Конвулекс

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КОНВУЛЕКС (CONVULEX)

Состав:

действующее вещество: valproic acid;

1 ампула (5 мл) содержит натрия вальпроата 500 мг (эквивалентно валпроевой кислоте 433,9 мг); 1 мл раствора содержит натрия вальпроата 100 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Кислота валпроевая. Код АТХ N03А G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на центральную нервную систему. Препарат оказывает противосудорожное действие при различных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм — это прямое фармакологическое действие, связанное с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм, очевидно, является непрямым. Он, вероятнее всего, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленноволнового сна.

Фармакокинетика.

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном или внутривенном применении приближается к 100 %.

Всасывание, распределение.

В ходе различных фармакокинетических исследований вальпроата было установлено, что вальпроат в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови.

Период полувыведения составляет от 15 до 17 часов.

Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40–50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь более высоких концентраций препарата в плазме крови, следует взвесить ожидаемую пользу и риск возникновения нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако если концентрации в плазме остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу.

Равновесная концентрация в плазме достигается через несколько минут.

Связывание вальпроата с белками плазмы крови является достаточно значительным, дозозависимым и насыщаемым.

Биотрансформация, элиминация.

Препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

Молекулу вальпроата можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроата (приблизительно 10 %).

Вальпроат не вызывает индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р 450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстрогестагены и пероральные антикоагулянты.

Если вальпроевая кислота комбинируется с другими препаратами (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), период полувыведения снижается до 4–9 часов в зависимости от степени индукции ферментов. Период полувыведения у новорождённых и детей в возрасте до 18 месяцев составляет от 10 до 67 часов. Наиболее длительный период полувыведения наблюдался у двухмесячного новорождённого ребёнка, приблизительно как у взрослых.

Период полувыведения увеличивается у пациентов с заболеваниями печени. В случае передозировки период полувыведения составлял 30 часов.

В течение III триместра беременности время распределения препарата увеличивается, печеночный и почечный клиренс также увеличиваются. Концентрация в плазме крови может уменьшиться, даже если доза оставалась неизменной.

Дети.

Клиренс вальпроата у детей и подростков, начиная с 10 лет, подобен клиренсу у взрослых. У детей в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата изменяется в зависимости от возраста. У новорождённых и детей в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению со взрослыми, наименьший — сразу после рождения.

Согласно данным научной литературы, период полувыведения вальпроата у детей в возрасте до двух месяцев демонстрирует значительные колебания в пределах от 1 до 67 часов.

У детей в возрасте от 2 до 10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых.

Доклинические данные по безопасности.

В исследованиях токсичности при повторном введении наблюдали дегенерацию/атрофию яичек или аномалии сперматогенеза и снижение массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 1250 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно.

У молодых крыс снижение массы яичек возникало только при дозах, превышавших максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно), без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Согласно этим данным, влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых животных. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Побочные реакции»).

Острая токсичность.

Исследования острой токсичности натрия вальпроата у различных видов животных показали значения LD50 от 750 до 950 мг/кг массы тела после внутривенного введения и от 1200 до 1600 мг/кг массы тела после перорального приёма.

Эти данные свидетельствуют о том, что острая токсичность натрия вальпроата у мышей и крыс несколько более выражена при внутривенном (в/в) применении, чем при пероральном приёме. В/в LD50 у мышей и крыс приблизительно в 40 раз превышает рекомендованную максимальную терапевтическую суточную дозу для людей (40 мг/кг массы тела для взрослых).

Хроническая токсичность.

4-недельное исследование токсичности с в/в введением натрия вальпроата собакам не вызывало токсических изменений при дозах 50 мг/кг массы тела/сут (вводимых в 2 приёма по 25 мг/кг массы тела каждый).

В исследованиях хронической токсичности наблюдали атрофию яичек, дегенерацию мочеточника и недостаточный сперматогенез, а также изменения в лёгких и предстательной железе при дозах свыше 250 мг/кг у крыс и свыше 90 мг/кг у собак (пероральный приём).

