Konvuleks

ULSTRUKCJA STOSOWANIA LEKU KONVULEKS (CONVULEX)

Skład:

substancja czynna: kwas walproinowy;

1 ampułka (5 ml) zawiera 500 mg walproinianu sodu (równoważnik kwasu walproinowego 433,9 mg); 1 ml roztworu zawiera 100 mg walproinianu sodu;

substancje pomocnicze: fosforan sodu, dwunastowodny; wodorotlenek sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kwas walproinowy. Kod ATC N03A G01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Działania farmakologiczne walproinianu skierowane są głównie na ośrodkowy układ nerwowy. Lek wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych typach padaczki u człowieka.

Dane badań eksperymentalnych i klinicznych walproinianu wskazują na istnienie dwóch mechanizmów działania przeciwdrgawkowego leku.

Pierwszy mechanizm to bezpośredni efekt farmakologiczny związany z stężeniem walproinianu w osoczu krwi i mózgu.

Drugi mechanizm jest najprawdopodobniej pośredni. Jest on najprawdopodobniej związany z metabolitami walproinianu pozostającymi w mózgu, lub z modyfikacjami neuroprzekaźników, lub z bezpośrednim działaniem na błonę. Najbardziej prawdopodobna jest hipoteza, że po podaniu walproinianu wzrasta poziom kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).

Walproinian skraca trwanie fazy pośredniej snu i jednocześnie wydłuża fazę snu fal wolnych.

Farmakokinetyka.

Biodostępność walproinianu we krwi po podaniu doustnym lub dożylnej wynosi około 100%.

Wchłanianie, rozkład.

W różnych badaniach farmakokinetycznych walproinianu wykazano, że walproinian rozkłada się głównie we krwi i w płynie pozakomórkowym, który szybko się odnawia. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu. Stężenie walproinianu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżone do stężenia jego wolnej frakcji w osoczu krwi.

Okres półtrwania wynosi od 15 do 17 godzin.

Minimalne stężenie leku w osoczu krwi konieczne do osiągnięcia efektu terapeutycznego wynosi 40–50 mg/l. To stężenie może wahać się od 40 do 100 mg/l. Jeśli konieczne jest osiągnięcie wyższych stężeń leku w osoczu krwi, należy rozważyć oczekiwaną korzyść i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności zależnych od dawki. Jednakże, jeśli stężenia w osoczu pozostają powyżej 150 mg/l, należy zmniejszyć dawkę.

Stężenie stacjonarne w osoczu osiągane jest w ciągu kilku minut.

Uwielowienie walproinianu z białkami osocza jest dość znaczne, zależne od dawki i podlega nasyceniu.

Biotransformacja, eliminacja.

Lek wydalany jest głównie z moczem po jego metabolizmie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym i beta-oksydację.

Cząsteczkę walproinianu można dializować, jednak podczas hemodializy usuwana jest tylko wolna frakcja walproinianu (około 10%).

Walproinian nie powoduje indukcji enzymów wchodzących w skład układu cytochromu P450. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpadaczkowych, walproinian nie przyspiesza ani własnej biotransformacji, ani biotransformacji innych substancji, takich jak estrogeny-progesterony i doustne leki przeciwkrzepliwe.

Jeśli kwas walproinowy jest stosowany łącznie z innymi lekami (primidon, fenytoina, fenylobutyrazon, karbamazepina), okres półtrwania skraca się do 4–9 godzin, w zależności od stopnia indukcji enzymów. Okres półtrwania u noworodków i niemowląt w wieku do 18 miesięcy wynosi od 10 do 67 godzin. Najdłuższy okres półtrwania obserwowano u dwumiesięcznego noworodka, podobny jak u dorosłych.

Okres półtrwania wydłuża się u pacjentów z chorobami wątroby. W przypadku przedawkowania okres półtrwania wynosił 30 godzin.

W trzecim trymestrze ciąży czas rozkładu leku się wydłuża, a klirens wątrobowy i nerkowy również wzrasta. Stężenie w osoczu krwi może się zmniejszyć, nawet jeśli dawka pozostaje niezmieniona.

Dzieci.

Klirens walproinianu u dzieci i młodzieży od 10 roku życia jest podobny do klirensu u dorosłych. U dzieci poniżej 10 roku życia systemowy klirens walproinianu zmienia się w zależności od wieku. U noworodków i niemowląt w wieku do 2 miesięcy klirens walproinianu jest obniżony w porównaniu z dorosłymi, najniższy bezpośrednio po urodzeniu.

Zgodnie z danymi literaturowymi, okres półtrwania walproinianu u niemowląt do dwóch miesięcy życia wykazuje znaczne wahania w granicach od 1 do 67 godzin.

U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o 50% wyższy niż u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

W badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu obserwowano zwyrodnienie/atrofię jąder lub zaburzenia spermatogenezy oraz zmniejszenie masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym podaniu w dawkach 1250 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień odpowiednio.

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder występowało tylko przy dawkach przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (od 240 mg/kg/dzień podaną dootrzewnowo lub dożylowo), bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Przy zastosowaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Zgodnie z tymi danymi, wpływ na jądra młodych zwierząt nie był uważany za bardziej nasilony niż u zwierząt dorosłych. Skutki wpływu walproinianów na jądra w populacji pediatrycznej są nieznane.

W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg/dzień nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Jednak bezpłodność męskie zostało określone jako działanie niepożądane u ludzi (patrz rozdziały „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Działania niepożądane”).

Toksyczność ostra.

Badania toksyczności ostrej walproinianu sodu u różnych gatunków zwierząt wykazały wartości LD50 od 750 do 950 mg/kg masy ciała po podaniu dożylnej oraz od 1200 do 1600 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym.

Te dane wskazują, że toksyczność ostra walproinianu sodu u myszy i szczurów jest nieco bardziej nasilona po podaniu dożylnej niż doustnym. LD50 dożylne u myszy i szczurów jest około 40 razy wyższe niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna dla ludzi (40 mg/kg masy ciała dla dorosłych).

Toksyczność przewlekła.

