Koplawikx®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KOPLAWIKS® (COPLAVIX®)

Skład:

substancje czynne: klopidogrel, kwas acetylosalicylowy;

1 tabletka zawiera klopidogrelu w postaci soli siarczanowej w ilości 75 mg oraz kwasu acetylosalicylowego w ilości 75 mg;

substancje pomocnicze:

warstwa klopidogrelu: mannit (E 421), makrogol 6000, celuloza mikrokryształyczna (o niskiej zawartości wody, 90 μm), hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, olej rycynowy uwodorniony;

warstwa kwasu acetylosalicylowego: skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, kwas stearynowy, celuloza mikrokryształyczna (o niskiej zawartości wody, 90 μm), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powłoka filmowa: Opadry Yellow 32K22174: laktoza monohydrat, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza żółty (E 172);

polerowanie: wosk karneuba.

Postać leku. Tabletka powlekana powłoką filmową.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: lekko wypukłe, owalne tabletki żółtego koloru, powleczone powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem „C75” po jednej stronie i „A75” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, z wyjątkiem heparyny. Kod ATC B01A C30.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidegrel należy do prolek, a jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby powstał metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidegrel musi być przemieniony za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidegrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosforanu (ADP) z receptorem P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Ze względu na nieodwracalny charakter wiązania płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidegrelą, pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7–10 dni), a normalna funkcja płytek krwi odnowi się z szybkością odpowiadającą szybkości odnowienia płytek krwi. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne, niż ADP, agonisty również jest hamowana poprzez blokadę wzmacniania aktywacji płytek krwi przez wydzielony ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450, a niektóre z nich są polimorficzne lub hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje odpowiednie hamowanie płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Powtarzane stosowanie klopidegrelu w dawce 75 mg na dobę znacznie hamowało wywołaną ADP agregację płytek krwi już od pierwszego dnia stosowania; efekt ten stopniowo wzrastał i osiągał stały poziom po osiągnięciu stanu równowagi w 3–7 dniu. W stanie równowagi średni poziom hamowania płytek krwi obserwowany przy dawce 75 mg na dobę wynosił od 40 % do 60 %. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia stopniowo wracały do poziomu wyjściowego ogólnie w ciągu 5 dni.

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn i w ten sposób hamuje powstawanie tromboksanu A2, który powoduje agregację płytek krwi i wazokonstrykcję. Ten efekt trwa przez cały okres życia płytek krwi.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo.

Bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji klopidegrelu z ASA oceniano w trzech podwójnie ślepych badaniach z udziałem ponad 61 900 pacjentów: w badaniach CURE, CLARITY i COMMIT porównywano stosowanie kombinacji klopidegrelu z ASA oraz monoterapię ASA, obie schematy leczenia stosowano w połączeniu z inną standardową terapią.

W badaniu CURE wzięło udział 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez fali Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ostatni epizod bólu w klatce piersiowej lub objawów odpowiadających niedokrwieniu. U pacjentów stwierdzono zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podniesienie poziomu enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwa razy wyższe od górnej granicy normy. Pacjenci zostali zrandomizowani do grup stosowania klopidegrelu (dawka załadowcza 300 mg, następnie 75 mg/dobę, N = 6259) z ASA (75–325 mg 1 raz na dobę) lub monoterapii ASA (75–325 mg 1 raz na dobę, N = 6303), oba schematy leczenia stosowano w połączeniu z inną standardową terapią. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do jednego roku. W badaniu CURE 823 (6,6 %) pacjentów jednocześnie przyjmowało antagonistę receptorów GPIIb/IIIa. Heparyny stosowano u ponad 90 % pacjentów, a terapia wspomoczna heparyną nie miała istotnego wpływu na względną częstość krwawień w grupach klopidegrelu z ASA i monoterapii ASA.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSS), zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar), wyniosła 582 (9,3 %) w grupie klopidegrelu z ASA i 719 (11,4 %) w grupie monoterapii ASA; względne zmniejszenie ryzyka (ZWR) wyniosło 20 % (95 % CI 10–28 %; p = 0,00009) w grupie klopidegrelu z ASA (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 17 % przy zachowawczym leczeniu pacjentów, 29 % – przy przeprowadzeniu przezskórnej transluuminalnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) z stentem lub bez niego oraz 10 % – u pacjentów, którzy przeszli operację aorto-wieńcowego pomostowania (CABG)). Zapobieganie rozwojowi nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) miało miejsce ze zmniejszeniem względnego ryzyka wynoszącym 22 % (CI: 8,6–33,4), 32 % (CI: 12,8–46,4), 4 % (CI: −26,9–26,7), 6 % (CI: −33,5–34,3) oraz 14 % (CI: −31,6–44,2) odpowiednio w okresach 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 i 9–12 miesięcy badania. Zatem po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie stosowania klopidegrelu z ASA nie zwiększał się dalej, podczas gdy nadal istniał ryzyko wystąpienia krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie klopidegrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszeniem potrzeby stosowania terapii trombolytycznej (ZWR = 43,3 %; CI: 24,3–57,5 %) oraz stosowania inhibitorów receptorów GPIIb/IIIa (ZWR = 18,2 %; CI: 6,5–28,3 %).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli połączony pierwotny punkt końcowy (SSS, ZMS, udar lub refrakteryjne niedokrwienie), wyniosła 1035 (16,5 %) w grupie klopidegrelu z ASA i 1187 (18,8 %) w grupie monoterapii ASA; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14 % (95 % CI 6–21 %, p = 0,0005) w grupie klopidegrelu z ASA. Ten efekt wynikał głównie ze statystycznie istotnego zmniejszenia częstości ZMS (287 (4,6 %) w grupie klopidegrelu z ASA i 363 (5,8 %) w grupie monoterapii ASA). Nie zaobserwowano wpływu na częstość ponownej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez fali Q, ryzyko od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć itd.) odpowiadały wynikom analizy pierwotnej. W szczególności, podczas analizy retrospektywnej 2172 pacjentów (17 % ogólnej populacji biorącej udział w badaniu CURE), którym wykonano stentowanie (Stent-CURE), stwierdzono, że klopidegrel w porównaniu z placebo wykazał istotne ZWR wynoszące 26,2 % na korzyść klopidegrelu dla połączonego punktu końcowego (SSS, ZMS, udar), a także istotne ZWR wynoszące 23,9 % dla drugiego połączonego pierwotnego punktu końcowego (SSS, ZMS, udar lub refrakteryjne niedokrwienie). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidegrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych obaw. Zatem wyniki tej podgrupy odpowiadają ogólnym wynikom badania.

U pacjentów z ostrym ZMS z uniesieniem odcinka ST bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu oceniano w dwóch randomizowanych, placebo-kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach — CLARITY i COMMIT.

