la agregación plaquetaria del 15 % y del 11 %, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse junto con pantoprazol.

Actualmente no hay evidencia que demuestre que otros medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico, como los antagonistas de los receptores H2 de la histamina (excepto la cimetidina, que es un inhibidor del CYP2C19) o los antiácidos, afecten la actividad antitrombocitaria del clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), existe un alto riesgo de eventos vasculares.

Se observó una inhibición significativamente reducida de plaquetas en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos es incierta, se han recibido informes espontáneos de pacientes infectados con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de carga de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir puede reducir la inhibición media de plaquetas.

Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Otros medicamentos. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa durante la administración concomitante de clopidogrel con atenolol, nifedipino o atenolol y nifedipino. Además, la administración concomitante de fenobarbital o estrógeno no tiene un efecto significativo sobre la actividad farmacodinámica del clopidogrel.

Los parámetros farmacocinéticos de la digoxina o la teofilina no se modificaron cuando se administraron simultáneamente con clopidogrel. Los antiácidos no redujeron la absorción del clopidogrel.

Datos obtenidos en estudios con microsomas hepáticos humanos indican que el metabolito carboxílico del clopidogrel puede inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría potencialmente aumentar la concentración plasmática de ciertos medicamentos, como fenitoína y tolbutamida, así como de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos del estudio CAPRIE indican que la administración concomitante de fenitoína y tolbutamida con clopidogrel es segura.

Medicamentos sustratos del CYP2C8. En un estudio con voluntarios sanos, la administración de clopidogrel provocó un aumento en la liberación de repaglinida. Estudios in vitro mostraron un aumento en la exposición a repaglinida debido a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucurónido del clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de concentraciones en plasma, se debe tener precaución al administrar simultáneamente clopidogrel y medicamentos que se eliminan principalmente por el metabolismo del CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) (ver sección «Precauciones de uso»).

Rosuvastatina. Se ha demostrado que tras la administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg, la exposición a rosuvastatina en pacientes aumenta 1,4 veces (AUC) sin afectar el Cmax.

Otros medicamentos administrados simultáneamente con AAS.

Los agentes uricosúricos (benzobromarona, probenecida, sulfipirazona) deben usarse con precaución, ya que el AAS puede reducir la eficacia de los agentes uricosúricos mediante la excreción competitiva del ácido úrico.

Metotrexato. Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico en Koplavix®, la administración concomitante de metotrexato en dosis superiores a 20 mg/semana requiere precaución debido al posible riesgo de supresión del aclaramiento renal del metotrexato, lo que podría provocar mielotoxicidad.

Tenofovir. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal.

Ácido valproico. La administración concomitante de salicilatos y ácido valproico puede provocar una disminución en la unión del ácido valproico a proteínas y la inhibición de su metabolismo, resultando en un aumento de los niveles séricos totales y libres de ácido valproico. Cuando se administra concomitantemente con ácido valproico, el AAS desplaza a este último del enlace con proteínas plasmáticas, aumentando su toxicidad.

Vacuna contra la varicela. No se recomienda administrar salicilatos a los pacientes durante seis semanas después de la vacunación contra la varicela. Se han descrito casos de síndrome de Reye tras la administración de salicilatos durante la infección por varicela.

Acetazolamida. Se recomienda administrar salicilatos con precaución junto con acetazolamida debido al riesgo aumentado de acidosis metabólica.

La administración concomitante de altas dosis de ácido acetilsalicílico y medicamentos antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas potencia el efecto hipoglucemiante de estos últimos debido al desplazamiento de la sulfonilurea unida a proteínas por el ácido acetilsalicílico.

La administración concomitante de AAS con digoxina aumenta la concentración plasmática de esta última debido a la reducción de la excreción renal.