Czterotygodniowe badanie toksyczności z dożylnym podawaniem walproinianu sodu psom nie powodowało zmian toksycznych przy dawkach 50 mg/kg masy ciała/dzień (podanych w dwóch dawkach po 25 mg/kg masy ciała każda).

W badaniach toksyczności przewlekłej obserwowano atrofię jąder, zwyrodnienie moczowodu i niedostateczną spermatogenezę, a także zmiany w płucach i gruczole przedstawiającym przy dawkach powyżej 250 mg/kg u szczurów i powyżej 90 mg/kg u psów (podanie doustne).

Potencjał mutagenny i onkogenny.

Testy mutagenności u bakterii, a także u szczurów i myszy, były negatywne.

Długoterminowe badania przeprowadzono na szczurach i myszach. Przy stosowaniu bardzo wysokich dawek u samców szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania podskórnych fibrosarcom.

Toksyczność rozrodcza.

Ustalono związek przyczynowo-skutkowy między działaniem kwasu walproinowego w pierwszym i na początku drugiego trymestru ciąży a zwiększonym ryzykiem wad rurki nerwowej (np. rozszczep kręgosłupa, meningomielocel), innych wad linii środkowej, takich jak hipospadia u chłopców, wad szkieletu i wad rozwojowych serca. Podobne wady rozwojowe występowały z porównywalną częstością przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych. Dwustronna aplazja promieniowa jest rzadkim, ale charakterystycznym skutkiem działania leków zawierających kwas walproinowy. Stosowanie kwasu walproinowego w czasie ciąży wiązano również ze zwiększoną częstością takich anomalii, jak dysmorfia twarzy, czasem w połączeniu z opóźnieniem umysłowym, oraz anomalii palców rąk i stóp, w szczególności paznokci rąk i stóp.

Lokalna tolerancja.

Roztwór do wstrzykiwań walproinianu sodu wykazał względnie dobrą tolerancję po jednorazowym podaniu u królików. Wielokrotne podawanie 50 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie do tej samej żyły usznej prowadziło do obrzęku, zakrzepicy i martwicy żyły. Psy tolerowały dawkę 20 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie przez 5 dni bez żadnych objawów klinicznych nietolerancji. U królików podanie dożylne pojedynczych dawek prowadziło do zaczerwienienia, obrzęku i martwicy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do tymczasowego leczenia epilepsji u dorosłych i dzieci jako zamiennik doustnej formy leku w przypadku tymczasowej niemożliwości przyjmowania leku drogą doustną.

Przeciwwskazania.

Ciąża, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie są spełnione warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwyższona wrażliwość na walproat, divalproat, walpromid lub którykolwiek z pozostałych składników leku w wywiadzie.

Ostre zapalenie wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby.

Przypadki ciężkiego zapalenia wątroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym pacjenta, szczególnie spowodowane lekami.

Porfiria wątrobową.

Wywiad rodzinny dotyczący zaburzeń funkcji wątroby, które doprowadziły do śmierci bliskich krewnych (rodzeństwa), którzy przyjmowali kwas walproinowy.

Zaburzenia cyklu mocznika (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Kombinacja z meflochiną i preparatami z zielą lawendową (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Walproat jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. u pacjentów z zespołem Alpersa–Guttenlochera, u dzieci poniżej 2. roku życia, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma, oraz u pacjentów z wywiadem zaburzeń cyklu ornitynowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kombinacje przeciwwskazane.

Z meflochiną: ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych u chorych na epilepsję z powodu nasilenia metabolizmu kwasu walproinowego oraz efektu padaczkowego meflochiny.

Może być konieczna korekta dawki Konvuleksu.

Z preparatami z zielą lawendową: ryzyko obniżenia stężenia leku przeciwpadaczkowego we krwi i zmniejszenia jego skuteczności.

Kombinacje niezalecane

Z lamotryginią: zwiększony ryzyko nasilenia toksyczności lamotryginy, szczególnie wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (zespół toksycznego nekrolizy epidermy). Ponadto możliwe jest zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu (jej metabolizm w wątrobie jest opóźniany pod wpływem walproinianu sodu).

Jeśli taka kombinacja jest konieczna, należy dokładnie obserwować stan pacjenta.

Z lekami z grupy karbapenemów: zgłaszano obniżenie poziomu kwasu walproinowego we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z lekami z grupy karbapenemów (panipenem/meropenem/imipenem itp.), co prowadzi do obniżenia poziomu kwasu walproinowego o 60–100% w ciągu dwóch dni, czasem związane z napadami padaczkowymi. Z uwagi na szybkie obniżenie poziomu kwasu walproinowego należy unikać jednoczesnego stosowania leków z grupy karbapenemów u pacjentów przyjmujących kwas walproinowy (patrz „Działania niepożądane”). Jeśli leczenie tymi antybiotykami nie może być uniknięte, należy przeprowadzać dokładny monitoring stężenia kwasu walproinowego we krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności przy stosowaniu

Z aztreonamem: ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi. Wymagana jest obserwacja kliniczna pacjenta, oznaczanie stężenia leków w osoczu krwi oraz możliwe dostosowanie dawki leku przeciwpadaczkowego podczas leczenia antybakteryjnego i po jego odstawieniu.

Z karbamazepiną: zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu karbamazepiny w osoczu, objawy przedawkowania. Ponadto obniżenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu z powodu nasilenia jego metabolizmu w wątrobie pod wpływem karbamazepiny. Przy jednoczesnym stosowaniu obu leków przeciwpadaczkowych zaleca się obserwację kliniczną pacjenta, oznaczanie stężenia kwasu walproinowego i karbamazepiny w osoczu krwi oraz dostosowanie ich dawkowania.

Z felbamatem. Zwiększenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu w wyniku zmniejszenia klirensu kwasu walproinowego o 22–50% oraz ryzyko przedawkowania.

Zalecane jest kliniczne i laboratoryjne monitorowanie oraz możliwe dostosowanie dawki walproatu podczas leczenia felbamatem i po jego odstawieniu. Ponadto kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbamatu do 16%.