Мутагенный и онкогенный потенциал.

Тесты на мутагенность у бактерий, а также у крыс и мышей были отрицательными.

Долгосрочные испытания проводили на крысах и мышах. При применении очень высоких доз у самцов крыс наблюдалась повышенная частота возникновения подкожных фибросарком.

Репродуктивная токсичность.

Установлена причинно-следственная связь между воздействием вальпроевой кислоты в течение первого и начала второго триместров беременности и повышенным риском дефектов нервной трубки (например, расщепление позвоночника, менингомиелоцеле), других дефектов средней линии, таких как гипоспадия у детей мужского пола, дефектов скелета и пороков развития сердца. Подобные пороки развития также встречались с сопоставимой частотой при применении других противоэпилептических препаратов. Двусторонняя аплазия лучевой кости является редким, но специфическим последствием действия лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту. Применение вальпроевой кислоты во время беременности также связывали с увеличением частоты таких аномалий, как лицевая дисморфия, иногда в сочетании с умственной отсталостью, а также аномалий пальцев рук и ног, в частности ногтей на руках и ногах.

Местная переносимость.

Раствор натрия вальпроата для инъекций показал относительно хорошую переносимость после однократного применения у кроликов. Многократное применение 50 мг/кг массы тела дважды в сутки в одну и ту же ушную вену приводило к отёку, тромбозу и некрозу вены. Собаки переносили дозу 20 мг/кг массы тела дважды в день в течение 5 дней без каких-либо клинических признаков непереносимости. У кроликов паравенозное введение разовых доз приводило к эритеме, отёку и некрозу.

Клинические характеристики.

Показания.

Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей в качестве замены пероральной формы в случае временной невозможности приема лекарственного средства перорально.

Противопоказания.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Сведения в семейном анамнезе о нарушении функции печени, приведшем к смерти близких родственников (родной брат, сестра), получавших вальпроевую кислоту.

Нарушения цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например пациентам с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации.

С мефлохином: риск возникновения эпилептических приступов у пациентов с эпилепсией вследствие усиления метаболизма вальпроевой кислоты и судорожного эффекта мефлохина.

Может потребоваться коррекция дозы Конвулекса.

С препаратами зверобоя: риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшения его эффективности.

Комбинации, которые не рекомендуются

С ламотриджином: повышенный риск усиления токсичности ламотриджина, особенно возникновения серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсического эпидермального некролиза). Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется под действием натрия вальпроата).

Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

С препаратами группы карбапенемов: сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панопенем/меропенем/имипенем и т.п.), что приводит к снижению уровней вальпроевой кислоты на 60–100 % в течение двух дней, иногда связанному с судорогами. В связи с быстрым снижением уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, получающим вальпроевую кислоту (см. «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками невозможно избежать, следует проводить тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в крови.

Комбинации, которые требуют мер предосторожности при применении

С азтреонамом: риск возникновения судорог вследствие снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

С карбамазепином: увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме, появление признаков его передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме вследствие усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При применении обоих противосудорожных препаратов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентраций вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови и коррекция их дозировки.

С фелбаматом. Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме вследствие снижения клиренса вальпроевой кислоты на 22–50 % и риск передозировки.

Рекомендуется клинический контроль и контроль результатов лабораторных анализов, а также, возможно, коррекция дозы вальпроата во время лечения фелбаматом и после его отмены. Кроме того, вальпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата на величину до 16 %.

С фенобарбиталом и по экстраполяции — с примидоном: увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки вследствие ингибирования печеночного метаболизма, которое чаще всего возникает у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме вследствие увеличения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала.

Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седативного эффекта. Особенно тщательно следует контролировать концентрации обоих противосудорожных средств в плазме крови.

С фенитоином и по экстраполяции — с фосфентоином: изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, существует риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина.

Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозировки.

С холестирамином. Может снижать абсорбцию препарата Конвулекс.