Los corticosteroides sistémicos (incluyendo la hidrocortisona utilizada en terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison) reducen los niveles de salicilatos en sangre y aumentan el riesgo de sobredosis.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en combinación con altas dosis de ácido acetilsalicílico provocan una disminución del filtrado glomerular debido a la inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas y una reducción del efecto antihipertensivo.

Nicorandil. En pacientes que toman simultáneamente nicorandil y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente AAS y acetilsalicilato de lisina (LAS), existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como úlceras gastrointestinales, perforación y hemorragias del tracto gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras interacciones con AAS.

También se han reportado casos de interacción con medicamentos administrados concomitantemente con AAS en dosis más altas (antiinflamatorias): inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), acetazolamida, medicamentos anticonvulsivos (fenitoína y ácido valproico), betabloqueadores, diuréticos y medicamentos hipoglucemiantes orales.

Alcohol. El alcohol favorece el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de hemorragia debido al sinergismo entre el AAS y el alcohol. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de daño de la mucosa gastrointestinal y hemorragia al consumir el medicamento junto con alcohol, especialmente si el consumo es crónico o abundante (ver sección «Precauciones de uso»).

Los diuréticos en combinación con altas dosis de ácido acetilsalicílico reducen el filtrado glomerular al disminuir la síntesis de prostaglandinas renales.

Otras interacciones con clopidogrel y AAS.

Más de 30 000 pacientes participaron en ensayos clínicos con la combinación de clopidogrel y AAS en dosis de mantenimiento que no excedieron los 325 mg, y recibieron diversos medicamentos concomitantes, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, medicamentos antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas del GP IIb/IIIa, sin signos de interacción adversa clínicamente significativa.

Además de la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionada anteriormente, no existen datos sobre la interacción del medicamento Koplavix*®* con algunos medicamentos ampliamente utilizados prescritos a pacientes con enfermedad aterotrombótica, ya que no se han realizado estudios.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración conjunta de agonistas opioides puede retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al retraso en el vaciamiento gástrico. La relevancia clínica es desconocida. Se debe considerar la conveniencia de administrar un agente antitrombótico parenteral a pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Características de uso.

Hemorragias y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, ante la aparición de síntomas clínicos relacionados con hemorragia durante el tratamiento, se debe realizar inmediatamente un análisis clínico de sangre y/o controlar otros parámetros adecuados (ver sección «Reacciones adversas»). Dado que el medicamento Coplavix*®* es un agente antiagregante que contiene dos principios activos, debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia asociado con traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en caso de terapia combinada con otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores del glicoproteína IIb/IIIa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), potentes inductores del CYP2C19, trombolíticos u otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia, como el pentoxifilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda la terapia antiagregante triple (clopidogrel + ácido acetilsalicílico + dipiridamol) para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo no cardioembólico o ataque isquémico transitorio (AIT), debido al mayor riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe mantener una vigilancia cuidadosa del paciente para detectar cualquier signo de hemorragia, incluida la oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos cardiológicos invasivos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda la administración conjunta de Coplavix*®* con anticoagulantes orales, ya que podría intensificar la hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de cualquier cirugía programada, así como antes de iniciar cualquier nuevo medicamento, los pacientes deben informar a sus médicos, incluidos los dentistas, que están tomando Coplavix*®. Cuando se planee una cirugía, se debe reconsiderar la necesidad de la terapia antiagregante dual a favor de un solo agente antiagregante. Si es necesario suspender temporalmente la terapia antiagregante, se debe interrumpir el tratamiento con Coplavix®* 7 días antes de la intervención quirúrgica.

Coplavix*®* prolonga el tiempo de sangrado; debe administrarse con precaución en pacientes con lesiones que aumenten la predisposición a hemorragia (especialmente gastrointestinales e intraoculares).

Asimismo, se debe advertir a los pacientes sobre el posible aumento del tiempo necesario para detener una hemorragia durante el tratamiento con Coplavix*®*, así como sobre la necesidad de informar a su médico ante cualquier hemorragia inusual (por localización o duración).