Z fenobarbitalą i przez ekstrapolację – z primydonem: zwiększenie stężenia fenobarbitalu lub primydonu w osoczu z objawami przedawkowania w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego, co występuje najczęściej u dzieci. Ponadto obniżenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu z powodu nasilenia jego metabolizmu w wątrobie pod wpływem fenobarbitalu.

Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego oraz natychmiastowe zmniejszenie dawki fenobarbitalu przy pojawieniu się jakichkolwiek objawów efektu sedymentacyjnego. Szczególnie dokładnie należy kontrolować stężenia obu leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi.

Z fenytoiną i przez ekstrapolację – z fosfentyoiną: zmiana stężenia fenytoiny w osoczu krwi. Ponadto istnieje ryzyko obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu w wątrobie pod wpływem fenytoiny.

Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta, oznaczanie stężenia obu leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi oraz możliwe dostosowanie ich dawkowania.

Z cholestryminą. Może zmniejszać wchłanianie leku Konvuleks.

Z ryfampicyną: ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu nasilenia metabolizmu wątrobowego walproatu pod wpływem ryfampicyny.

Zalecana jest obserwacja kliniczna pacjenta, badania laboratoryjne oraz możliwe dostosowanie dawki leku przeciwpadaczkowego podczas leczenia ryfampicyną i po jego odstawieniu.

Z topiramatem: ryzyko wystąpienia hiperamonemii lub encefalopatii, które zwykle wynikają z działania kwasu walproinowego, przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem.

Zalecane jest wzmocnione monitorowanie kliniczne i laboratoryjne na początku leczenia oraz w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów, które mogą wskazywać na wystąpienie tych zjawisk.

Z zidowudyną: ryzyko nasilenia działań niepożądanych zidowudyny, szczególnie ze strony krwi, w wyniku zmniejszenia jej metabolizmu pod wpływem kwasu walproinowego.

Zalecane jest regularne obserwowanie kliniczne i kontrola wyników badań laboratoryjnych. W pierwszych dwóch miesiącach jednoczesnego stosowania należy wykonać badanie krwi w celu wykrycia anemii.

Kombinacje, które należy wziąć pod uwagę

Z nimodypinem (doustnie i przez ekstrapolację – dożylne): ryzyko nasilenia efektu hipotensyjnego nimodypiny poprzez zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi (obniżenie jego metabolizmu pod wpływem kwasu walproinowego).

Inne rodzaje interakcji

Antykoncepcja doustna. Walproat nie powoduje indukcji enzymów, dlatego nie obniża skuteczności estrogenów-progesteronów u kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

Neuroleptyki, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), antydepresanty i benzodiazepiny. Konvuleks może wzmacniać działanie innych środków neurotroopowych, takich jak neuroleptyki, IMAO, antydepresanty i benzodiazepiny. W związku z tym konieczna jest obserwacja kliniczna i możliwe dostosowanie terapii.

Lit. Walproat nie wpływa na stężenia litu w surowicy krwi.

Dane badania klinicznego wykazały, że dodanie olanzapiny do terapii walproatem lub litem znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z olanzapiną, a mianowicie: neutropenii, drżenia, suchości w ustach, zwiększenia apetytu, przyrostu masy ciała, zaburzeń mowy i senności.

Cymetydyna lub erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z cymetydyną lub erytromycyną z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia stężeń surowiczych kwasu walproinowego (poprzez obniżenie metabolizmu wątrobowego kwasu walproinowego).

Stosowanie leku Konvuleks jednocześnie z lekami, które mają wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (takimi jak kwas acetylosalicylowy), może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej frakcji kwasu walproinowego w osoczu krwi.

Konvuleks może zwiększać stężenie wolnej frakcji warfaryny poprzez konkurencję o miejsca wiązania z albuminą. Dlatego u pacjentów przyjmujących antagonisty witaminy K należy dokładniej kontrolować czas protrombinowy.

Temozolomid. Jednoczesne stosowanie temozolomidu i walproatu może powodować niewielkie zmniejszenie klirensu temozolomidu, ale brak danych dotyczących klinicznego znaczenia tej interakcji.

Kwetiapina. Jednoczesne stosowanie walproatu i kwetiapiny zwiększa ryzyko rozwoju neutropenii/leukopenii.

Olanzapina. Kwas walproinowy może obniżać stężenia olanzapiny w osoczu krwi.

Clozapina. Jednoczesne stosowanie walproatu i clozapiny zwiększa ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego spowodowanego clozapiną. Jeśli jednoczesne stosowanie walproatu z clozapiną jest konieczne, należy przeprowadzać dokładny monitoring pod kątem rozwoju tych zjawisk.

Rufinamid. Kwas walproinowy może powodować zwiększenie stężeń rufinamidu w osoczu krwi. To zwiększenie zależy od stężeń kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania u dzieci, ponieważ ten efekt jest bardziej wyrażony w tej grupie pacjentów.

Diazepam. U zdrowych ochotników walproat wypierał diazepam z miejsc wiązania w osoczu i hamował jego metabolizm. W przypadku terapii skojarzonej może zwiększać się stężenie niezwiązanego diazepamu, a klirens osoczowy oraz objętość rozprzestrzenienia się niezwiązanej frakcji diazepamu mogą się obniżać (o 25 i 20% odpowiednio). Jednakże czas półtrwania pozostaje niezmieniony.

Lorazepam. U zdrowych osób przy jednoczesnym stosowaniu walproatu i lorazepamu obserwowano obniżenie klirensu osoczowego lorazepamu do 40%.

Propofol. Możliwe zwiększenie stężenia propofolu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania z walproatem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Inhibitory proteaz. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz, takimi jak lopinawir i rytonawir, zwiększa stężenia walproatu w osoczu krwi.

Szczególne środki ostrożności.

Wprowadzenie leku przeciwpadaczkowego może czasem wiązać się z nawrotem napadów padaczkowych, pojawieniem się cięższych napadów lub rozwojem u chorego nowych typów napadów, niezależnie od samorzutnych fluktuacji obserwowanych przy niektórych stanach padaczkowych. W przypadku stosowania walproianu dotyczy to przede wszystkim zmian w schemacie leczenia skojarzonego lekami przeciwpadaczkowymi lub interakcji farmakokinetycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatii – patrz sekcja „Działania niepożądane”) lub przedawkowania.