С рифампицином: риск возникновения судорог вследствие усиления печеночного метаболизма вальпроата под действием рифампицина.

Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, проведение лабораторных исследований и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его отмены.

С топираматом: риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии, которые обычно объясняются действием вальпроевой кислоты, при одновременном применении с топираматом.

Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления любых симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений.

С зидовудином: риск усиления побочных реакций зидовудина, особенно со стороны крови, вследствие снижения его метаболизма под действием вальпроевой кислоты.

Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение и контроль результатов лабораторных анализов. В течение первых двух месяцев одновременного применения следует выполнять анализ крови для выявления анемии.

Комбинации, которые следует учитывать

С нимодипином (перорально и по экстраполяции — парентерально): риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроевой кислоты).

Другие виды взаимодействия

Пероральные контрацептивы. Вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективность эстроген-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Конвулекс может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии.

Литий. Вальпроат не влияет на уровни лития в сыворотке крови.

Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием значительно повышает риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно: нейтропении, тремора, сухости во рту, повышения аппетита, повышения массы тела, нарушений речи и сонливости.

Циметидин или эритромицин. Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (вследствие снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Применение препарата Конвулекс одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (такими как ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Конвулекс может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина вследствие конкуренции за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может вызвать небольшое снижение клиренса темозоломида, однако нет данных о клинической значимости этого взаимодействия.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина повышает риск развития нейтропении/лейкопении.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.

Клозапин. Одновременное применение вальпроата и клозапина увеличивает риск нейтропении и миокардита, вызванного клозапином. Если одновременное применение вальпроата с клозапином необходимо, требуется тщательный мониторинг на предмет развития указанных явлений.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентраций руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении детям, поскольку этот эффект более выражен у данной популяции пациентов.

Диазепам. У здоровых добровольцев вальпроат вытеснял диазепам из мест его связывания в плазме и подавлял его метаболизм. При сопутствующей терапии может увеличиваться концентрация несвязанного диазепама, а плазменный клиренс и объем распределения несвязанной фракции диазепама могут снижаться (на 25 и 20 % соответственно). Однако период полувыведения остается неизменным.

Лоразепам. У здоровых людей при одновременном применении вальпроата и лоразепама наблюдалось снижение плазменного клиренса лоразепама до 40 %.

Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.

Особенности применения.

Начало применения противосудорожного препарата иногда может сопровождаться учащением эпилептических приступов, возникновением более тяжелых приступов или развитием у пациента новых типов приступов, независимо от спонтанных колебаний, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. При применении вальпроата это, в первую очередь, касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противосудорожными препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии — см. раздел «Побочные реакции») или передозировки.

В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации (например, дивальпроат, вальпромид), чтобы избежать передозировки вальпроевой кислоты.

Девочки / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины.

Применение пациентам мужского пола. Ретроспективное обсервационное исследование свидетельствует о повышенном риске нарушений нервной системы (РНС) у детей, рождённых от мужчин, получавших вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рождёнными от мужчин, получавших ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

В целях предосторожности врачи, назначающие препарат, должны информировать пациентов мужского пола об этом риске (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания») и обсудить необходимость эффективной контрацепции, в частности для их половых партнёрш, во время применения вальпроата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения. Пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы во время лечения и как минимум 3 месяца после прекращения лечения.

Пациенты мужского пола, получающие лечение вальпроатом, должны регулярно проходить осмотр у своего врача, чтобы оценить, остаётся ли вальпроат наиболее подходящим лечением для них. Если пациент мужского пола планирует зачатие, следует рассмотреть и обсудить соответствующие альтернативные варианты лечения. В каждом конкретном случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства. Рекомендуется получить консультацию специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии.

Нарушение функции печени.

Имеются единичные сообщения о тяжёлых, а иногда и летальных случаях поражения печени.