W badaniu CLARITY wzięło udział 3491 pacjentów. U tych pacjentów w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZMS z uniesieniem odcinka ST i planowano im terapię trombolytyczną. Pacjenci otrzymywali klopidegrel (dawka załadowcza 300 mg, następnie 75 mg/dobę, n = 1752) plus ASA lub sam ASA (dawka załadowcza 150–325 mg, następnie 75–162 mg/dobę, n = 1739), lek fibrynolityczny i w razie potrzeby heparynę. Obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzyjna tętnicy zależnej od zawału na angiogramie przed wypisaniem ze szpitala lub śmierć, lub nawrót ZMS przed wykonaniem koronarografii. U pacjentów, którzy nie przeszli koronarografii, pierwotnym punktem końcowym była śmierć lub nawrót ZMS do 8 dnia lub do wypisania ze szpitala. Populacja pacjentów obejmowała 19,7 % kobiet oraz 29,2 % pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Ogółem 99,7 % pacjentów otrzymało leki fibrynolityczne (specyficzne dla fibryny — 68,7 %, niespecyficzne dla fibryny — 31,1 %), 89,5 % — heparynę, 78,7 % — beta-blokery, 54,7 % — inhibitory ACE i 63 % — statyny.

Piętnaście procent (15 %) pacjentów w grupie stosowania klopidegrelu z ASA i 21,7 % w grupie otrzymującej tylko ASA osiągnęło pierwotny punkt końcowy, co oznacza bezwzględne zmniejszenie o 6,7 % i zmniejszenie szans o 36 % na korzyść klopidegrelu (95 % CI: 24–47 %; p < 0,001), co wiązało się głównie ze zmniejszeniem przypadków rozwoju okluzyjnej w tętnicach zależnych od zawału. Efekt ten obserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, w tym określonych według wieku i płci, lokalizacji zawału oraz typu stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

W badaniu COMMIT z użyciem projektu czynnikowego 2 × 2 wzięło udział 45 852 pacjentów, u których w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów podejrzanego ZMS stwierdzono na EKG oznaki ZMS (czyli uniesienie odcinka ST, depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidegrel (75 mg/dobę, n = 22 961) z ASA (162 mg/dobę) lub tylko ASA (162 mg/dobę, n = 22 891) przez 28 dni lub do wypisania ze szpitala. Połączonymi pierwotnymi punktami końcowymi były śmierć z dowolnej przyczyny oraz pierwszy nawrót ZMS, udar lub śmierć. Populacja obejmowała 27,8 % kobiet, 58,4 % pacjentów w wieku ≥ 60 lat (26 % w wieku ≥ 70 lat) i 54,5 % pacjentów, którzy otrzymali leki fibrynolityczne.

Klopidegrel z ASA istotnie zmniejszył względne ryzyko śmierci z dowolnej przyczyny o 7 % (p = 0,029), a względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, udaru lub śmierci — o 9 % (p = 0,002), co oznacza bezwzględne zmniejszenie o 0,5 % i 0,9 % odpowiednio. Efekt ten obserwowano u pacjentów już w ciągu pierwszych 24 godzin niezależnie od wieku, płci, stosowania lub niewystępowania leków fibrynolitycznych.

Zamiana terapii inhibitorami P2Y12 przy ostrym zespole wieńcowym (OZW).

Przejście z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidegrel w połączeniu z aspiryną po ostrej fazie OZW oceniano za pomocą dwóch sponsorowanych przez badaczy (ISS) randomizowanych badań — TOPIC i TROPICAL-ACS, na podstawie danych klinicznych.

Korzyści kliniczne zapewnione przez silniejsze inhibitory receptora P2Y12 — tikagrelor i prasugrel — w badaniach referencyjnych związane są ze znaczącym zmniejszeniem nawracających zdarzeń niedokrwieniowych (w tym ostry i podostry trombóza stentu (TS), zawał mięśnia serca (ZMS) i nagła rewaskularyzacja). Pomimo stabilnej przewagi w zakresie zdarzeń niedokrwieniowych w pierwszym roku, większe zmniejszenie powtarzających się zdarzeń niedokrwieniowych po OZW obserwowano w ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia. Jednocześnie retrospektywna analiza wykazała istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptora P2Y12, które występowały głównie w fazie terapii utrzymującej miesiąc po OZW. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane w celu zbadania możliwości minimalizacji krwawień przy zachowaniu skuteczności leczenia.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — czas hamowania agregacji płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym)

W tym randomizowanym otwartym badaniu wzięli udział pacjenci z OZW, którzy wymagali PTCA (przezskórnej interwencji wieńcowej). Pacjentom, którzy przyjmowali aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y12 i nie mieli niepożądanych zjawisk przez miesiąc, zaplanowano przejście na leczenie aspiryną w ustalonej dawce w połączeniu z klopidegrel (deeskalacyjna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT)) lub kontynuację leczenia ich lekami (niezmieniona DAPT).

Ogólna analiza obejmowała 645 z 646 pacjentów z zawałem mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST i bez uniesienia odcinka ST lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacyjna DAPT (n = 322); niezmieniona DAPT (n = 323)). Po jednym roku dalszą obserwację przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1 %) z grupy deeskalacyjnej DAPT i 318 pacjentów (98,5 %) z grupy niezmienionej DAPT. Średnia długość dalszej obserwacji dla obu grup wyniosła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort była identyczna dla obu grup.

Pierwotny wynik — połączenie śmierci z powodu powikłań chorób sercowo-naczyniowych, udaru, nagłej rewaskularyzacji i krwawienia ≥ 2 według skali BARC (Akademicki Konsorcjum Badawcze nad Krwawieniami) po 1 roku od OZW — zaobserwowano u 43 pacjentów (13,4 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 85 pacjentów (26,3 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna statystycznie różnica była przede wszystkim wynikiem mniejszej liczby epizodów krwawień, przy czym nie zaobserwowano różnicy w punktach końcowych choroby niedokrwiennej (p = 0,36), podczas gdy krwawienie ≥ 2 według skali BARC występowało rzadziej w grupie deeskalacyjnej DAPT (4,0 %) w porównaniu z grupą niezmienioną DAPT (14,9 %, p < 0,01). Epizody krwawień uznawane za wszystkie krwawienia według skali BARC występowały u 30 pacjentów (9,3 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 76 pacjentów (23,5 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — badanie wrażliwości na hamowanie płytek krwi przy chronicznej terapii przeciwzakrzepowej w ostrym zespole wieńcowym)

W tym randomizowanym otwartym badaniu wzięło udział 2 610 pacjentów z bio-marker-pozytywnym OZW po pomyślnej PTCA.