W organizmie człowieieka substancja czynna leku przekształca się w kwas walproinowy, dlatego nie należy stosować jednocześnie innych leków, które podlegają tej samej transformacji (np. divalproat, walpromid), aby uniknąć przedawkowania kwasu walproinowego.

Kobiety dziecięcego wieku / nastolatki płci żeńskiej / kobiety w wieku rozrodczym / kobiety w ciąży.

Stosowanie u mężczyzn. Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększony ryzyko zaburzeń układu nerwowego (ZUN) u dzieci urodzonych przez mężczyzn stosujących walproian w okresie 3 miesięcy przed zapłodnieniem, w porównaniu z dziećmi urodzonymi przez mężczyzn stosujących lamotrygrynę lub lewetyrasetam (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ze względów ostrożności lekarze przepisujący lek powinni poinformować pacjentów mężczyzn o tym ryzyku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) oraz omówić konieczność skutecznej antykoncepcji, w szczególności dla ich partnerów seksualnych, podczas stosowania walproianu i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Pacjenci mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

Pacjenci mężczyźni leczeni walproianem powinni regularnie odwiedzać lekarza, aby ocenić, czy walproian nadal jest najlepszym dostępnych leków. Jeśli mężczyzna planuje ojcostwo, należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne metody leczenia. W każdym przypadku należy indywidualnie ocenić okoliczności. Zaleca się uzyskanie porady specjalisty z doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Uszkodzenie wątroby.

Istnieją pojedyncze doniesienia o ciężkich, a czasem śmiertelnych przypadkach uszkodzenia wątroby.

Warunki występowania. Zanotowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem może prowadzić do śmiertelnego wyniku.

Grupę podwyższonego ryzyka stanowią niemowlęta i dzieci do 3 roku życia z ciężką padaczką, szczególnie z padaczką związaną z uszkodzeniem mózgu, opóźnieniem rozwoju psychicznego i/lub wrodzoną chorobą metaboliczną lub chorobą zwyrodnieniową układu nerwowego. U dzieci powyżej 3 roku życia częstość takich powikłań znacznie maleje i stopniowo zmniejsza się z wiekiem.

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zazwyczaj w ciągu 2–12 tygodni, najczęściej podczas leczenia wielolekowego przeciwpadaczkowego.

Objawy wymagające uwagi. Wczesna diagnoza opiera się głównie na objawach klinicznych. Należy szczególnie zwrócić uwagę na dwa typy objawów, które mogą poprzedzać pojawienie się żółtaczki, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej „Warunki występowania”):

• ogólne niespecyficzne objawy, takie jak osłabienie, brak apetytu, zmęczenie, senność, które zazwyczaj pojawiają się nagle i czasem towarzyszy im wielokrotne wymioty i ból brzucha;
• nawrót napadów padaczkowych pomimo odpowiedniego przestrzegania leczenia.

Pacjenta (a jeśli dziecko – jego rodziców) należy poinformować, że w przypadku pojawienia się takich objawów klinicznych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Oprócz badania klinicznego należy niezwłocznie przeprowadzić badania czynnościowe wątroby.

Wykrywanie. W ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia należy okresowo kontrolować funkcję wątroby. Spośród tradycyjnych badań najważniejsze są testy odzwierciedlające funkcję białkotwórczą wątroby, szczególnie czas protrombinowy. W przypadku stwierdzenia zbyt niskiej wartości czasu protrombinowego, szczególnie jeśli towarzyszą jej zmiany innych parametrów laboratoryjnych (znaczne obniżenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia krwi, podwyższenie poziomu bilirubiny i transaminaz – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ), leczenie walproianem należy przerwać.

Należy przerwać stosowanie pochodnych salicylanów, jeśli są one stosowane równolegle, ponieważ wykorzystują te same drogi metabolizmu.

Zapalenie trzustki.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zapalenia trzustki, które czasem kończyły się śmiercią. Zapalenie trzustki z niekorzystnymi skutkami klinicznymi występuje najczęściej u najmłodszych dzieci lub u pacjentów z ciężką padaczką, uszkodzeniem mózgu lub u pacjentów stosujących wielolekową terapię przeciwpadaczkową.

Jeśli zapalenie trzustki towarzyszy niewydolności wątroby, ryzyko śmiertelnego wyniku znacznie wzrasta. W przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha lub objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak nudności, wymioty i/lub brak apetytu, należy rozważyć rozpoznanie zapalenia trzustki (w tym pomiar poziomu amylazy we krwi). U pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów trzustkowych należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie alternatywne działania terapeutyczne.

Dzieci do 3 roku życia.

Lek Konvuleks należy stosować u dzieci do 3 roku życia wyłącznie jako monoterapię. Przed zastosowaniem leczenia u pacjentów tej grupy wiekowej należy dokładnie rozważyć korzyści kliniczne i ryzyko uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki. Ze względów ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u wszystkich pacjentów ze względu na ryzyko rozwoju hepatotoksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Mysli i zachowania samobójcze.

Zgłaszano przypadki wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe z powodu różnych wskazań. Metaanaliza danych z randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Przyczyn tego zwiększonego ryzyka nie ustalono, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększonego ryzyka również podczas leczenia walproianem. Z tego powodu należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wykrycia jakichkolwiek objawów myśli i zachowań samobójczych oraz odpowiednio leczyć. Pacjentów (oraz osoby, które ich opiekują) należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych należy skontaktować się o pomoc medyczną.

Interakcje z innymi lekami. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego leku z lamotrygryną i penemami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie należy stosować leku razem z salicylanami u dzieci poniżej 16. roku życia (patrz informacje dotyczące aspiryny/salicylanów dotyczące zespołu Reya).