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжёлого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, задержкой психического развития и/или врождённым метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей в возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2–12 недель, и чаще всего — при комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, на которые следует обратить внимание. Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. Прежде всего, следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

• общие неспецифические симптомы, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, утомляемость, сонливость, которые обычно возникают внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
• рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребёнок — его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Помимо клинического обследования, необходимо срочно провести функциональные печеночные пробы.

Выявление. В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов наиболее важными являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время. При выявлении слишком низкого значения протромбинового времени, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина и уровней трансаминаз — см. раздел «Особенности применения»), лечение вальпроатом следует прекратить.

Следует прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты назначены одновременно, поскольку они используют одни и те же пути метаболизма.

Панкреатит.

Крайне редко наблюдались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Панкреатит, сопровождающийся неблагоприятными исходами, чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжёлой эпилепсией, поражением головного мозга или у пациентов, принимающих комбинированную противоэпилептическую терапию.

Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск летального исхода значительно возрастает. При возникновении острой боли в животе или симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита (включая измерение уровня амилазы крови). Пациентам с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы следует прекратить терапию и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Дети до 3 лет.

Детям в возрасте до 3 лет лекарственное средство Конвулекс следует применять только в качестве монотерапии. Перед назначением терапии для пациентов этой возрастной группы необходимо взвесить клинические преимущества и риск поражения печени или развития панкреатита. В целях предосторожности следует избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицидальные мысли и поведение.

Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по различным показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Причины этого повышения риска не выяснены, и имеющиеся данные не дают оснований исключить повышение этого риска и при лечении вальпроатом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления любых признаков суицидальных мыслей и поведения, а также назначить соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, которые их сопровождают) следует предупредить, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного средства с ламотриджином и пенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не следует применять препарат вместе с салицилатами у детей до 16 лет (см. справочную информацию по аспирину/салицилатам относительно синдрома Рея).

Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, может наблюдаться изолированное и временное умеренное повышение уровней трансаминаз без каких-либо клинических проявлений. В таком случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности, определить протромбиновое время) и, возможно, пересмотреть дозировку препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменений показателей.

Перед началом терапии, перед проведением любого хирургического вмешательства, а также при появлении гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется выполнить анализы крови (общий анализ крови, в том числе с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свёртывания крови) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответствующим образом уменьшить дозу препарата. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные о концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Недостаточность ферментов цикла мочевины.

Этот лекарственный препарат не рекомендуется применять пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся оглушением или комой.

Пациенты с системной красной волчанкой.

Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы наблюдались крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным с системной красной волчанкой.

Риск увеличения массы тела.

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму (см. раздел «Побочные реакции»).

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует проявлять особую осторожность при назначении этого препарата пациентам, больным СПИДом.

Анализ крови.

Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и коагулограмма) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и при возникновении гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Следует быть осторожными, если существенное удлинение тромбопластинового времени (снижение времени Квику) связано с другими изменениями лабораторных результатов, такими как снижение уровня фибриногена, снижение факторов свёртывания, повышение билирубина или повышение уровня печеночных ферментов.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием.

Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе, или у которых есть симптомы, указывающие на наличие такого нарушения, включая (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, отставание в развитии, регресс психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложнённую мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Тяжёлые кожные побочные реакции и ангионевротический отёк.

Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, ассоциированных с лечением вальпроатом, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), многоформная эритема и ангионевротический отёк. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных кожных проявлений, и за ними следует тщательно наблюдать. При возникновении признаков тяжёлых кожных побочных реакций или ангионевротического отёка необходимо немедленно их оценить — лечение следует прекратить, если диагноз подтверждается.

Алкоголь.

В период терапии лекарственным средством Конвулекс рекомендуется избегать употребления алкоголя.

Натрий.

Конвулекс содержит 81,5 мг натрия на 5 мл, что эквивалентно 4,1 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия. Максимальная суточная доза этого продукта эквивалентна 20,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия.