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Muy raramente se han descrito casos de PTT asociados con el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. Esta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, junto con síntomas neurológicos, alteraciones de la función renal o fiebre. La PTT puede ser potencialmente mortal y requiere tratamiento urgente, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin hemorragia, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento; el uso de clopidogrel debe suspenderse en estos pacientes.

Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular reciente. Se ha demostrado que el uso combinado de clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes que han sufrido recientemente un ataque isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular y que tienen alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes incrementa el riesgo de hemorragia grave. Por tanto, se debe tener precaución al añadir esta combinación, excepto en casos en los que se haya demostrado un beneficio favorable.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética. En pacientes con metabolismo lento del CYP2C19, el uso de clopidogrel en las dosis recomendadas produce menor cantidad del metabolito activo y un menor efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para determinar el genotipo del CYP2C19 del paciente.

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo depende parcialmente del CYP2C19, el uso de medicamentos que inhiben esta enzima probablemente reduzca los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está completamente definida. Se debe evitar el uso simultáneo de medicamentos que inhiban la actividad del CYP2C19 (la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», también ver «Farmacocinética»).

Probablemente, el uso de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo del clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración conjunta de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustratos del CYP2C8. Se debe administrar clopidogrel con precaución cuando se use simultáneamente con medicamentos que son sustratos del CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas. Se debe evaluar a los pacientes sobre antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre estas sustancias (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas, desde leves hasta graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de reactividad cruzada.

El AAS debe administrarse con precaución:

• en pacientes con antecedentes de asma bronquial o reacciones alérgicas, ya que en estos pacientes aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad;
• en pacientes con gota, ya que el AAS, incluso en dosis bajas, puede elevar la concentración de ácido úrico;
• en niños (menores de 18 años), ya que puede existir una relación entre el uso de AAS y el desarrollo del síndrome de Reye, una enfermedad muy rara que puede ser mortal;
• en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis (ver sección «Reacciones adversas»); en tales casos, este medicamento debe usarse bajo estricta supervisión médica;
• en pacientes con abuso de alcohol. El alcohol puede aumentar el riesgo de lesión gastrointestinal con el uso de AAS. Se debe asesorar a los pacientes sobre el riesgo de lesión gastrointestinal y hemorragia al consumir alcohol durante el tratamiento con clopidogrel y AAS, especialmente si el consumo es crónico o intenso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades del tracto gastrointestinal (GI). Se debe administrar Coplavix*®* con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, hemorragia gastroduodenal u otros síntomas de trastorno en el tracto GI superior, ya que pueden ser consecuencia de una úlcera gástrica que podría derivar en hemorragia gastrointestinal. Pueden ocurrir efectos adversos gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, acidez, náuseas, vómitos y hemorragia gastrointestinal. Aunque otros síntomas gastrointestinales superiores, como dispepsia, son comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, los médicos deben estar atentos a signos de úlcera o hemorragia, incluso en ausencia de síntomas gastrointestinales previos. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de efectos adversos gastrointestinales y las medidas a tomar si aparecen.

En pacientes que toman simultáneamente nicorandil y AINE, incluyendo AAS y AAS de liberación prolongada (LAS), existe un mayor riesgo de complicaciones graves, como enfermedad ulcerosa, perforación y hemorragia gastrointestinal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares. Cada tableta de Coplavix*®* contiene 7 mg de lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento también contiene 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado, que puede causar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso clínico de Coplavix*®* durante el embarazo. No se debe usar Coplavix*®* durante el primer y segundo trimestre del embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con clopidogrel/ácido acetilsalicílico.

Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico en Coplavix*®*, su uso está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Clopidogrel. Dado que actualmente no existen datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva, se recomienda no usarlo durante esta etapa.

En estudios en animales no se observó ningún efecto directo o indirecto perjudicial del medicamento sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

AAS.