Środki ostrożności stosowania. Badanie laboratoryjne funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) oraz okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas leczenia tym lekiem, szczególnie na początku, jak i przy leczeniu innymi lekami przeciwpadaczkowymi, może występować izolowane i tymczasowe umiarkowane podwyższenie poziomu transaminaz bez jakichkolwiek objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się przeprowadzenie pełnego badania laboratoryjnego (w tym oznaczenie czasu protrombinowego) i ewentualną korektę dawkowania leku oraz powtórne badania w zależności od zmian wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia, przed każdą operacją chirurgiczną oraz w przypadku pojawienia się siniaków lub krwawień samoistnych zaleca się wykonanie badań krwi (pełny morfologiczny, w tym oznaczenie liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia wolnej formy kwasu walproinowego w osoczu krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkę leku. Ponieważ czasem bardzo trudno jest interpretować dane dotyczące stężenia leku we krwi, dawkę należy korygować w zależności od uzyskanego efektu klinicznego.

Niedobór enzymów cyklu mocznikowego.

Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z niedoborem enzymów cyklu mocznikowego. U takich chorych opisano przypadki hiperamonemii towarzyszącej stuporowi lub śpiączce.

Pacjenci z toczeniem układowym.

Chociaż zaburzenia funkcji układu odpornościowego podczas leczenia walproianem występują bardzo rzadko, należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść z zastosowania walproianu i potencjalne ryzyko przy przepisywaniu leku pacjentom z toczeniem układowym.

Ryzyko przyrostu masy ciała.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy uprzedzić o ryzyku przyrostu masy ciała oraz podjąć odpowiednie działania, głównie dietetyczne, aby zminimalizować to zjawisko (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Deficyt karnitynopalmitylotransferazy (KPT) typu II.

Pacjentów z współistniejącym deficytem karnitynopalmitylotransferazy (KPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania walproianu.

Wpływ na badania laboratoryjne i diagnostyczne. Ponieważ walproian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, badanie moczu na ciała ketonowe może dać fałszywie dodatni wynik u pacjentów z cukrzycą.

Waleczan sodu może stymulować replikację HIV w różnych zainfekowanych liniach komórkowych in vitro. Chociaż znaczenie kliniczne tych danych nie jest jeszcze ustalone, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu tego leku pacjentom z AIDS.

Badania krwi.

Zaleca się wykonanie badań krwi (rozszerzony morfologiczny z oznaczeniem liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i krzepnięcia) przed przepisaniem leku, a także przed każdą operacją chirurgiczną i w przypadku pojawienia się siniaków lub krwawień samoistnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność, jeśli istotne wydłużenie czasu protromboplastynowego (zmniejszenie czasu Quicka) wiąże się z innymi zmianami wyników laboratoryjnych, takimi jak obniżenie poziomu fibrynogenu, obniżenie czynników krzepnięcia, podwyższenie bilirubiny lub podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Pacjenci z rozpoznanym lub podejrzanym schorzeniem mitochondrialnym.

Walproian może wywoływać lub nasilać objawy istniejących schorzeń mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA oraz jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi schorzeniami neuro-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami genu POLG (np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera) zgłaszano przypadki wywołanej walproianem ostra niewydolności wątroby oraz przypadki śmierci spowodowane uszkodzeniem wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z przypadkami zaburzeń związanych z POLG w wywiadzie rodzinnym lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższych): encefalopatię nieznanego pochodzenia, padaczkę oporną na leczenie (ośrodkową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienie w rozwoju, regresję funkcji psychomotorycznych, osiową neuropatię czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub skomplikowaną migrenę z aurą potyliczną. Badanie na obecność mutacji POLG należy wykonać zgodnie z obecną praktyką kliniczną diagnostycznej oceny takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciężkie reakcje skórne i obrzęk naczynioruchowy.

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne związane z leczeniem walproianem, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), zespół wielopostaciowej rumieniowatej i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich objawów skórnych i należy dokładnie ich monitorować. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych lub obrzęku naczynioruchowego należy niezwłocznie je ocenić – leczenie należy przerwać, jeśli potwierdzono rozpoznanie.

Alkohol.

W okresie terapii lekiem Konvuleks zaleca się unikanie spożycia alkoholu.

Sód.

Konvuleks zawiera 81,5 mg sodu na 5 ml, co odpowiada 4,1 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Maksymalna dzienna dawka tego produktu odpowiada 20,4 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu.

Konvuleks uważa się za lek o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie wziąć pod uwagę u osób przestrzegających diety o niskiej zawartości soli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Teratogenność i wpływ na rozwój.

Monoterapia zawierająca walproat, jak i politerapia zawierająca walproat są powiązane z negatywnymi skutkami w ciąży. Dane wskazują, że politerapia przeciwpadaczkowa, której jednym z leków jest walproat, wiąże się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych rozwojowych niż monoterapia walproatem.

Wady wrodzone rozwojowe spowodowane wpływem walproatu w okresie wewnątrzmacicznym.

Dane uzyskane w analizie meta, w której uwzględniono badania rejestracyjne i badania kohortowe, wykazały, że u 10,73 % dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które przyjmowały monoterapię walproatem w czasie ciąży, wystąpiły wady wrodzone rozwojowe (95 % CI [przedział ufności]: 8,16–13,29). Takie ryzyko najczęstszych wad rozwojowych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi około 2–3 %. Ryzyko to jest zależne od dawki, jednak nie można określić progowej wartości dawki, poniżej której ryzyko nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość rzadkich i częstych wad rozwojowych. Najczęstsze wady rozwojowe obejmują wady rozwoju rurki nerwowej, dysmorfię twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenozę, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego (w szczególności hipospadię), wady kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wielokrotne anomalie różnych układów organizmu.

Wpływ walproatu w okresie wewnątrzmacicznym może również prowadzić do pogorszenia słuchu lub głuchoty spowodowanej wadami rozwoju ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośrednim toksycznym wpływem na funkcję słuchu. Opisano przypadki zarówno jednostronnej, jak i dwustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich przypadkach znane były skutki, ale w większości przypadków znanego skutku nie nastąpiło wyzdrowienie.

Wpływ walproatu w okresie wewnątrzmacicznym może powodować wady rozwoju oczu (w szczególności kolobomę, mikroftalmię), o których donoszono w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi rozwojowymi. Te wady rozwoju oczu mogą wpływać na wzrok.

Zaburzenia rozwojowe spowodowane wpływem walproatu w okresie wewnątrzmacicznym.