Pacjenci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących albo prasugrel 5 lub 10 mg/dobę (od dnia 0 do 14) (n = 1306), albo prasugrel 5 lub 10 mg/dobę (od dnia 0 do 7) z późniejszym przejściem na przyjmowanie klopidegrelu 75 mg/dobę (od dnia 8 do 14) (n = 1304) w połączeniu z ASA (< 100 mg/dobę). W dniu 14 przeprowadzono analizę funkcji płytek krwi (AFT). Pacjenci, którzy otrzymywali monoterapię prasugrelem, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.

Pacjentom, którzy przejdą na stosowanie klopidegrelu, przeprowadzono analizę wysokiej reaktywności płytek krwi (HRP). Jeśli HRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przenoszono na stosowanie prasugrelu w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali stosowanie klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób grupa leczenia z kontrolowaną deeskalacją obejmowała pacjentów stosujących albo prasugrel 5 (40 %), albo klopidegrel (60 %). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli dalej obserwowani przez rok.

Główny punkt końcowy (połączenie śmierci z powodu powikłań chorób sercowo-naczyniowych, ZMS, udaru i krwawienia ≥ 2 według skali BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co świadczy o nie mniejszej skuteczności. Dziewięćdziesięciu pięciu pacjentów (7 %) w grupie z kontrolowaną deeskalacją i 118 pacjentów (9 %) w grupie kontrolnej (wartość p nie mniejszej skuteczności = 0,0004) miało zdarzenie. Kontrolowana deeskalacja nie prowadziła ani do zwiększenia łącznego ryzyka zdarzeń niedokrwieniowych (2,5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 3,2 % w grupie kontrolnej; wartość p nie mniejszej skuteczności = 0,0115), ani do kluczowego wtórnego punktu końcowego – krwawienia ≥ 2 według skali BARC (5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 6 % w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Skumulowana częstość wszystkich zdarzeń krwawień (klasy 1–5 według skali BARC) wyniosła 9 % (114 zdarzeń) w grupie z kontrolowaną deeskalacją w porównaniu z 11 % (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Dzieci. Europejska Agencja Leków wycofała obowiązek przedstawiania wyników badań leku Koplawikx® we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu miażdżycy wieńcowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Klopidegrel.

Wchłanianie. Po pojedynczym i powtarzalnym doustnym przyjęciu w dawce 75 mg na dobę klopidegrel szybko jest wchłaniany. Średnie stężenie szczytowe klopidegrelu w niezmienionej formie we krwi (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczym przyjęciu doustnej dawki 75 mg) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50 % zgodnie z ilością metabolitów klopidegrelu wydzielanych z moczem.

Rozkład. In vitro klopidegrel i główny krążący (nieaktywny) metabolit odwracalnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (98 % i 94 % odpowiednio). Wiązanie jest nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidegrel jest aktywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo metabolizm klopidegrelu odbywa się dwoma głównymi drogami metabolicznymi: jeden — za pomocą esterazy z późniejszym hydrolizem do nieaktywnego metabolitu, który jest pochodną kwasu karboksylowego (85 % krążących metabolitów), drugi — za pomocą różnych cytochromów P450. Początkowo w trakcie metabolizmu klopidegrelu powstaje pośredni metabolit 2-oksoklopidegrel. W wyniku dalszego metabolizmu pośredniego metabolitu 2-oksoklopidegrelu powstaje aktywny metabolit, pochodna tiolowa klopidegrelu. In vitro ten szlak metaboliczny jest pośredniczony przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktywny metabolit tiolowy, który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek krwi.

Po pojedynczym przyjęciu klopidegrelu w dawce załadowczej 300 mg wartość Cmax aktywnego metabolitu była dwukrotnie wyższa niż po przyjęciu leku w dawce utrzymującej 75 mg przez 4 dni. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Eliminacja. W ciągu 120 godzin po doustnym przyjęciu przez człowieka klopidegrelu znakowanego 14C około 50 % wydzielane jest z moczem i około 46 % – z kałem. Po pojedynczym przyjęciu dawki 75 mg doustnie okres półtrwania wynosił około 6 godzin. Okres półtrwania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu wynosił 8 godzin po pojedynczym lub powtarzalnym przyjęciu.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidegrelu. Na podstawie ilościowego oznaczania agregacji płytek krwi ex vivo parametry farmakokinetyczne i działanie przeciwzakrzepowe aktywnego metabolitu klopidegrelu różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełnej funkcjonalności metabolizmu, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają zmniejszonemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85 % alleli o zmniejszonej funkcji u mieszkańców Kaukazu i 99 % – u urodzonych w Azji. Do innych alleli związanych ze zmniejszonym metabolizmem należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ale w populacji ogólnej występują rzadziej.

Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niefunkcjonalne allele, jak określono powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy o wolnym metabolizmie CYP2C19 występują u około 2 % przedstawicieli rasy kaukaskiej, 4 % – rasy negroidalnej i 14 % Chińczyków. Obecnie istnieją testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup metabolizatorów CYP2C19 (ultraszybkich, intensywnych, pośrednich i wolnych), oceniano odpowiedzi farmakokinetyczne i przeciwzakrzepowe po przyjęciu dawki 300 mg z późniejszym przyjmowaniem po 75 mg/dobę oraz 600 mg z późniejszym przyjmowaniem po 150 mg/dobę przez 5 dni (stan równowagi). Nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu i średnich wartościach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między metabolizatorami ultraszybkimi, intensywnymi i pośrednimi. U metabolizatorów wolnych stężenie aktywnego metabolitu zmniejszyło się o 63–71 % w porównaniu z odpowiednią wartością u metabolizatorów intensywnych. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg odpowiedzi przeciwzakrzepowe zmniejszyły się u metabolizatorów wolnych — średnie HAP (5 μM ADP) wyniosło 24 % (po 24 godzinach) i 37 % (w 5. dniu) w porównaniu z HAP 39 % (po 24 godzinach) i 58 % (w 5. dniu) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37 % (po 24 godzinach) i 60 % (w 5. dniu) u osób z metabolizmem pośrednim. Gdy metabolizatorzy wolni stosowali schemat 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu było wyższe niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Ponadto HAP wyniosło 32 % (po 24 godzinach) i 61 % (w 5. dniu), co przekraczało tę wartość u metabolizatorów wolnych stosujących schemat 300 mg/75 mg i było analogiczne do odpowiedniej wartości w innych grupach metabolizatorów CYP2C19 stosujących schemat 300 mg/75 mg na dobę. Na podstawie wyników badań klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Zgodnie z powyższymi wynikami, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem wartości stanu równowagi 335 uczestników, którzy otrzymywali leczenie klopidegrel, wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu zmniejszyło się o 28 % u metabolizatorów pośrednich i o 72 % u metabolizatorów wolnych, a hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) zmniejszyło się odpowiednio o 5,9 % i 21,4 % w porównaniu z metabolizatorami intensywnymi.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel i u których dostępne są wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601), a także szereg opublikowanych badań kohortowych.