Dosis bajas (hasta 100 mg/día). Los datos de estudios clínicos confirman que dosis hasta 100 mg/día, usadas de forma limitada en obstetricia bajo control especializado, son seguras.

Dosis de 100–500 mg/día. La experiencia clínica con dosis superiores a 100 mg/día y hasta 500 mg/día es insuficiente. Por tanto, las recomendaciones para dosis iguales o superiores a 500 mg/día también se aplican a este rango.

Dosis iguales o superiores a 500 mg/día. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos adversos sobre el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y fisura oral tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardíaca aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocó toxicidad reproductiva. En ausencia de necesidad clara, el ácido acetilsalicílico no debe prescribirse hasta la semana 24 de amenorrea (quinto mes de embarazo). Si una mujer que intenta quedar embarazada o que ya está embarazada toma ácido acetilsalicílico antes de la semana 24 de amenorrea, se debe usar la dosis más baja posible durante el menor tiempo posible.

A partir del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden causar en el feto:

• toxicidad pulmonar y cardíaca (con cierre prematuro del conducto arterioso y hipertensión pulmonar);
• alteración de la función renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligoamnios;

en la mujer y el feto al final del embarazo:

• posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar partos tardíos o prolongados.

Lactancia. No se sabe si clopidogrel pasa a la leche materna. Se ha demostrado que el AAS pasa a la leche materna en cantidades limitadas. Durante el tratamiento con Coplavix*®*, se debe suspender la lactancia.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto de Coplavix*®* sobre la fertilidad. Estudios en animales mostraron que clopidogrel no altera la fertilidad. No se sabe si el AAS afecta la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas. Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

Por vía oral. El medicamento se puede tomar independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosificación.

Adultos y pacientes de edad avanzada.

Coplavix®, medicamento combinado de dosis fijas, se utiliza tras haberse iniciado el tratamiento con clopidogrel y AAS como medicamentos individuales. Coplavix® se administra una vez al día.

Pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica). La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida oficialmente. Los datos de estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, observándose el efecto positivo máximo a los 3 meses (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Si se interrumpe el tratamiento con Coplavix® puede ser beneficioso para el paciente continuar con un medicamento antiagregante plaquetario individual.

Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. No se han estudiado los beneficios del uso combinado de clopidogrel y AAS durante más de 4 semanas en esta condición (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Si se interrumpe el tratamiento con Coplavix®, puede ser beneficioso para el paciente continuar con un medicamento antiagregante plaquetario individual.

En caso de olvido de la dosis:

• Si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis, el paciente debe tomarla inmediatamente y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis.

Farmacogenética. El metabolismo reducido mediado por CYP2C19 provoca una disminución del efecto del clopidogrel. No se ha establecido un régimen óptimo de dosificación para pacientes con metabolismo reducido (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal. No se debe utilizar Coplavix® en pacientes con insuficiencia renal grave (véase la sección «Contraindicaciones»). La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»). Por tanto, Coplavix® debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática. No se debe utilizar Coplavix® en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»). La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática de intensidad moderada y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»). Por tanto, Coplavix® debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Niños. La seguridad y eficacia de Coplavix® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No se recomienda administrar Coplavix® a este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Clopidogrel. La sobredosis de clopidogrel puede provocar un aumento del tiempo de sangrado y complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia, debe administrarse un tratamiento adecuado.

No se ha identificado un antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si es necesario corregir rápidamente el tiempo prolongado de sangrado, la transfusión de concentrado de plaquetas puede ser eficaz.

AAS. Los síntomas de intoxicación moderada incluyen: mareo, cefalea, zumbidos en los oídos, confusión mental y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal).

En caso de intoxicación grave, se produce una alteración grave del equilibrio ácido-base. La hiperventilación inicial provoca alcalosis respiratoria. Con el tiempo, debido a la depresión del centro respiratorio, se desarrolla acidosis respiratoria. Además, la presencia de salicilatos provoca acidosis metabólica. Dado que lactantes y niños pequeños suelen acudir a la consulta en una fase avanzada de la intoxicación, generalmente ya presentan acidosis.