Dostępne dane wskazują, że ekspozycja na walproat w okresie wewnątrzmacicznym może powodować niepożądane skutki w rozwoju intelektualnym i fizycznym dzieci, które były narażone na jego działanie. Ryzyko to jest prawdopodobnie zależne od dawki, jednak na podstawie dostępnych danych nie można określić progowej wartości dawki, poniżej której ryzyko nie występuje. Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko tych skutków, nie został określony, a możliwość ryzyka przez cały okres ciąży nie może być wykluczona.

Badania przeprowadzone wśród dzieci w wieku przedszkolnym, które były narażone na działanie walproatu w okresie wewnątrzmacicznym, wykazały, że opóźnienia rozwojowe występowały w około 30–40 % przypadków, takie jak opóźnienie rozwoju mowy i chodu, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci.

Współczynnik inteligencji (IQ) określony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które były narażone na działanie walproatu w okresie wewnątrzmacicznym, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na działanie innych leków przeciwpadaczkowych. Chociaż nie można wykluczyć roli innych czynników, istnieją dowody wskazujące, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walproatu może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na działanie walproatu w okresie wewnątrzmacicznym istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń z zakresu spektrum autystycznego (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z ogólną badaną populacją.

Niektóre dane wskazują, że u dzieci, które były narażone na działanie walproatu w okresie wewnątrzmacicznym, z większym prawdopodobieństwem mogą rozwijać się objawy zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi.

Jeśli kobieta planuje ciążę.

W przypadku padaczki, jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z padaczką powinien ponownie ocenić leczenie walproatem i rozważyć alternatywne metody leczenia. Jeśli to możliwe, należy podjąć wszystkie środki, aby zastąpić lek u kobiet planujących zajście w ciążę odpowiednią alternatywną metodą leczenia przed poczęciem dziecka, jeszcze przed zaprzestaniem antykoncepcji (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania walproatu dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednią informację do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Zażywanie kwasu foliowego przed ciążą i na początku ciąży zmniejsza ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednak dostępne dane nie potwierdzają, że zapobiega to wadom porodowym lub wadom rozwojowym spowodowanym działaniem walproatu.

Kobiety w ciąży.

Stosowanie walproatu w leczeniu padaczki jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Jeśli kobieta przyjmująca walproat zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości zastosowania alternatywnych metod leczenia.

Jeśli po starannym oszacowaniu ryzyka i korzyści podjęto decyzję o kontynuowaniu leczenia walproatem w czasie ciąży, należy przestrzegać poniższych zaleceń.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dawkę dobową walproatu na kilka dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie w porównaniu z innymi formami leku, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych w osoczu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproat w czasie ciąży, oraz ich partnerzy seksualni powinni zostać skierowani do specjalisty w dziedzinie teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży.

Konieczne jest przeprowadzenie specjalistycznego monitorowania prenatalnego w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych.

Ryzyko w okresie noworodkowym.

Bardzo rzadko raportowano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproat w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem poziomu innych czynników krzepnięcia krwi. Raportowano również o afibrynogenemii, która może prowadzić do skutku śmiertelnego. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. W związku z tym u noworodków należy określić liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu w osoczu, przeprowadzić próby krzepnięcia oraz określić czynniki krzepnięcia krwi.

Raportowano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproat w trzecim trymestrze ciąży.

Raportowano przypadki hipotyreozu u noworodków, których matki przyjmowały walproat w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały walproat w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, zwiększonej pobudliwości, zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, hiperkinezy, zaburzeń tonicznych, drżenia, drgawek oraz zaburzeń ssania).

Karmienie piersią.

Walproat wydzielany jest w mleku matki w stężeniu wynoszącym od 1 do 10 % jego poziomu w osoczu krwi matki. U noworodków/niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia krwi (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku Konvuleks należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Mężczyźni. Ryzyko zaburzeń układu nerwowego u dzieci urodzonych przez mężczyzn, którzy przyjmowali walproat w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem. Retrospektywne obserwacyjne badanie przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń układu nerwowego (ZUN) u dzieci (0–11 lat), urodzonych przez mężczyzn, którzy przyjmowali walproat jako monoterapię w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem, w porównaniu z dziećmi mężczyzn przyjmujących lamotryginę lub lewetyracetam jako monoterapię: skorygowany łączny współczynnik ryzyka wyniósł 1,50 (95 % CI: 1,09–2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko ZUN wahało się od 4,0 % do 5,6 % w grupie walproatu w porównaniu z 2,3–3,2 % w połączonej grupie lamotryginy/lewetyracetamu. Badanie nie było wystarczająco duże, aby zbadać związek z konkretnymi podtypami ZUN, a ograniczenia badania obejmowały potencjalne zamieszanie wskazań oraz różną długość obserwacji w grupach. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproatu wynosił od 5,0 do 9,2 roku w porównaniu z 4,8 i 6,6 roku u dzieci w grupie lamotryginy/lewetyracetamu. Ogólnie istnieje możliwość zwiększonego ryzyka ZUN u dzieci mężczyzn przyjmujących walproat w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem, jednak przyczynowa rola walproatu nie została potwierdzona. Ponadto badanie nie oceniało ryzyka ZUN u dzieci urodzonych przez mężczyzn, którzy zaprzestali przyjmowania walproatu więcej niż 3 miesiące przed zapłodnieniem (tj. nowy spermatogeneza bez wpływu walproatu).

Lekarze przepisujący lek powinni poinformować pacjentów męskich o tym ryzyku i omówić konieczność skutecznej antykoncepcji, w tym dla ich partnerów seksualnych, podczas stosowania walproatu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia.

Pacjenci mężczyźni leczeni walproatem powinni regularnie poddawać się badaniom u swojego lekarza, aby określić, czy walproat jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla nich. U mężczyzn planujących zapłodnienie należy dobrać odpowiednie alternatywne metody leczenia. W każdym konkretnym przypadku należy ocenić indywidualne okoliczności. Zaleca się uzyskanie porady specjalisty z doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Plodność.

Zgłaszano przypadki amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walproat (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Stosowanie walproatu może również prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczej u mężczyzn (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W zgłoszonych przypadkach wskazuje się, że zaburzenia rozrodcze są odwracalne i ustępują po zaprzestaniu leczenia lekiem.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Pacjentów prowadzących środki transportu i pracujących z mechanizmami należy uprzedzić o niebezpieczeństwie wystąpienia senności, szczególnie w przypadku kompleksowej terapii przeciwdrgawkowej lub jednoczesnego stosowania innych leków, które mogą nasilać senność.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku niemożności przyjmowania leku doustnie, 4–6 godzin po ostatnim przyjęciu tabletek zaleca się wstrzyknięcie dożylnie waprzynu sodowego, rozcieńczonego 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań:

• albo w postaci ciągłej infuzji dobowej dawki leku przez 24 godziny;
• albo podzielenie dobowej dawki na 4 infuzje trwające po 1 godzinie każda (dawka zazwyczaj wynosi 20–30 mg/kg/24 h).

W przypadku potrzeby szybkiego osiągnięcia i utrzymania skutecznego stężenia we krwi:

wstrzyknięcie dożylne w ciągu 5 minut w dawce 15 mg/kg bolusowo; następnie – ciągła infuzja z prędkością 1 mg/kg/godz., z stopniową korektą prędkości podawania w celu zapewnienia stężenia waprzynu we krwi około 75 mg/l. Następnie prędkość podawania dostosowuje się w zależności od przebiegu klinicznego.

Po zakończeniu infuzji leczenie formą doustną powinno być wznowione, aby zrekompensować ilość usuniętego leku. W tym celu stosuje się wcześniej przepisaną dawkę lub początkowo wprowadza się skorygowaną dawkę.

Lek należy podać w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu.

Do przygotowania roztworu do infuzji Konvuleks należy stosować następujące roztwory: izotoniczny roztwór chlorku sodu; 5 % roztwór glukozy; roztwór Ringera z laktem.

Dziewczynki, nastolatki, kobiety w wieku rozrodczym oraz kobiety w ciąży. Leczenie lekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod opieką specjalisty z doświadczeniem w leczeniu epilepsji. Leczenie tym lekiem należy przepisywać dziewczynkom i kobietom w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy inne formy terapii są nieskuteczne lub nie są tolerowane przez pacjentki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). W takim przypadku waprzyn stosuje się zgodnie z wymaganiami Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Korzyść i ryzyko związane ze stosowaniem tego leku należy dokładnie oceniać podczas regularnej kontroli leczenia. W indywidualnych przypadkach, gdy waprzyn jest jedyną możliwością leczenia w czasie ciąży dla kobiet z epilepsją, przepisuje się go jako monoterapię w najniższej dawce, przy której występuje efekt terapeutyczny, a jeśli to możliwe, w postaci leku o przedłużonym uwalnianiu, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych we krwi. Jeśli stosowana jest postać leku o nieprzedłużonym uwalnianiu, dobową dawkę należy podzielić przynajmniej na dwa przyjęcia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki lub zwiększenie dawki u pacjentów poddawanych hemodializie. Waprzyn podlega dializie (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosować zgodnie z wynikami obserwacji klinicznej pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci płci męskiej. Zaleca się, aby lek Konvuleks przepisywał i nadzorował jego stosowanie specjalista z doświadczeniem w leczeniu epilepsji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci.

Dzieciom do 3. roku życia zaleca się stosowanie waprzynu wyłącznie w formie monoterapii, po wcześniejszym dokładnym rozważeniu korzyści terapeutycznych i ryzyka uszkodzenia wątroby oraz rozwoju zapalenia trzustki u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Przed rozpoczęciem terapii lub zabiegu chirurgicznego, a także w przypadku wystąpienia samoistnych krwawień lub siniaków, zaleca się wykonanie badania krwi (wyznaczenie wzoru krwi, w tym liczby płytek krwi, czasu krwawienia oraz testów krzepnięcia) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Należy unikać jednoczesnego przepisywania pochodnych salicylanów dzieciom do 16. roku życia, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksycznych i krwawień.

U dzieci z niejasnymi objawami ze strony wątroby i przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty, przypadki cytolizy), epizodami letargu lub śpiączki w wywiadzie, opóźnieniem rozwoju intelektualnego, w przypadku śmierci niemowlęcia lub dziecka w wywiadzie rodzinnym, przed rozpoczęciem leczenia waprzynem należy przeprowadzić badanie metabolizmu, szczególnie test na amoniemię na czczo i po posiłku.

Przedawkowanie.

Przy stężeniach w osoczu przekraczających 5–6 razy maksimum terapeutyczne możliwe są nudności, wymioty i zawroty głowy.

Objawem klinicznym ostrego, znacznego przedawkowania jest śpiączka, bardziej lub mniej głęboka, towarzysząca hipotonia mięśni, obniżenie odruchów, miosis, przytłumienie aktywności ośrodków oddechowych oraz objawy kwasicy metabolicznej, depresja miokardialna prowadząca do hipotensji i kolapsu/chocku krążeniowego.

Prognosa w przypadku przedawkowania jest zazwyczaj korzystna. Opisano jednak kilka przypadków przedawkowania, które zakończyły się śmiercią pacjenta.

Objawy mogą się różnić; zgłaszano wystąpienie napadów padaczkowych przy wysokich stężeniach leku we krwi. Opisano kilka przypadków podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. Obecność sodu w składzie waprzynu może prowadzić do hiperkaliemii w przypadku przedawkowania.

Środki medyczne stacjonarne powinny obejmować: przemywanie żołądka może być skuteczne w ciągu 10–12 godzin po przyjęciu leku; konieczna jest kontrola czynności serca i oddychania.

W kilku przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson. W przypadku znacznego przedawkowania z powodzeniem stosowano hemodializę i hemoperfuzję.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne wymieniono według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (≥ 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone, choroby dziedziczne i zaburzenia genetyczne.

Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego.

Często: anemia, trombocytopenia.

Zgłaszano przypadki zależnej od dawki trombocytopenii, które zazwyczaj były bezobjawowe, ale nie powodowały konsekwencji klinicznych.

U pacjentów z bezobjawową trombocytopenią, jeśli to możliwe, biorąc pod uwagę poziom płytek krwi i kontrolę choroby, należy zmniejszyć dawkę leku, po czym trombocytopenia zwykle ustępuje.

Rzadko: pancytopenia, leukopenia.

Rzadko: niedoczynność szpiku kostnego, w tym prawdziwa erytroblastopenia, agranulocytoza, anemia makrocytarna, makrocytoza.

Zgłaszano pojedyncze przypadki obniżenia poziomu fibrynogenu lub wydłużenia czasu krzepnięcia krwi, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek, ale zazwyczaj bez konsekwencji klinicznych. Kwas walproinowy hamuje drugą fazę agregacji płytek krwi.

Wyniki badań.

Rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (przynajmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego wskaźnika normalizacji [INR]) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Rzadko: niedobór biotyny / niedobór biotynidazy.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe (czasem nieodwracalne), stupor, senność, pogorszenie pamięci, ból głowy, niestagmus, zawroty głowy (przy wstrzyknięciu dożylnej zawroty głowy pojawiają się kilka minut po wstrzyknięciu i zazwyczaj ustępują samoistnie po kilku minutach).

Rzadko: śpiączka, encefalopatia, odwracalny zespół parkinsonowski, ataksja, parestezje, nasilenie napadów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: podwójne widzenie, odwracalna demencja, zaburzenia poznawcze, przewlekła encefalopatia.

W trakcie stosowania walproinianu obserwowano przypadki stuporu lub letargu, które czasem prowadziły do przejściowej śpiączki/encefalopatii. Mogły one występować izolacyjnie lub towarzyszyć nawrotowi napadów, dla których prowadzono leczenie, i ustępowały po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Najczęściej takie efekty pojawiają się przy leczeniu skojarzonym (szczególnie z fenobarbitalem lub topiramatem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki walproinianu sodu.

Może wystąpić zwiększone pobudzenie; ogólnie jest to efekt korzystny, ale zgłaszano przypadki nagłej agresji, hiperaktywności i pogorszenia zachowania.

Zaburzenia narządu słuchu i ucha.

Często: utrata słuchu (odwracalna lub nieodwracalna).

Częstość nieznana: szumy w uszach (tinnitus).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Rzadko: wylew opłucnowy (eozynofilowy).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból żołądka, biegunka), które zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez odstawiania leku.

Rzadko: przypadki zapalenia trzustki, które wymagały odstawienia leku na wczesnym etapie leczenia i czasem kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Często: nietrzymanie moczu.

Rzadko: niewydolność nerek.

Rzadko: enureza, nefryt naczyniowo-powłokowy, odwracalny zespół Fanconi, ale mechanizm patofizjologiczny nie został jeszcze wyjaśniony.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: nadwrażliwość, przejściowe i/lub zależne od dawki wypadanie włosów, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokciowego.

Rzadko: wysypka, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia wzrostu włosów (takie jak nietypowa tekstura włosów, zmiana koloru włosów, nieregularny wzrost włosów).

Rzadko: toksyczne martwicze zapalenie naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i erytrema wielopostaciowe, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) lub zespół nadwrażliwości na leki.

Częstość nieznana: hiperpigmentacja.

Zaburzenia endokrynologiczne.

Rzadko: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenowa łysienie i/lub podwyższenie poziomu androgenów).

Rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienie.

Często: hiponatremia, przyrost masy ciała (należy dokładnie monitorować, ponieważ jest to czynnik ryzyka zespołu policystycznych jajników – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: hiperamonemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), otyłość. Zgłaszano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez istotnych zmian w wynikach standardowych testów oceny funkcji wątroby. Jeśli nie ma objawów klinicznych, odstawienie leczenia nie jest konieczne. Jednak jeśli hiperamonemia towarzyszy objawom neurologicznym, wymagane są dodatkowe badania (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym torbie i polipy).

Rzadko: zespół mielodysplastyczny.

Zaburzenia naczyniowe.

Często: krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: łagodne obrzęki obwodowe, hipotermia. Kilka minut po wstrzyknięciu może wystąpić uczucie nudności lub zawrotów głowy, które samoistnie ustępują po kilku minutach.

Ryzyko martwicy tkanek lokalnych w przypadku wielokrotnych wstrzyknięć.

Zaburzenia hepatobilinarne.

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby, czasem śmiertelnej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko uszkodzenia wątroby znacznie wzrasta u dzieci, szczególnie jeśli otrzymują one wielokrotne leczenie przeciwpadaczkowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, szczególnie na wczesnym etapie leczenia, które zazwyczaj ustępuje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: porfiria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Często: algomenoree.

Rzadko: amenoree.

Rzadko: negatywny wpływ na spermatogenezę (w szczególności zmniejszenie ruchomości plemników) (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”), zespół policystycznych jajników, bezpłodność u mężczyzn.

Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie ginekomastii.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe leczenie walproinianem. Mechanizm wpływu walproinianu na metabolizm kości nie został ustalony.

Rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia psychiczne.

Często: dezorientacja, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*.

Rzadko: niestandardowe zachowanie*, nadpobudliwość psychomotoryczna*, trudności w nauce*.

* Te efekty uboczne występują głównie u dzieci.

Populacja pediatryczna.

Profil bezpieczeństwa walproinianu u populacji pediatrycznej można porównać z profilem u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne są bardziej poważne lub występują głównie u populacji pediatrycznej. Istnieje szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie poniżej 3 roku życia. Małe dzieci są również narażone na szczególne ryzyko zapalenia trzustki. Ryzyko to maleje wraz ze wzrostem wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, niestandardowe zachowanie, nadpobudliwość psychomotoryczna i trudności w nauce, występują głównie u populacji pediatrycznej. Zgodnie z danymi po wprowadzeniu na rynek, zespół Fanconi, enureza i hiperplazja dziąseł u dzieci występują częściej niż u dorosłych pacjentów.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w suchym, chronionym przed światłem miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 5 ml w ampułce, 5 ampułek w opakowaniu konturowym foliowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

G. L. Pharma GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Schlossplatz 1, 8502 Lanak, Austria.