W badaniu TRITON-TIMI 38 i 3 badaniach kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) połączona grupa pacjentów z metabolizmem pośrednim lub wolnym miała wyższą częstość powikłań sercowo-naczyniowych (śmierć, zawał mięśnia serca i udar) lub trombózy stentu w porównaniu z metabolizatorami intensywnymi.

W badaniu CHARISMA i jednym badaniu kohortowym (Simon) zwiększoną częstość powikłań obserwowano tylko u metabolizatorów wolnych w porównaniu z metabolizatorami intensywnymi.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednym badaniu kohortowym (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości powikłań w zależności od statusu metabolizatora.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby wykryć różnice w wynikach klinicznych u metabolizatorów wolnych.

Osobliwe grupy pacjentów. Brak danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu klopidegrelu w tych grupach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po powtarzalnym przyjmowaniu klopidegrelu w dawce 75 mg na dobę u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniejsze (25 %) niż u zdrowych ochotników, jednak wydłużenie czasu krwawienia było analogiczne do czasu krwawienia obserwowanego u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopidegrelu na dobę. Ponadto kliniczna tolerancja była zadowalająca u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po powtarzalnym przyjmowaniu klopidegrelu w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było analogiczne do takiego u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia w obu grupach było również analogiczne.

Przynależność rasowa. Dominacja alleli CYP2C19 prowadzących do umiarkowanego lub wyraźnego zmniejszenia metabolizmu pośredniczonego przez CYP2C19 zależy od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). W publikacjach są ograniczone dane dotyczące pacjentów pochodzenia azjatyckiego, które pozwalają ocenić znaczenie genotypu CYP2C19 dla klinicznych konsekwencji leczenia.

Kwas acetylosalicylowy (ASA).

Wchłanianie. ASA zawarty w leku Koplawikx*®* po wchłonięciu jest przekształcany przez hydrolizę do kwasu salicylowego. Szczegółowy poziom kwasu salicylowego we krwi osiągany jest w ciągu 1 godziny po przyjęciu. W ten sposób poziom ASA we krwi znajduje się poza granicą wykrywalności w ciągu 1,5–3 godziny po przyjęciu leku.

Rozkład. ASA słabo wiąże się z białkami osocza, ma niski poziom rozkładu (10 l). Jego metabolit, kwas salicylowy, szybko wiąże się z białkami osocza, ale wiązanie zależy od stężenia (nieliniowe). Przy niskich stężeniach (< 100 μg/ml) około 90 % kwasu salicylowego wiąże się z albuminą. Kwas salicylowy łatwo przenika do wszystkich tkanek i płynów organizmu, w tym do ośrodkowego układu nerwowego, mleka matki, tkanek płodu.

Metabolizm i eliminacja. ASA zawarty w leku Koplawikx*®* szybko przekształca się przez hydrolizę do kwasu salicylowego, którego okres półtrwania przy dawkach ASA 75–100 mg wynosi 0,3–0,4 godziny. Kwas salicylowy głównie koniuguje się w wątrobie, gdzie powstaje kwas salicylurowy, glukuronid fenolowy, glukuronid acylowy, szereg wtórnych metabolitów. Okres półtrwania plazmatycznego kwasu salicylowego w leku Koplawikx*®* wynosi około 2 godziny. Metabolizm salicylanów jest nasycany, całkowity klirens organizmu zmniejsza się przy wysokich stężeniach surowicy z powodu ograniczonej zdolności wątroby do tworzenia zarówno kwasu salicylurowego, jak i glukuronidu fenolowego. Przy zastosowaniu dawek toksycznych (10–20 g) okres półtrwania z plazmy może przekraczać 20 godzin. Przy zastosowaniu wysokich dawek ASA wydalanie kwasu salicylowego podlega kinetyce rzędu zerowego (czyli szybkość wydalania jest stała w stosunku do stężenia we krwi), przy czym rzeczywisty okres półtrwania wynosi 6 godzin i więcej. Nerkowe wydalanie niezmienionej substancji czynnej zależy od pH moczu. Gdy wartość pH moczu przekracza 6,5, klirens nerkowy wolnego salicylanu zwiększa się z 5 do 80 %. Po przyjęciu dawek terapeutycznych około 10 % pojawia się w moczu w formie kwasu salicylowego, 75 % – w formie kwasu salicylurowego, 10 % – w formie fenolowego i 5 % – w formie acylowego glukuronidu kwasu salicylowego.

Ze względu na farmakokinetyczne i metaboliczne właściwości obu związków możliwość wystąpienia klinicznie istotnej interakcji FK jest mało prawdopodobna.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Klopidegrel.

Podczas badań przedklinicznych na szczurach i pawianach najbardziej znaczne zmiany dotyczyły wątroby. Pojawiały się one przy dawkach przekraczających co najmniej 25 razy stężenie obserwowane u ludzi podczas przyjmowania dawki 75 mg/dobę i wynikały z wpływu na enzymy wątrobowe biorące udział w metabolizmie. U ludzi przyjmujących klopidegrel w dawce terapeutycznej nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metaboliczne.

Przy bardzo wysokich dawkach klopidegrelu u szczurów i pawianów obserwowano również złe tolerancję żołądkową (zapalenie żołądka, erozje żołądka i/lub wymioty).

Nie stwierdzono żadnych dowodów działania kancerogennego po podawaniu klopidegrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co przynajmniej 25 razy przekracza stężenie obserwowane u ludzi przyjmujących lek w dawce klinicznej 75 mg/dobę).

Klopidegrel był badany w szeregu badań genotoksyczności in vitro i in vivo i nie wykazał aktywności genotoksycznej.

Stwierdzono, że klopidegrel nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, a także nie wykazuje działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Przy podawaniu samicom szczurów w okresie laktacji klopidegrel powodował niewielkie opóźnienie rozwoju potomstwa. Na podstawie specjalnych badań farmakokinetycznych z radioaktywnie znakowanym klopidegrel ustalono, że substancja wyjściowa lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Zatem nie można wykluczyć bezpośredniego (niewielka toksyczność) lub pośredniego wpływu (niska atrakcyjność smakowa) leku.

Kwas acetylosalicylowy.

Badania jednorazowego przyjęcia wykazały, że ASA ma niską toksyczność przy doustnym stosowaniu. Badania toksyczności wielokrotnych dawek wykazały, że poziomy do 200 mg/kg/dobę są dobrze tolerowane przez szczury; psy okazują się bardziej wrażliwe, prawdopodobnie z powodu wysokiej wrażliwości psów na działanie owrzodzeniowe niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Nie stwierdzono żadnych problemów z genotoksycznością ani klastogenezą u ASA. Choć formalnych badań kancerogenności ASA nie przeprowadzono, wykazano, że nie jest on czynnikiem wywołującym wzrost guzów.