Otros síntomas pueden incluir: hipertermia y sudoración, que conllevan deshidratación, agitación, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso puede derivar en coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es de 25–30 g. Una concentración plasmática de salicilatos superior a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intoxicación.

La sobredosis de un medicamento combinado de dosis fijas de AAS/clopidogrel puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia y complicaciones hemorrágicas adicionales debido a la actividad farmacológica del clopidogrel y del AAS.

La sobredosis aguda o crónica de ácido acetilsalicílico puede provocar edema pulmonar no cardiogénico (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de ingestión de una dosis tóxica, es necesaria la hospitalización. En caso de intoxicación moderada, debe provocarse el vómito; si no es posible, está indicado el lavado gástrico. Posteriormente se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Está indicado el alcalinización de la orina (250 mmol de bicarbonato sódico durante 3 horas) con control del pH urinario. En caso de intoxicación grave, debe aplicarse hemodiálisis. El resto de síntomas de intoxicación se tratan de forma sintomática.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad. La evaluación del perfil de seguridad del clopidogrel se realizó en más de 42 000 pacientes que participaron en estudios clínicos, incluyendo a más de 30 000 pacientes que recibieron tratamiento con clopidogrel y AAS simultáneamente, y a más de 9 000 pacientes que recibieron tratamiento durante 1 año o más. Las reacciones adversas clínicamente significativas observadas en cuatro estudios amplios —el estudio CAPRIE (en el que se comparó la monoterapia con clopidogrel frente a AAS) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios en los que se comparó la terapia combinada con clopidogrel y AAS frente a la monoterapia con AAS)— se presentan a continuación. En general, en el estudio CAPRIE, el efecto del clopidogrel a la dosis de 75 mg/día fue similar al del AAS a la dosis de 325 mg/día, independientemente de la edad, sexo y raza del paciente. Además de la experiencia acumulada en los estudios clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia es la reacción adversa más frecuente notificada tanto durante los estudios clínicos como en el período poscomercialización, principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron ya sea clopidogrel o AAS, la frecuencia general de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves fue similar con el uso de clopidogrel o AAS.

En el estudio CURE no se observó un exceso de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel y AAS durante los 7 días posteriores a la derivación coronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de cinco días antes de la cirugía. En pacientes que continuaron el tratamiento durante cinco días después de la derivación, la frecuencia de eventos fue del 9,6 % con la combinación de clopidogrel y AAS y del 6,3 % con la combinación de placebo y AAS.

En el estudio CLARITY se observó un aumento general en la cantidad de hemorragias en el grupo tratado con clopidogrel y AAS en comparación con el grupo que recibió AAS como monoterapia. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Estos datos son homogéneos para los subgrupos de pacientes definidos en la fase de inclusión en el estudio, así como para el tipo de terapia fibrinolítica o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia total de hemorragias mayores no cerebrales o hemorragias cerebrales fue baja e igual en ambos grupos.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