Конвулекс считается препаратом с высоким содержанием натрия. Особенно это следует учитывать тем, кто придерживается диеты с низким содержанием соли.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Тератогенность и влияние на развитие.

Как монотерапия валпроатом, так и полихимиотерапия, включающая валпроат, ассоциируются с неблагоприятными исходами беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая полихимиотерапия, одним из компонентов которой является валпроат, связана с более высоким риском врождённых пороков развития, чем монотерапия валпроатом.

Врождённые пороки развития, вызванные внутриутробным воздействием валпроата.

Данные метаанализа, в который вошли регистрационные и когортные исследования, показали, что у 10,73 % детей, рождённых женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию валпроатом во время беременности, наблюдались врождённые пороки развития (95 % ДИ [доверительный интервал]: 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где он составляет приблизительно 2–3 %. Этот риск является дозозависимым, однако на основании имеющихся данных не удаётся установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует.

Доступные данные свидетельствуют об увеличении частоты как редких, так и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, расщепление губы и нёба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадию), пороки конечностей (включая билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Внутриутробное воздействие валпроатов также может привести к ухудшению слуха или глухоте вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или вследствие прямого токсического воздействия на функцию слуха. Описаны случаи как односторонней, так и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Последствия были неизвестны не во всех случаях, однако в большинстве случаев с известным исходом выздоровление не наступило.

Внутриутробное воздействие валпроатов может вызывать пороки развития глаз (в частности, колобому, микрофтальмию), о которых сообщалось в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут влиять на зрение.

Нарушения развития, вызванные внутриутробным воздействием валпроата.

Доступные данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие валпроата может привести к нежелательным эффектам в отношении умственного и физического развития детей, подвергшихся такому воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако на основании имеющихся данных не удаётся установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует. Точный период беременности, во время которого существует риск таких эффектов, не определён, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования, проведённые с участием детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию валпроата, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определённый у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергавшихся внутриутробному воздействию валпроата, в среднем был на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются достоверные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию валпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию валпроата, повышен риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей изучаемой популяцией.

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что у детей, подвергавшихся воздействию валпроата в период внутриутробного развития, с большей вероятностью могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Если женщина планирует беременность.

При эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен провести повторную оценку лечения валпроатом и рассмотреть альтернативные варианты терапии. По возможности следует предпринять все меры для замены препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия ребёнка и ещё до прекращения контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такая замена невозможна, женщине следует предоставить дополнительные консультации по поводу риска применения валпроата для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия осознанного решения относительно планирования семьи.

Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности снижает риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития, вызванные действием валпроата.

Беременные женщины.

Применение валпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если женщина, принимающая валпроат, забеременеет, её следует немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы принято решение продолжить лечение валпроатом во время беременности, необходимо соблюдать следующие рекомендации.

Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу валпроата на несколько приёмов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием предпочтительнее по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших валпроат во время беременности, и их половых партнёров следует направить к специалисту по тератологии для оценки и консультации по поводу лечения препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальный период.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, чьи матери принимали валпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, чьи матери принимали валпроат в третьем триместре беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, чьи матери принимали валпроат во время беременности.

У новорождённых, чьи матери принимали валпроат в последнем триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушений сосания).

Грудное вскармливание.