Dane dotyczące toksyczności rozrodczej wykazują, że ASA wykazuje właściwości teratogenne u różnych zwierząt laboratoryjnych.

Na zwierzętach wykazano, że stosowanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia śmiertelności zarodków przed i po implantacji, a także do śmiertelności embrionalnej i płodowej. Ponadto donoszono o zwiększonej częstości różnych wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych, u zwierząt, które otrzymywały inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań aterotrombotycznych u dorosłych, którzy już przyjmują klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA). Koplawikx® – lek kombinowany o stałych dawkach przeznaczony do kontynuacji terapii w przypadku:

• ostrzego zespołu wieńcowego bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG), w tym u pacjentów, u których przeprowadzono stentowanie podczas przezskórnej interwencji wieńcowej;
• ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz możliwości wykonania trombolizy.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężka niewydolność wątroby.

Ostra krwawica patologiczna, taka jak krwawienie z wrzodu żołądka lub krwotok śródczaszkowy.

Podwyższona wrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), astma oskrzelowa, katar, polipy nosa. Mastocytoza, w której stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (w tym szok cyrkulacyjny z zaczerwienieniem, hipotensję tętniczą, tachykardię i wymioty).

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Ostre wrzody żołądka i dwunastnicy.

Zaburzenia krzepnięcia krwi (hemoragiczny diateza).

Ciężka niewydolność serca.

Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i metotreksatu w dawkach 15 mg/tydzień i wyższych (z powodu zwiększonego ryzyka hematologicznej toksyczności metotreksatu – zmniejszanie klirensu metotreksatu przez leki przeciwzapalne oraz wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza przez salicylany).

Trzeci trymestr ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się z ryzykiem krwawienia. Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z powodu potencjalnego efektu addytywnego. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leków, których jednoczesne stosowanie wiąże się z ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Leki przeciwpakrzaczowe doustne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Koplawikx*®* z doustnymi lekami przeciwpakrzaczkowymi, ponieważ może to nasilić nasilenie krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Choć podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę pacjentom otrzymującym długotrwałą terapię warfaryną nie zmieniało farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu tych leków na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa. Lek Koplawikx*®* należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Heparyna. W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach klopidogrel nie wymagał zmiany dawki heparyny i nie zmieniał wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie heparyny nie wpływa na działanie hamujące klopidogrelu na agregację płytek krwi. Może istnieć interakcja farmakodynamiczna między lekiem Koplawikx*®* a heparyną, która może zwiększać ryzyko krwawienia. W związku z tym jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Trombolytyki. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolytyków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość krwawień klinicznie istotnych była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu trombolytyków i heparyny z ASA (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania leku Koplawikx*®* z innymi trombolytykami nie zostało oficjalnie potwierdzone, ta kombinacja wymaga ostrożności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID). W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało ukryte utraty krwi z przewodu pokarmowego. W związku z tym jednoczesne stosowanie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID), w tym z inhibitorami COX-2, nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie wysokich dawek salicylanów z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) (ze względu na wzajemne nasilanie efektu) zwiększa ryzyko powstawania wrzodów i krwawień przewodu pokarmowego.

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może hamować działanie niskich dawek aspiryny na agregację płytek krwi, gdy stosowane są jednocześnie. W jednym badaniu, gdy pojedynczą dawkę ibuprofenu 400 mg podawano w ciągu 8 godzin przed lub w ciągu 30 minut po przyjęciu dawki aspiryny o szybkim uwalnianiu (81 mg), obserwowano zmniejszenie wpływu ASA na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek krwi. Jednak ograniczenia tych danych oraz statystyczna niepewność w kontekście ekstrapolacji danych ex vivo na przypadki kliniczne wskazują, że nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu; przy okazjonalnym stosowaniu ibuprofenu ryzyko wystąpienia klinicznie istotnego efektu jest niewielkie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidogrelem.

Metamizol. Przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem acetylosalicylowym metamizol może zmniejszać wpływ ASA na agregację płytek krwi. Z tego powodu taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym niskie dawki ASA w celu osiągnięcia efektu kardioprotekcyjnego.

Inne leki stosowane jednocześnie z klopidogrelem.

Induktory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pośrednictwem CYP2C19, stosowanie leków zwiększających aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone.

Ryfampicyna – silny induktor CYP2C19, który prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pośrednictwem CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków silnie lub umiarkowanie hamujących aktywność CYP2C19 (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków należących do grupy silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 zaliczają się omeprazol i esomeprazol, fluwoksymina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina, efawienc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Stosowanie omeprazolu w dawce 80 mg raz dziennie, podawanego jednocześnie z klopidogrelem lub z 12-godzinną przerwą między przyjęciem tych dwóch leków, zmniejszało ekspozycję na aktywny metabolit o 45 % (po dawce załadunkowej) i o 40 % (w trakcie dawki utrzymującej). To zmniejszenie ekspozycji wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (po dawce załadunkowej) i o 21 % (w trakcie dawki utrzymującej). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w podobną interakcję z klopidogrelem.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznego znaczenia tej farmakokinetycznej (FK) / farmakodynamicznej (FD) interakcji w kontekście ryzyka powstawania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania omeprazolu lub esomeprazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu obserwowano mniejsze zmniejszenie ekspozycji na metabolit klopidogrelu.

W trakcie jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszały się o 20 % (po dawce załadunkowej) i o 14 % (w trakcie dawki utrzymującej). To wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 15 % i 11 % odpowiednio. Te wyniki wskazują, że klopidogrel można stosować razem z pantoprazolem.

Obecnie brak dowodów potwierdzających wpływ innych leków obniżających kwasowość soku żołądkowego, takich jak blokery receptorów histaminowych H2 (z wyjątkiem cyklopramidu, który jest inhibitorem CYP2C19) lub antacida, na działanie przeciwagregacyjne klopidogrelu.

Terapia antyretrowirusowa wspomagana inhibitorami. U pacjentów z HIV otrzymujących wspomaganą terapię antyretrowirusową (ART) istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Znacznie zmniejszone hamowanie płytek krwi obserwowano u pacjentów z HIV otrzymujących ART wspomaganą rytonawirem lub kobicystatem. Choć kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem i doznali nawracających zjawisk okluzyjnych po odobstrukcji lub zdarzeń trombotycznych pomimo stosowania klopidogrelu w dawkach załadunkowych. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru może dochodzić do zmniejszenia średniego hamowania płytek krwi.

W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wspomaganą ART.

Inne leki. Nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub atenololem i nifedypiną. Ponadto jednoczesne stosowanie fenobarbitalu lub estrogenów nie ma istotnego wpływu na działanie farmakodynamiczne klopidogrelu.

Parametry farmakokinetyczne cyfostygliny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem. Środki przeciwwskazowe nie zmniejszały absorpcji klopidogrelu.

Dane uzyskane w badaniach z mikrosomami wątroby człowieka wskazują, że metabolit karboksylowy klopidogrelu może hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków, takich jak fenytoina i tolbutamid, a także niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że jednoczesne stosowanie fenytoiny i tolbutamidu z klopidogrelem jest bezpieczne.

Leki, które są substratami CYP2C8. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach podawanie klopidogrelu prowadziło do zwiększonego wydzielania repaglinidu. Badania in vitro wykazały zwiększenie ekspozycji na repaglinid z powodu hamowania CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klopidogrelu i leków, które są głównie wydalane poprzez metabolizm CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rosuwastatyna. Wykazano, że po wielokrotnym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rosuwastatynę u pacjentów zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.

Inne leki stosowane jednocześnie z ASA.

Środki moczopędne (benzobromaron, probenecyd, sulfinpirazon) należy stosować z ostrożnością, ponieważ ASA może zmniejszać skuteczność środków moczopędnych poprzez konkurencyjne wydalanie kwasu moczowego.

Metotreksat. Z uwagi na zawartość kwasu acetylosalicylowego w leku Koplawikx® jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawkach powyżej 20 mg/tydzień wymaga ostrożności ze względu na możliwość hamowania klirensu nerkowego metotreksatu, co może prowadzić do toksyczności szpiku.

Tenofofiry. Jednoczesne stosowanie tenofofiry disoproksylu fumaranu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) może zwiększyć ryzyko niewydolności nerek.

Kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszenia wiązania kwasu walproinowego z białkami i hamowania jego metabolizmu, co prowadzi do zwiększenia stężenia ogólnego i wolnego kwasu walproinowego w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem walproinowym ASA wypiera go z wiązania z białkami osocza, zwiększając jego toksyczność.

Szczepionka przeciw ospie wietrznej. Nie zaleca się przepisywania pacjentom salicylanów przez sześć tygodni po szczepieniu przeciw ospie wietrznej. Przypadki zespołu Reye’a pojawiały się po podaniu salicylanów podczas choroby na ospę wietrzną.

Acetazolamid. Zaleca się ostrożne jednoczesne stosowanie salicylanów z acetazolamidem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego i leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonowych nasila hipoglikemiczny efekt tych ostatnich poprzez wypieranie sulfonowych związków związków z białek osocza przez kwas acetylosalicylowy.

Jednoczesne stosowanie ASA z cyfostygliną zwiększa stężenie tej ostatniej w osoczu z powodu zmniejszenia wydalania nerkowego.

Systemowe glikokortykosteroidy (w tym hydrokortyzon stosowany w terapii zastępczej w chorobie Addisona) obniżają stężenie salicylanów we krwi i zwiększają ryzyko przedawkowania.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w połączeniu z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego powodują zmniejszenie filtracji kłębuszkowej z powodu hamowania rozszerzającego naczynia efektu prostaglandyn i zmniejszenia efektu przeciwciśnieniowego.

Nikorandyl. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandyl i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w szczególności ASA i acetylosalicylan lizyny (LAS), istnieje zwiększone ryzyko poważnych powikłań, takich jak wrzody przewodu pokarmowego, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne rodzaje interakcji z ASA.

Zgłaszano również przypadki interakcji z lekami stosowanymi jednocześnie z ASA w wyższych dawkach (przeciwzapalnych): inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), acetazolamid, leki przeciwpadaczkowe (fenytoina i kwas walproinowy), beta-blokery, diuretyki i doustne środki hipoglikemiczne.

Alkohol sprzyja uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego i przedłuża czas krwawienia z powodu synergii ASA i alkoholu. Pacjentów należy poinformować o ryzyku uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienia przy jednoczesnym przyjmowaniu leku z alkoholem, szczególnie jeśli spożywanie alkoholu jest przewlekłe lub znaczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Diuretyki w połączeniu z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego zmniejszają filtrację kłębuszkową poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn w nerkach.

Inne rodzaje interakcji z klopidogrelem i ASA.

W badaniach klinicznych uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów przyjmujących kombinację klopidogrelu z ASA w dawkach utrzymujących nie przekraczających 325 mg, którzy otrzymywali różne leki wspomagające, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory ACE, blokery wapnia, środki obniżające cholesterol, rozkurczowe naczyń wieńcowych, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe oraz antagonisty receptorów GP IIb/IIIa, bez oznak klinicznie istotnej niepożądanej interakcji.

Oprócz informacji o interakcjach z poszczególnymi lekami podanymi powyżej, brak danych o interakcjach leku Koplawikx*®* z niektórymi powszechnie stosowanymi lekami przepisywanymi pacjentom z chorobą aterotrombotyczną, ponieważ badania nie były przeprowadzane.

Tak jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podanie agonistów opioidowych może opóźniać i zmniejszać absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnienia opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie doustnego środka przeciwkrzepliwego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Szczególne środki ostrożności.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych, w przypadku pojawienia się podczas leczenia objawów klinicznych związanych z krwawieniem, należy niezwłocznie wykonać morfologię krwi oraz/lub kontrolę innych odpowiednich wskaźników (patrz dział „Działania niepożądane”). Ponieważ lek Koplawikx® jest lekiem przeciwpłytkowym zawierającym dwie substancje czynne, należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień spowodowanych urazami, zabiegami chirurgicznymi lub innymi stanami chorobowymi, a także w przypadku stosowania w terapii skojarzonej z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID), w tym inhibitorami COX-2, heparyną, inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa, selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), silnymi induktorami CYP2C19, trombolytykami lub innymi lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, takimi jak pentoksyfilina (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się stosowania trójlekowej terapii przeciwzakrzepowej (klopidogrel + aspiryna + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wykrycia jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym ukrytego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych procedurach kardiologicznych lub zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Koplawikx® z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przed każdą zaplanowaną operacją, a także przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek nowego leku, pacjenci powinni poinformować lekarzy, w tym stomatologów, o przyjmowaniu leku Koplawikx®. Gdy planowana jest operacja, należy przeanalizować konieczność stosowania podwójnej terapii przeciwzakrzepowej w celu przejścia na leczenie jednym lekiem przeciwzakrzepowym. Jeśli konieczne jest tymczasowe przerwanie terapii przeciwzakrzepowej, lek Koplawikx® należy odstawić 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Lek Koplawikx® wydłuża czas krwawienia; należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z chorobami zwiększającymi skłonność do krwawień (w szczególności przewodu pokarmowego i wnętrza gałki ocznej).

Pacjentów należy również uprzedzić o możliwym wydłużeniu czasu potrzebnego do zatrzymania krwawienia podczas przyjmowania leku Koplawikx®, a także o konieczności powiadomienia lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek nietypowych krwawień (pod względem lokalizacji lub czasu trwania).

Zwyrodniałe zakrzepowe zapalenie naczyń (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki wystąpienia TTP na tle przyjmowania klopidogrelu, czasem nawet po krótkim okresie stosowania. Objawy te charakteryzowały się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną w połączeniu z objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP może stanowić zagrożenie dla życia i wymaga natychmiastowych działań terapeutycznych, w tym plazmaferezy.

Przyobrona hemofilia. Opisywano przypadki rozwoju przyobronej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (czasu częściowego tromboplastynowego), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania przyobronej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyobronej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyte przemijające ataki niedokrwienne lub udar. Wykazano, że stosowanie klopidogrelu w połączeniu z ASA u pacjentów niedawno przebywających przemijające ataki niedokrwienne lub udar i z wysokim ryzykiem wystąpienia powtarzających się zdarzeń niedokrwiennych nasila wyraźne krwawienie. Dlatego należy zachować ostrożność przy dodatkowym stosowaniu tej kombinacji, z wyjątkiem przypadków, w których udowodniono korzystny efekt jej zastosowania.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka. U pacjentów z powolnym metabolizmem CYP2C19 przy stosowaniu klopidogrelu w zalecanych dawkach powstaje mniej aktywnego metabolitu i osiągany jest mniejszy wpływ na funkcję płytek krwi. Istnieją testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków hamujących aktywność CYP2C19 (listę inhibitorów CYP2C19 patrz w dziale „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, patrz również „Farmakokinetyka”).

Prawdopodobne jest, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz dział „Działania niepożądane”).

Substraty CYP2C8. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością jednocześnie z lekami, które są substratami CYP2C8 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tiopirydynami. Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tiopirydyny (takie jak tyklodypina, prasugrel 5), ponieważ istnieją doniesienia o reakcjach krzyżowych między tiopirydynami (patrz dział „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quincka lub reakcje hematologiczne, takie jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci z wywiadem alergicznych i/lub hematologicznych reakcji na jedną tiopirydynę mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirydynę. Zaleca się monitorowanie reakcji krzyżowych.

ASA należy stosować z ostrożnością:

• u pacjentów z wywiadem astmy oskrzelowej lub reakcji alergicznych, ponieważ u tych pacjentów zwiększone jest ryzyko reakcji nadwrażliwości;
• u chorych na podagrę, ponieważ ASA nawet w małych dawkach może podnosić stężenie kwasu moczowego;
• u dzieci (do 18 roku życia), ponieważ istnieje możliwy związek między stosowaniem ASA a rozwojem zespołu Reye’a. Zespół Reye’a to bardzo rzadkie, potencjalnie zagrażające życiu schorzenie;
• u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosfonianhydrogenazy (G6PD) ze względu na ryzyko hemolizy (patrz dział „Działania niepożądane”); w takich przypadkach lek ten należy stosować pod ścisłym nadzorem medycznym;
• u pacjentów nadużywających alkoholu. Alkohol może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu z ASA. Pacjentów należy poinstruować o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia przy spożyciu alkoholu podczas przyjmowania klopidogrelu i ASA, szczególnie w przypadku przewlekłego lub intensywnego spożycia alkoholu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroby przewodu pokarmowego (GI). Lek Koplawikx® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem wrzodu żołądka lub krwawienia żołądkowo-jelitowego lub innych objawów zaburzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego, ponieważ mogą one być spowodowane wrzodem żołądka, który może prowadzić do krwawienia żołądkowego. Możliwe są niepożądane skutki ze strony przewodu pokarmowego, w tym ból brzucha, zgaga, nudności, wymioty i krwawienie żołądkowo-jelitowe. Chociaż inne objawy zaburzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są powszechne i mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia, lekarze powinni być czujni pod kątem objawów rozwoju wrzodu i krwawienia, nawet przy braku wcześniejszych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować o objawach niepożądanych skutków ze strony przewodu pokarmowego i działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandyl i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ASA i leki przeciwzapalne, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak choroba wrzodowa, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze. Jedna tabletka leku Koplawikx® zawiera 7 mg laktozy. Pacjentom z takimi rzadkimi, dziedzicznymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, całkowity deficyt laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera również 3,3 mg wodorowanego oleju rycynowego, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Szczególne środki ostrożności dotyczące utylizacji. Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Koplawikx® w czasie ciąży. Lek Koplawikx® nie powinien być stosowany w I i II trymestrze ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem/ASA.

Ze względu na zawartość kwasu acetylosalicylowego w leku Koplawikx® jego stosowanie w III trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Klopidogrel. Ponieważ brakuje obecnie danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży, jako środek zapobiegawczy zaleca się nie stosować klopidogrelu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród czy rozwój poporodowy.

ASA.

Niskie dawki (do 100 mg/dobę). Dane badań klinicznych potwierdzają, że dawki do 100 mg/dobę stosowane w ograniczonych celach w położnictwie, wymagające specjalistycznego nadzoru, są bezpieczne.

Dawki 100–500 mg/dobę. Doświadczenie kliniczne z dawkami przekraczającymi 100 mg/dobę i dochodzącymi do 500 mg/dobę jest niewystarczające. Dlatego zalecenia dotyczące dawek równych i przekraczających 500 mg/dobę odnoszą się również do tego zakresu dawek.

Dawki równe i przekraczające 500 mg/dobę. Hamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i/lub rozwój embrionu/płodu. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i wrodzonej szczęki po stosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnych stadiach ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wady serca wzrastało z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko rośnie wraz z dawką i długością stosowania. U zwierząt podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do toksyczności rozrodczej. W przypadku braku pilnej potrzeby kwas acetylosalicylowy nie powinien być przepisywany aż do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży). Jeśli kwas acetylosalicylowy jest przyjmowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy przepisać możliwie najniższą dawkę przez możliwie najkrótszy czas.

Od szóstego miesiąca ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

• toksyczność płucną i sercową (z przedwczesnym zamknięciem przewodów tętniczych i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek z oligohydramnios;

u kobiety i płodu na końcu ciąży:

• możliwe wydłużenie czasu krwawienia, efekt przeciwzakrzepowy, który może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;
• hamowanie skurczów macicy, prowadzące do późnych lub długich porodów.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka matki. Ustalono, że ASA przenika do mleka matki w ograniczonej ilości. Podczas stosowania leku Koplawikx® należy przerwać karmienie piersią.

Płodność. Brak danych dotyczących wpływu leku Koplawikx® na płodność. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel nie wpływa na płodność. Nie wiadomo, czy ASA wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Do stosowania doustnego. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dawkowanie.