A continuación se presenta en la tabla la información sobre las reacciones adversas que ocurrieron durante la monoterapia con clopidogrel, la monoterapia con AAS o con el uso de clopidogrel en combinación con AAS durante estudios clínicos o que fueron notificadas espontáneamente. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clase por sistema orgánico	Frecuentes	Infrecuentes	Raros	Muy raros, frecuencia desconocida*
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, incluyendo neutropenia grave	Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (véase sección «Precauciones de uso»), trastornos de la hematopoyesis medular*, anemia aplásica, pancitopenia, bicitopenia*, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa* (véase sección «Precauciones de uso»)
Alteraciones del sistema cardiovascular				Síndrome de Kounis (angina espasmódica alérgica/infarto de miocardio alérgico) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad a AAS* o clopidogrel**
Alteraciones del sistema inmunitario				Shock anafiláctico*, enfermedad sérica, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre las tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel 5) (véase sección «Precauciones de uso»)**, empeoramiento de los síntomas alérgicos en alergia alimentaria*, síndrome autoinmune de insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con el subtipo de antígeno leucocitario humano HLA-DR4 (más frecuente en japoneses)**
Alteraciones del metabolismo y trastornos digestivos				Hipoglucemia*, gota* (véase sección «Precauciones de uso»)
Trastornos psiquiátricos				Alucinaciones, confusión mental
Alteraciones del sistema nervioso		Hemorragias intracraneales (algunos casos fatales según informes), cefalea, paréstesis, vértigo		Alteraciones del gusto, ageusia
Alteraciones oculares		Hemorragias oculares (conjuntivales, oculares, retinianas)
Alteraciones del oído y del equilibrio			Vértigo	Pérdida auditiva* o acúfenos*
Alteraciones vasculares	Hematomas			Hemorragias graves, hemorragias en el sitio quirúrgico, vasculitis (incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch*), hipotensión
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Epistaxis			Hemorragias del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, edema pulmonar no cardiogénico con uso prolongado del medicamento y en el marco de una reacción de hipersensibilidad a ácido acetilsalicílico*, neumonía eosinofílica
Alteraciones gastrointestinales	Hemorragias gastrointestinales, diarrea, dolor abdominal, dispepsia	Úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, distensión abdominal	Hemorragias retroperitoneales	Hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con desenlace fatal, pancreatitis. Trastornos gastrointestinales superiores (esofagitis, úlcera esofágica, perforación, gastritis erosiva, duodenitis erosiva; úlcera o perforación gastroduodenal)*; trastornos gastrointestinales inferiores (úlceras del intestino delgado [íleon y yeyuno] y del intestino grueso [colon y recto], colitis y perforación intestinal)*; síntomas gastrointestinales superiores,* tales como dolor gástrico (véase sección «Precauciones de uso»); estas reacciones gastrointestinales asociadas al uso de AAS pueden presentarse con o sin hemorragia y pueden ocurrir con cualquier dosis de AAS, tanto en pacientes con síntomas premonitorios como en ausencia de ellos, o con antecedentes de eventos gastrointestinales graves.* Colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis, pancreatitis aguda en el marco de una reacción de hipersensibilidad a AAS*.
Alteraciones del sistema hepatobiliar				Insuficiencia hepática aguda, lesión hepática, predominantemente hepatocelular,* hepatitis, aumento de los niveles de enzimas hepáticas,* alteraciones en las pruebas de función hepática, hepatitis crónica*
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos	Aparición de equimosis	Erupción cutánea, prurito, hemorragias cutáneas (púrpura)		Dermatitis ampollosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), exantema pustuloso agudo generalizado, angioedema, síndrome de hipersensibilidad a fármacos, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano, eritema fijo*
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo				Hemorragias musculoesqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia
Alteraciones renales y urinarias		Hematuria		Insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal, descompensación cardíaca, síndrome nefrótico o tratamiento concomitante con diuréticos)*, glomerulonefritis, aumento de la creatinina sérica
Trastornos generales y en el lugar de administración	Hemorragia en el sitio de punción			Fiebre, edemas*
Pruebas de laboratorio		Aumento del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos, disminución del número de plaquetas
Alteraciones del sistema reproductivo			Ginecomastia

* «Frecuencia desconocida» corresponde a la información proporcionada en los datos publicados sobre el AAS.

** Información sobre clopidogrel con frecuencia de «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura inferior a 25 °C.

Envase. Nº 28 (7 × 4): 7 comprimidos en blíster, 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1 rue de la Vierge Amélie et Lagrave, 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.

Solicitante. S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania».

Dirección del solicitante. Ucrania, 01033, Kiev, calle Zhilyanska, 48-50A.