Валпроат выделяется в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорождённых/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от приёма препарата Конвулекс следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Мужчины. Риск расстройств нервной системы у детей, рождённых от мужчин, получавших валпроат в течение 3 месяцев до зачатия. Ретроспективное обсервационное исследование в 3 скандинавских странах выявило повышенный риск расстройств нервной системы (РНС) у детей (от 0 до 11 лет), рождённых от мужчин, получавших валпроат в качестве монотерапии в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми мужчин, получавших ламотриджин или леветирацетам в качестве монотерапии: объединённый скорректированный коэффициент риска 1,50 (95 % ДИ: 1,09–2,07). Скорректированный кумулятивный риск РНС колебался от 4,0 % до 5,6 % в группе валпроата против 2,3–3,2 % в комбинированной группе ламотриджина/леветирацетама. Исследование было недостаточно крупным, чтобы изучать связь с конкретными подтипами РНС, а ограничения исследования включали потенциальную путаницу по показаниям и различную продолжительность наблюдения в группах. Средняя продолжительность наблюдения за детьми в группе валпроата составляла от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года для детей в группе ламотриджина/леветирацетама. В целом возможен повышенный риск РНС у детей мужчин, получавших валпроат в течение 3 месяцев до зачатия, однако причинная роль валпроата не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск РНС у детей, рождённых от мужчин, прекративших приём валпроата более чем за 3 месяца до зачатия (т.е. новый сперматогенез без воздействия валпроата).

Врачи, назначающие препарат, должны информировать пациентов-мужчин об этом риске и обсудить необходимость эффективной контрацепции, включая контрацепцию для их половых партнёрш, во время применения валпроата и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и как минимум 3 месяца после прекращения лечения.

Пациенты-мужчины, получающие лечение валпроатом, должны регулярно проходить осмотр у своего врача, чтобы определить, является ли валпроат наиболее подходящим лечением для них. Для мужчин, планирующих зачатие, следует подобрать соответствующие альтернативные варианты лечения. В каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства. Рекомендуется получить консультацию у специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших валпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение валпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В описанных случаях указывается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов, управляющих транспортными средствами и работающих с механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других лекарственных препаратов, которые могут усиливать сонливость.

Способ применения и дозы.

В случае невозможности приема препарата перорально через 4–6 часов после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендуется внутривенное введение натрия вальпроата, разведенного 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций:

• либо в виде непрерывной инфузии суточной дозы препарата в течение 24 часов;
• либо разделить суточную дозу на 4 инфузии продолжительностью по 1 час каждая (обычно доза составляет 20–30 мг/кг/сутки).

При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме:

внутривенная инъекция в течение 5 минут в дозе 15 мг/кг болюсно; затем — постоянная инфузия со скоростью 1 мг/кг/час с постепенной коррекцией скорости введения для обеспечения уровня вальпроата в крови приблизительно 75 мг/л. После этого скорость введения изменяют в зависимости от клинического течения.

После окончания инфузии возобновление лечения пероральной формой компенсирует количество выведенного средства. При этом либо используется ранее назначенная дозировка, либо сначала вводится скорректированная доза.

Препарат необходимо ввести в течение 24 часов после приготовления раствора.

Следует использовать следующие растворы для приготовления инфузионного раствора Конвулекса: изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5 %; раствор Рингера лактатный.

Девочки, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Назначение этого препарата девочкам и женщинам репродуктивного возраста следует проводить только в тех случаях, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Польза и риск применения данного препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности для женщин с эпилепсией, его назначают в виде монотерапии в минимальной дозе, при которой наблюдается терапевтический эффект, и, по возможности, в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Если используется лекарственная форма с непролонгированным высвобождением, суточную дозу необходимо разделять как минимум на два приема (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы или, наоборот, увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует корректировать в соответствии с показателями клинического наблюдения за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты мужского пола. Рекомендуется, чтобы лекарственное средство Конвулекс назначал и контролировал его применение специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности и грудного вскармливания»).

Дети.

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат исключительно в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и развития панкреатита у пациентов, относящихся к данной возрастной группе.

Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также при появлении спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные пробы) (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать одновременного назначения производных салицилатов детям в возрасте до 16 лет, поскольку при этом возрастает риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечений.

У детей с необъясненными симптомами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (отсутствие аппетита, рвота, случаи цитолиза), эпизодами летаргии или комы в анамнезе, с задержкой умственного развития, при наличии смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе перед началом лечения вальпроатом необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.

Передозировка.