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym.

Lek Koplawikx®, lek kombinowany o stałych dawkach, stosuje się po rozpoczęciu leczenia klopidogrelem i ASA jako oddzielnymi lekami. Lek Koplawikx® należy przyjmować 1 raz dziennie.

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q). Optymalny czas trwania leczenia nie został oficjalnie ustalony. Dane z badań klinicznych wskazują na stosowanie leku do 12 miesięcy, maksymalny efekt pozytywny obserwowano po 3 miesiącach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku przerwania stosowania leku Koplawikx® może być korzystne kontynuowanie leczenia z zastosowaniem jednego leku przeciwzakrzepowego.

Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści wynikające ze stosowania kombinacji klopidogrelu z ASA przez okres dłuższy niż 4 tygodnie w przypadku takiego stanu nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku przerwania stosowania leku Koplawikx® może być korzystne kontynuowanie leczenia z zastosowaniem jednego leku przeciwzakrzepowego.

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie, nie podwajając dawki.

Farmakogenetyka. Obniżony metabolizm zależny od CYP2C19 powoduje osłabienie działania klopidogrelu. Optymalny schemat dawkowania u pacjentów z obniżonym metabolizmem nie został ustalony (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek. Leku Koplawikx® nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” jest ograniczone. W związku z tym lek Koplawikx® należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością.

Niewydolność wątroby. Leku Koplawikx® nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia hemoragicznego diatezy jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W związku z tym lek Koplawikx® należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Koplawikx® u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania leku Koplawikx® tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Klopidogrel. Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia oraz komplikacji krwotocznych. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednią terapię.

Nie znaleziono antidotum na działanie farmakologiczne klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy trombocytów może być skuteczne.

ASA. Objawy umiarkowanego zatrucia to: zawroty głowy, ból głowy, szum w uszach, dezorientacja oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból w okolicy żołądka).

W przypadku ciężkiego zatrucia występuje poważne zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej. Początkowa nadwentylacja prowadzi do alkalozy oddechowej. Z czasem, w wyniku depresyjnego działania na ośrodek oddechowy, rozwija się acidoza oddechowa. Ponadto, ze względu na obecność salicylanów, rozwija się acidoza metaboliczna. Uwzględniając fakt, że niemowlęta i małe dzieci często trafiają do lekarza w późnym stadium zatrucia, zazwyczaj osiągają stan acidozy.

Mogą również wystąpić następujące objawy: hipertermia i nadmierne pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokój, drgawki, halucynacje oraz hipoglikemia. Depresja układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, kolapsu sercowo-naczyniowego i zatrzymania oddychania. Dawką śmiertelną kwasu acetylosalicylowego jest 25–30 g. Stężenie salicylanów we krwi powyżej 300 mg/l (1,67 mmol/l) wskazuje na zatrucie.

Przedawkowanie leku kombinowanego o stałych dawkach ASA/klopidogrel może być związane z nasileniem krwawienia oraz dalszymi powiknaniami hemoragicznymi z powodu działania farmakologicznego klopidogrelu i ASA.

W przypadku ostrego i przewlekłego przedawkowania kwasu acetylosalicylowego może rozwijać się niekardiogenny obrzęk płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W przypadku przyjęcia doustnie dawki toksycznej konieczna jest hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego zatrucia należy wywołać wymioty; jeśli to się nie uda, wskazane jest przepłukanie żołądka. Następnie podaje się węgiel aktywowany (sorbent) oraz siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazane jest zasadowienie moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu w ciągu 3 godzin) z kontrolą pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia należy zastosować hemodializę. Inne objawy zatrucia leczy się objawowo.

Reakcje niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa. Ocenę profilu bezpieczeństwa klopidogrelu przeprowadzono u ponad 42 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, w tym u ponad 30 000 pacjentów leczonych klopidogrelem i ASA jednocześnie oraz u ponad 9 000 pacjentów leczonych przez okres jednego roku lub dłużej. Klinicznie istotne reakcje niepożądane obserwowane w czterech dużych badaniach: badaniu CAPRIE (w którym porównywano monoterapię klopidogrelem z ASA) oraz badaniach CURE, CLARITY i COMMIT (badaniach, w których porównywano terapię kombinowaną klopidogrelem i ASA z monoterapią ASA), przedstawiono poniżej. Ogólnie w badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg/doba było podobne do działania ASA w dawce 325 mg/doba niezależnie od wieku, płci i rasy pacjenta. Ponadto, oprócz doświadczenia zgromadzonego w badaniach klinicznych, napływały spontaniczne zgłoszenia reakcji niepożądanych.

Krwiotok jest najczęstszą reakcją niepożądaną zgłaszana zarówno podczas badań klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, głównie w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów otrzymujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość przypadków ciężkich krwawień była podobna zarówno przy stosowaniu klopidogrelu, jak i ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono nadmiernego występowania dużych krwawień po podaniu kombinacji klopidogrel i ASA w ciągu 7 dni po by-passie wieńcowym u pacjentów, którzy przerwali terapię ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez pięć dni po by-passie, częstość zdarzeń wyniosła 9,6% przy terapii kombinacją klopidogrel i ASA oraz 6,3% przy stosowaniu kombinacji placebo i ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólny wzrost liczby krwawień w grupie klopidogrel i ASA w porównaniu z grupą przyjmującą ASA jako monoterapię. Częstość dużych krwawień była podobna w obu grupach. Dane te są jednorodne dla podgrup pacjentów, których charakterystyka została określona na etapie włączenia do badania, jak również dla typu terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość niecerebralnych dużych krwawień lub krwawień mózgowych była niska i podobna w obu grupach.

Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli.

Poniżej w tabeli przedstawiono dane dotyczące reakcji niepożądanych występujących podczas monoterapii klopidogrelem, monoterapii ASA lub stosowania klopidogrelu w kombinacji z ASA podczas badań klinicznych lub zgłoszonych spontanicznie. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej klasy narządów układów reakcje niepożądane są uporządkowane według malejącego stopnia ciężkości.

* «Częstotliwość nieznana» odpowiada informacji zawartej w opublikowanych danych dotyczących NLP.

** Informacja dotycząca klopidogrelu z częstotliwością «częstotliwość nieznana».

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu przez organy dozorujące jest ważnym elementem procedury. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowych systemów raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Nr 28 (7 × 4): po 7 tabletów w blistrze, 4 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SANOFI WINTRUP INDUSTRIES.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

1 rue de la Virgule Ambarès et Lagrave 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francja.

Wnioskodawca. Sp. z o.o. «Sanofi-Aventis Ukraina».

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy. Ukraina, 01033, miasto Kijów, ul. Żylianska 48-50A.