При плазменных концентрациях, превышающих терапевтический максимум в 5–6 раз, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Клиническим проявлением острого массивного передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, снижением рефлексов, миозом, угнетением активности дыхательных центров и явлениями метаболического ацидоза, миокардиальная депрессия, приводящая к гипотензии и циркуляторному коллапсу/шоку.

Прогноз при передозировке, как правило, благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки, закончившихся смертью пациента.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о возникновении эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описано несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанных с отеком головного мозга. Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10–12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. При массивной передозировке успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции.

Побочные эффекты приведены по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (≥ 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Врождённые, наследственные и генетические нарушения.

Врождённые пороки развития и нарушения развития (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись систематически, но не имели клинических последствий.

Пациентам с бессимптомной тромбоцитопенией, если это возможно с учётом данных о уровне тромбоцитов в крови и контроля заболевания, уменьшают дозу данного лекарственного средства, после чего тромбоцитопения обычно исчезает.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: недостаточность костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена или увеличения времени свёртывания крови, особенно при применении высоких доз, однако, как правило, без клинических последствий. Вальпроат подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения [МНО]) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Редко: дефицит биотина / дефицит биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при внутривенном введении головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит ещё через несколько минут).

Нечасто: кома, энцефалопатия, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: диплопия, обратимая деменция, когнитивные нарушения, хроническая энцефалопатия.

На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были либо изолированными, либо сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после прекращения применения препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы натрия вальпроата.

Может возникать повышенная бдительность; в целом это является полезным эффектом, однако сообщалось о случаях внезапной агрессии, гиперактивности и ухудшения поведения.

Нарушения со стороны органов слуха и слухового прохода.

Часто: потеря слуха (обратимая или необратимая).

Частота неизвестна: тиннитус (шум/звон в ушах).

Поражения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания дёсен (в основном гиперплазия дёсен), стоматит, боль в желудке, диарея), которые, как правило, проходят через несколько дней без отмены терапии препаратом.

Нечасто: случаи панкреатита, требовавшие отмены препарата на ранних этапах лечения и иногда заканчивавшиеся летально (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, однако патофизиологический механизм до настоящего времени не выяснен.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная чувствительность, транзиторное и/или дозозависимое выпадение волос, поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: сыпь, ангионевротический отёк, нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и многоформная эритема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) или синдром лекарственной гиперчувствительности.

Частота неизвестна: гиперпигментация.

Эндокринные нарушения.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно контролировать, поскольку это является фактором синдрома поликистозных яичников — см. раздел «Особенности применения»).

Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»), ожирение. Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без существенных изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени. Если клинических симптомов нет, прекращение лечения не требуется. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы).

Редко: миелодиспластический синдром.

Сосудистые нарушения.

Часто: кровотечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нечасто: васкулит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: незначительные периферические отёки, гипотермия. Через несколько минут после инъекции может возникать ощущение тошноты или головокружения, которое проходит самостоятельно через несколько минут.

Риск местного некроза тканей при многократных инъекциях.

Гепатобилиарные нарушения.

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях тяжёлого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда со смертельным исходом (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Риск развития поражения печени значительно возрастает у детей, особенно если они получают многократное противоэпилептическое лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Часто: повышение уровня печеночных ферментов, особенно на начальных этапах лечения, которые, как правило, проходят (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: порфирия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: негативное влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистоз яичников, мужское бесплодие.

Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительную терапию вальпроатом. Механизм влияния вальпроата на обмен веществ в костной ткани не установлен.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*.

Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.

* Эти побочные реакции в основном наблюдаются у детей.

Педиатрическая популяция.

Профиль безопасности вальпроата у детской популяции можно сравнить с таковым у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжёлого поражения печени у младенцев и детей раннего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвержены особому риску развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройства обучения, в основном наблюдаются у детской популяции. Согласно некоторым постмаркетинговым данным, синдром Фанкони, энурез и гиперплазия дёсен у детей наблюдались чаще, чем у взрослых пациентов.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 мл в ампуле, по 5 ампул в контурной ячеечной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Г.Л. Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрия.