Convulex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CONVULEX (CONVULEX)

Composición:

Principio activo: ácido valproico;

Cada ampolla (5 ml) contiene 500 mg de valproato sódico (equivalente a 433,9 mg de ácido valproico); 1 ml de solución contiene 100 mg de valproato sódico;

Excipientes: fosfato monosódico dodecahidrato; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Ácido valproico. Código ATC N03AG01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Los efectos farmacológicos del valproato están dirigidos principalmente al sistema nervioso central. El medicamento ejerce una acción anticonvulsivante en diferentes tipos de epilepsia en humanos.

Los datos de estudios experimentales y clínicos del valproato indican la existencia de dos mecanismos de acción anticonvulsivante del fármaco.

El primer mecanismo es un efecto farmacológico directo, relacionado con la concentración de valproato en el plasma sanguíneo y en el cerebro.

El segundo mecanismo es, aparentemente, indirecto. Probablemente esté relacionado con los metabolitos del valproato que permanecen en el cerebro, o con modificaciones de los neurotransmisores, o con una acción directa sobre la membrana. La hipótesis más probable es que tras la administración del valproato aumente el nivel de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El valproato reduce la duración de la fase intermedia del sueño y simultáneamente aumenta la fase de sueño de onda lenta.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad del valproato en sangre tras la administración oral o intravenosa se aproxima al 100 %.

Absorción, distribución.

Durante diversos estudios farmacocinéticos del valproato se ha demostrado que este se distribuye principalmente en la sangre y en el líquido extracelular, que se renueva rápidamente. El valproato penetra en el líquido cefalorraquídeo y en el cerebro. La concentración de valproato en el líquido cefalorraquídeo es cercana a la concentración de su fracción libre en el plasma sanguíneo.

El periodo de semivida es de 15 a 17 horas.

La concentración mínima del fármaco en plasma necesaria para alcanzar el efecto terapéutico es de 40-50 mg/l. Esta concentración puede oscilar entre 40 y 100 mg/l. Si se necesita alcanzar concentraciones plasmáticas más elevadas, debe considerarse cuidadosamente la relación entre el beneficio esperado y el riesgo de aparición de efectos adversos, especialmente los dependientes de la dosis. Sin embargo, si las concentraciones en plasma permanecen por encima de 150 mg/l, debe reducirse la dosis.

La concentración en estado de equilibrio en plasma se alcanza en cuestión de minutos.

La unión del valproato a las proteínas plasmáticas es considerable, dependiente de la dosis y susceptible de saturación.

Biotransformación, eliminación.

El fármaco se elimina principalmente por orina tras su metabolismo mediante conjugación con ácido glucurónico y beta-oxidación.

La molécula de valproato puede dializarse, aunque durante la hemodiálisis solo se elimina la fracción libre del valproato (aproximadamente el 10 %).

El valproato no provoca inducción de enzimas que forman parte del sistema metabólico del citocromo P450. A diferencia de otros fármacos antiepilépticos, el valproato no acelera ni su propia biotransformación ni la de otras sustancias, como los estrógeno-progestágenos y los anticoagulantes orales.

Cuando el ácido valproico se combina con otros medicamentos (primidona, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), el periodo de semivida disminuye a 4-9 horas, dependiendo del grado de inducción enzimática. El periodo de semivida en recién nacidos y lactantes menores de 18 meses oscila entre 10 y 67 horas. El periodo de semivida más largo se observó en un recién nacido de dos meses, aproximadamente similar al de los adultos.

El periodo de semivida aumenta en pacientes con enfermedad hepática. En caso de sobredosis, el periodo de semivida fue de 30 horas.

Durante el tercer trimestre del embarazo, el tiempo de distribución del fármaco aumenta, así como el aclaramiento hepático y renal. La concentración en plasma puede disminuir, incluso si la dosis permanece invariable.

Niños.

El aclaramiento del valproato en niños y adolescentes a partir de los 10 años es similar al de los adultos. En niños menores de 10 años, el aclaramiento sistémico del valproato varía según la edad. En recién nacidos y lactantes menores de 2 meses, el aclaramiento del valproato es más bajo que en adultos, siendo el más bajo inmediatamente después del nacimiento.

Según la literatura científica, el periodo de semivida del valproato en lactantes menores de dos meses muestra fluctuaciones significativas, entre 1 y 67 horas.

En niños de 2 a 10 años, el aclaramiento del valproato es un 50 % mayor que en adultos.

Datos preclínicos de seguridad.

En estudios de toxicidad con administración repetida se observó degeneración/atrofia de los testículos, anomalías en la espermatogénesis y reducción del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral a dosis de 1250 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente.

En ratas jóvenes, la reducción del peso testicular ocurrió solo a dosis superiores a la máxima dosis tolerada (a partir de 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa), sin cambios histopatológicos asociados. Con dosis toleradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó impacto sobre los órganos reproductores masculinos. Según estos datos, el efecto sobre los testículos en animales jóvenes no se consideró más pronunciado que en animales adultos. No se conoce el posible impacto de la sensibilidad testicular al valproato en la población pediátrica.

En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato a dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductora de los machos. Sin embargo, la infertilidad masculina se ha identificado como una reacción adversa en humanos (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

Toxicidad aguda.

Los estudios de toxicidad aguda del valproato sódico en diferentes especies animales mostraron valores de LD50 entre 750 y 950 mg/kg de peso corporal tras administración intravenosa, y entre 1200 y 1600 mg/kg de peso corporal tras administración oral.

Estos datos indican que la toxicidad aguda del valproato sódico en ratones y ratas es algo más pronunciada tras la administración intravenosa (i.v.) que tras la oral. La LD50 i.v. en ratones y ratas es aproximadamente 40 veces superior a la dosis terapéutica diaria máxima recomendada en humanos (40 mg/kg de peso corporal en adultos).

Toxicidad crónica.

Un estudio de toxicidad de 4 semanas con administración i.v. de valproato sódico en perros no produjo cambios tóxicos a dosis de 50 mg/kg de peso corporal/día (divididas en dos tomas de 25 mg/kg cada una).

En estudios de toxicidad crónica se observó atrofia testicular, degeneración del uréter, espermatogénesis insuficiente, así como alteraciones en pulmones y próstata a dosis superiores a 250 mg/kg en ratas y 90 mg/kg en perros (administración oral).

Potencial mutagénico y oncogénico.

Las pruebas de mutagenicidad en bacterias, así como en ratas y ratones, fueron negativas.

En estudios a largo plazo realizados en ratas y ratones, con la administración de dosis muy altas se observó un aumento en la frecuencia de fibrosarcomas subcutáneos en machos de rata.

Toxicidad reproductiva.

Se ha establecido una relación causal entre la exposición al ácido valproico durante el primer y comienzo del segundo trimestre del embarazo y un mayor riesgo de defectos del tubo neural (por ejemplo, espina bífida, mielomeningocele), otros defectos de la línea media como hipospadia en niños, defectos esqueléticos y malformaciones cardíacas. Estas mismas malformaciones también se han observado con frecuencia comparable con otros fármacos antiepilépticos. La aplasia radial bilateral es un efecto raro, pero específico, de los medicamentos que contienen ácido valproico. El uso de ácido valproico durante el embarazo también se ha asociado con un aumento en la frecuencia de anomalías como dismorfia facial, a veces combinada con retraso mental, así como anomalías en los dedos de manos y pies, especialmente en las uñas.

Tolerancia local.

La solución inyectable de valproato sódico mostró una tolerancia relativamente buena tras una administración única en conejos. La administración repetida de 50 mg/kg de peso corporal dos veces al día en la misma vena auricular provocó edema, trombosis y necrosis venosa. Los perros toleraron una dosis de 20 mg/kg de peso corporal dos veces al día durante 5 días sin signos clínicos de intolerancia. En conejos, la administración perivenosa de dosis únicas provocó eritema, edema y necrosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento temporal de la epilepsia en adultos y niños como alternativa a la forma oral cuando no sea posible la administración oral del medicamento de forma temporal.

Contraindicaciones.

Embarazo, salvo en casos en los que otros métodos de tratamiento no sean eficaces (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipersensibilidad al valproato, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica.

Hepatitis aguda.

Hepatitis crónica.

Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente si fue inducida por medicamentos.

Porfiria hepática.

Antecedentes familiares de disfunción hepática que condujeron a la muerte de parientes cercanos (hermano o hermana) que recibieron ácido valproico.

Alteraciones del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinación con mefloquina y preparaciones a base de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, pacientes con síndrome de Alpers-Huttenlocher, niños menores de 2 años en los que se sospeche un trastorno relacionado con la polimerasa gamma, así como en pacientes con antecedentes de alteración del ciclo de la ornitina (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones contraindicadas.

Con mefloquina: riesgo de crisis epilépticas en pacientes con epilepsia debido al aumento del metabolismo del ácido valproico y al efecto convulsivante de la mefloquina.

Puede ser necesario ajustar la dosis de Convulex.

Con preparaciones a base de hipérico: riesgo de disminución de la concentración del fármaco anticonvulsivante en plasma sanguíneo y reducción de su eficacia.

Combinaciones no recomendadas

Con lamotrigina: mayor riesgo de aumento de la toxicidad de la lamotrigina, especialmente la aparición de reacciones graves en la piel (síndrome de necrólisis epidérmica tóxica). Además, puede aumentar la concentración de lamotrigina en plasma (su metabolismo hepático se ralentiza por la acción del valproato sódico).

Si esta combinación es necesaria, se debe observar cuidadosamente al paciente.

Con antibióticos del grupo de los carbapenems: se han notificado disminuciones en los niveles sanguíneos de ácido valproico al administrarse simultáneamente con antibióticos del grupo de los carbapenems (panipenem/meropenem/imipenem, etc.), lo que provoca una reducción del 60-100 % en los niveles de ácido valproico en un plazo de dos días, a veces asociado con convulsiones. Debido a la rápida disminución del nivel de ácido valproico, se debe evitar la administración simultánea de medicamentos del grupo de los carbapenems en pacientes que toman ácido valproico (ver «Reacciones adversas»). Si el tratamiento con estos antibióticos no puede evitarse, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles sanguíneos de ácido valproico.

Combinaciones que requieren precauciones durante la administración

Con aztreonam: riesgo de convulsiones debido a la disminución de la concentración de ácido valproico en plasma sanguíneo. Es necesario realizar observación clínica del paciente, determinar las concentraciones de los fármacos en plasma sanguíneo y posiblemente ajustar la dosis del anticonvulsivante durante el tratamiento con el antibacteriano y tras su suspensión.

Con carbamazepina: aumento de la concentración del metabolito activo de la carbamazepina en plasma, con signos de sobredosificación. Además, disminución de la concentración de ácido valproico en plasma debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la carbamazepine. Al administrar ambos fármacos anticonvulsivantes, se recomienda observación clínica del paciente, determinación de las concentraciones de ácido valproico y carbamazepina en plasma sanguíneo y ajuste de sus dosis.

Con felbamato: aumento de la concentración de ácido valproico en plasma debido a una reducción del 22-50 % en su aclaramiento y riesgo de sobredosificación.

Se recomienda control clínico y de análisis de laboratorio, y posiblemente ajuste de la dosis de valproato durante y tras la suspensión del tratamiento con felbamato. Además, el ácido valproico puede reducir el aclaramiento medio de felbamato hasta un 16 %.

Con fenobarbital y, por extrapolación, con primidona: aumento de la concentración de fenobarbital o primidona en plasma con signos de sobredosificación debido a la inhibición del metabolismo hepático, fenómeno que ocurre con mayor frecuencia en niños. Además, disminución de la concentración de ácido valproico en plasma debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por el fenobarbital.

Se recomienda observación clínica del paciente durante los primeros 15 días de tratamiento combinado y reducción inmediata de la dosis de fenobarbital ante cualquier signo de efecto sedante. Especialmente cuidadoso debe ser el control de las concentraciones de ambos anticonvulsivantes en plasma sanguíneo.

Con fenitoína y, por extrapolación, con fosfenitoína: cambios en la concentración de fenitoína en plasma sanguíneo. Además, existe riesgo de disminución de la concentración de ácido valproico en plasma debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la fenitoína.

Se recomienda observación clínica del paciente, determinación de las concentraciones de ambos fármacos antiepilépticos en plasma sanguíneo y posiblemente ajuste de sus dosis.

Con colestiramina: puede reducir la absorción del medicamento Convulex.

Con rifampicina: riesgo de convulsiones debido al aumento del metabolismo hepático del valproato inducido por la rifampicina.

Se recomienda observación clínica del paciente, realización de pruebas de laboratorio y posiblemente ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante y tras la suspensión del tratamiento con rifampicina.

Con topiramato: riesgo de hiperamonemia o encefalopatía, generalmente atribuida al efecto del ácido valproico, cuando se administra simultáneamente con topiramato.

Se recomienda un control clínico y de laboratorio reforzado al inicio del tratamiento y ante la aparición de cualquier síntoma que pueda indicar la aparición de estos fenómenos.

Con zidovudina: riesgo de aumento de las reacciones adversas de la zidovudina, especialmente a nivel sanguíneo, debido a la reducción de su metabolismo inducida por el ácido valproico.

Se recomienda observación clínica regular y control de los resultados de laboratorio. Durante los primeros dos meses de administración simultánea, se debe realizar un análisis de sangre para detectar anemia.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta

Con nimodipino (vía oral y, por extrapolación, vía parenteral): riesgo de potenciación del efecto hipotensor del nimodipino debido al aumento de su concentración en plasma sanguíneo (reducción de su metabolismo inducida por el ácido valproico).

Otras interacciones

Anticonceptivos orales. El valproato no induce enzimas, por lo que no disminuye la eficacia de los estrógenos-progestágenos en mujeres que utilizan métodos hormonales de anticoncepción.

Neurolépticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos y benzodiazepinas. Convulex puede potenciar los efectos de otros fármacos neuropsicotrópicos como neurolépticos, IMAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Por ello, es necesaria observación clínica y posiblemente ajuste del tratamiento.

Litio. El valproato no afecta los niveles de litio en suero sanguíneo.

Datos de estudios clínicos muestran que añadir olanzapina al tratamiento con valproato o litio aumenta significativamente el riesgo de reacciones adversas relacionadas con olanzapina, como neutropenia, temblor, sequedad de boca, aumento del apetito, aumento de peso, trastornos del habla y somnolencia.

Cimetidina o eritromicina. La administración simultánea con cimetidina o eritromicina probablemente aumentará las concentraciones séricas de ácido valproico (debido a la reducción del metabolismo hepático del ácido valproico).

La administración del medicamento Convulex simultáneamente con fármacos que tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (como el ácido acetilsalicílico) puede provocar un aumento en la concentración de la fracción libre de ácido valproico en plasma sanguíneo.

Convulex puede aumentar la concentración de la fracción libre de warfarina debido a la competencia por los sitios de unión con la albúmina. Por tanto, en pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K, debe controlarse más cuidadosamente el tiempo de protrombina.

Temozolomida. La administración simultánea de temozolomida y valproato puede provocar una ligera disminución del aclaramiento de temozolomida, aunque no hay datos sobre la relevancia clínica de esta interacción.

Quetiapina. La administración simultánea de valproato y quetiapina aumenta el riesgo de neutropenia/leucopenia.

Olanzapina. El ácido valproico puede reducir las concentraciones de olanzapina en plasma sanguíneo.

Clozapina. La administración simultánea de valproato y clozapina aumenta el riesgo de neutropenia y miocarditis inducida por clozapina. Si la administración conjunta de valproato con clozapina es necesaria, debe realizarse un monitoreo cuidadoso para detectar la aparición de estos eventos.

Rufinamida. El ácido valproico puede provocar un aumento de las concentraciones de rufinamida en plasma sanguíneo. Este aumento depende de las concentraciones de ácido valproico. Debe tenerse precaución, especialmente en niños, ya que este efecto es más pronunciado en esta población de pacientes.

Diazepam. En voluntarios sanos, el valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión en plasma e inhibe su metabolismo. En caso de terapia concomitante, puede aumentar la concentración de diazepam no unido, y el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la fracción no unida de diazepam pueden disminuir (en un 25 % y un 20 %, respectivamente). Sin embargo, la semivida permanece sin cambios.

Lorazepam. En personas sanas, la administración simultánea de valproato y lorazepam provocó una reducción del aclaramiento plasmático de lorazepam hasta en un 40 %.

Propofol. Posible aumento del nivel de propofol en sangre. En caso de administración simultánea con valproato, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Inhibidores de proteasas. La administración simultánea con inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, aumenta las concentraciones de valproato en plasma sanguíneo.

Características de uso.

El inicio del tratamiento con un medicamento antiepiléptico puede ir acompañado en ocasiones por la reaparición de crisis epilépticas, la aparición de crisis más graves o el desarrollo de nuevos tipos de crisis en el paciente, independientemente de las fluctuaciones espontáneas observadas en algunos estados epilépticos. En el caso del uso de valproato, esto se refiere principalmente a cambios en el esquema de terapia combinada con otros medicamentos antiepilépticos o a interacciones farmacocinéticas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»), toxicidad (enfermedad hepática o encefalopatía – ver sección «Reacciones adversas») o sobredosis.

El principio activo del medicamento se transforma en el organismo humano en ácido valproico; por tanto, no se deben administrar simultáneamente otros medicamentos que sufran la misma transformación (por ejemplo, divalproato, valpromida), con el fin de evitar la sobredosis de ácido valproico.

Mujeres niños / adolescentes de sexo femenino / mujeres en edad fértil / mujeres embarazadas.

Uso en pacientes del sexo masculino. Un estudio observacional retrospectivo indica un mayor riesgo de trastornos del sistema nervioso (TSN) en niños nacidos de hombres que recibieron valproato durante los 3 meses previos a la concepción, en comparación con niños nacidos de hombres que recibieron lamotrigina o levetiracetam (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Como medida de precaución, los médicos que prescriban este medicamento deben informar a los pacientes del sexo masculino sobre este riesgo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia») y discutir la necesidad de una anticoncepción eficaz, especialmente para sus parejas sexuales, durante el tratamiento con valproato y al menos durante 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes del sexo masculino no deben donar esperma durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Los pacientes del sexo masculino que estén siendo tratados con valproato deben someterse a revisiones periódicas con su médico para evaluar si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para ellos. Si un paciente del sexo masculino planea concebir un hijo, se deben considerar y discutir opciones terapéuticas alternativas adecuadas. En cada caso individual, deben evaluarse las circunstancias específicas. Se recomienda obtener asesoramiento de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Alteraciones de la función hepática.

Existen informes aislados de casos graves, y en ocasiones fatales, de daño hepático.

Condiciones de aparición. Se han descrito casos de daño hepático grave, que en ocasiones puede tener consecuencias fatales.

El grupo de mayor riesgo incluye a lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente aquella asociada con daño cerebral, retraso del desarrollo psicomotor y/o enfermedades metabólicas congénitas o degenerativas del sistema nervioso. En niños mayores de 3 años, la frecuencia de estas complicaciones disminuye significativamente y continúa reduciéndose con la edad.

En la mayoría de los casos, este daño hepático se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento, generalmente entre las semanas 2 y 12, y con mayor frecuencia durante la terapia antiepiléptica combinada.

Síntomas a tener en cuenta. El diagnóstico precoz se basa principalmente en síntomas clínicos. Especialmente en pacientes del grupo de riesgo (véase más arriba «Condiciones de aparición»), deben considerarse dos tipos de síntomas que pueden preceder a la aparición de ictericia:

• síntomas generales inespecíficos, como debilidad general, pérdida de apetito, fatiga, somnolencia, que suelen aparecer de forma repentina y a veces se acompañan de vómitos repetidos y dolor abdominal;
• reaparición de crisis epilépticas, a pesar del cumplimiento adecuado del tratamiento.

Se recomienda informar al paciente (y, si es un niño, a sus padres) de que ante la aparición de tales síntomas clínicos debe acudirse inmediatamente al médico. Además del examen clínico, deben realizarse pruebas funcionales hepáticas de forma urgente.

Diagnóstico. Durante los primeros 6 meses de tratamiento, debe realizarse periódicamente el control de la función hepática. Entre los análisis tradicionales, los más importantes son las pruebas que reflejan la función sintética de proteínas del hígado, especialmente el tiempo de protrombina. Si se detecta un valor excesivamente bajo del tiempo de protrombina, especialmente si se acompaña de cambios en otros parámetros de laboratorio (disminución significativa del nivel de fibrinógeno y de factores de coagulación, aumento del nivel de bilirrubina y de transaminasas — véase la sección «Precauciones de uso»), debe interrumpirse el tratamiento con valproato.

Debe suspenderse el uso de derivados salicilatos si estos medicamentos se están administrando simultáneamente, ya que compiten por las mismas vías de metabolismo.

Pancreatitis.

Muy raramente se han observado casos de pancreatitis, algunos de los cuales han tenido desenlace fatal. La pancreatitis con mal pronóstico se presenta con mayor frecuencia en niños pequeños o en pacientes con epilepsia grave, daño cerebral o en aquellos que reciben terapia antiepiléptica combinada.

Si la pancreatitis se acompaña de insuficiencia hepática, el riesgo de desenlace fatal aumenta considerablemente. Ante la aparición de dolor abdominal agudo o síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y/o pérdida de apetito, debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis (incluyendo la medición del nivel de amilasa en sangre). En pacientes con niveles elevados de enzimas pancreáticas, debe interrumpirse el tratamiento y adoptarse las medidas terapéuticas alternativas necesarias.

Niños menores de 3 años.

El medicamento Convulex debe administrarse a niños menores de 3 años únicamente como monoterapia. Antes de iniciar el tratamiento en pacientes de este grupo de edad, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio clínico frente al riesgo de daño hepático o desarrollo de pancreatitis. Como medida de precaución, debe evitarse la administración concomitante de salicilatos en todos los pacientes debido al riesgo de hepatotoxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pensamientos y comportamientos suicidas.

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con antiepilépticos también mostró un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Las causas de este aumento de riesgo no están claras, y los datos disponibles no permiten excluir que este riesgo también pueda aumentar con el tratamiento con valproato. Por ello, debe realizarse un seguimiento cuidadoso del paciente para detectar cualquier signo de pensamientos o comportamientos suicidas, y proporcionar el tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que los cuidan) debe advertírseles de que, ante la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas, deben buscar ayuda médica inmediatamente.

Interacción con otros medicamentos. No se recomienda la administración concomitante de este medicamento con lamotrigina y penems (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No debe administrarse el medicamento junto con salicilatos en niños menores de 16 años (véase la información de referencia sobre aspirina/salicilatos respecto al síndrome de Reye).

Precauciones durante el uso. Debe realizarse un estudio de laboratorio de la función hepática antes de iniciar el tratamiento (véase la sección «Contraindicaciones») y periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes pertenecientes al grupo de riesgo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante el tratamiento con este medicamento, especialmente al inicio y como ocurre con otros antiepilépticos, puede observarse un aumento moderado, aislado y temporal de los niveles de transaminasas sin manifestaciones clínicas. En tal caso, se recomienda realizar un estudio completo de laboratorio (incluyendo la determinación del tiempo de protrombina) y, posiblemente, revisar la dosis del medicamento y repetir los análisis según evolucionen los parámetros.

Antes de iniciar la terapia, antes de cualquier intervención quirúrgica y ante la aparición de hematomas o hemorragias espontáneas, se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo, incluyendo conteo de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y pruebas de coagulación) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con insuficiencia renal.

Debe considerarse la posibilidad de un aumento de la concentración plasmática de ácido valproico libre y, en consecuencia, reducir la dosis del medicamento. Dado que a veces es difícil interpretar los datos sobre la concentración del fármaco en plasma, la dosis debe ajustarse según la respuesta clínica obtenida.

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea.

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. En tales pacientes se han descrito casos de hiperamonemia, que se acompañaron de estupor o coma.

Pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Aunque las alteraciones de la función del sistema inmunitario durante el tratamiento con valproato son extremadamente raras, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo potencial al prescribir este medicamento a pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Riesgo de aumento de peso.

Antes de iniciar el tratamiento, debe advertirse a los pacientes sobre el riesgo de aumento de peso, y deben adoptarse medidas adecuadas, principalmente de tipo dietético, para minimizar este efecto (véase la sección «Reacciones adversas»).

Deficiencia de carnitina palmítol transferasa (CPT) tipo II.

A los pacientes con deficiencia concomitante de carnitina palmítol transferasa (CPT) tipo II debe advertírseles sobre el riesgo aumentado de desarrollar rabdomiólisis durante el tratamiento con valproato.

Efecto sobre pruebas de laboratorio y diagnósticas. Dado que el valproato se elimina principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un resultado falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.

El valproato sódico puede estimular la replicación del VIH en diversas líneas celulares infectadas in vitro. Aunque el significado clínico de estos datos aún no está establecido, debe tenerse especial precaución al prescribir este medicamento a pacientes con SIDA.

Análisis de sangre.

Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con conteo de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y coagulograma) antes de iniciar el medicamento, así como antes de cualquier intervención quirúrgica y ante la aparición de hematomas o hemorragias espontáneas (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución si una prolongación significativa del tiempo de tromboplastina (disminución del tiempo de Quick) se asocia con otros cambios en los resultados de laboratorio, como disminución del nivel de fibrinógeno, disminución de factores de coagulación, aumento de bilirrubina o aumento de enzimas hepáticas.

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada.

El valproato puede provocar o empeorar las manifestaciones clínicas de enfermedades mitocondriales preexistentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG).

En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes por disfunción hepática. Las alteraciones relacionadas con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de trastornos asociados con POLG o con síntomas que sugieran tal alteración, incluyendo (pero no limitándose a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso del desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Debe realizarse la evaluación genética para mutaciones POLG según las prácticas clínicas actuales para el diagnóstico de estos trastornos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacciones adversas graves en la piel y angioedema.

Se han notificado reacciones cutáneas graves asociadas con el tratamiento con valproato, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), eritema multiforme y angioedema. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas graves, y deben vigilarse cuidadosamente. En caso de aparición de signos de reacciones cutáneas graves o de angioedema, debe evaluarse inmediatamente al paciente; el tratamiento debe interrumpirse si se confirma el diagnóstico.

Alcohol.

Durante el tratamiento con el medicamento Convulex, se recomienda evitar el consumo de alcohol.

Sodio.

Convulex contiene 81,5 mg de sodio por 5 ml, lo que equivale al 4,1 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS. La dosis diaria máxima de este producto equivale al 20,4 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS.

Convulex se considera un medicamento con alto contenido de sodio. Esto debe tenerse especialmente en cuenta en personas que siguen una dieta baja en sal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo.

Tanto la monoterapia con valproato como la politerapia que incluye valproato están asociadas con resultados negativos durante el embarazo. Los datos disponibles indican que la politerapia antiepiléptica que incluye valproato se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia con valproato.

Malformaciones congénitas provocadas por la exposición intrauterina al valproato.

Los datos obtenidos mediante un metaanálisis que incluyó estudios de registro y estudios de cohortes mostraron que el 10,73 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas (IC del 95 % [intervalo de confianza]: 8,16–13,29). Este riesgo de malformaciones congénitas comunes es mayor que en la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2-3 %. Este riesgo es dependiente de la dosis, aunque no se ha podido establecer un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas raras y comunes. Las malformaciones más frecuentes incluyen defectos del tubo neural, dismorfismo facial, labio leporino y paladar hendido, craneostenosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinogenital (especialmente hipospadias), defectos en las extremidades (incluyendo aplasia radial bilateral) y múltiples anomalías en diferentes sistemas orgánicos.

La exposición intrauterina al valproato también puede provocar pérdida auditiva o sordera debido a malformaciones del oído y/o de la nariz (efecto secundario) y/o por un efecto tóxico directo sobre la función auditiva. Se han descrito casos tanto de sordera como de alteración auditiva unilateral y bilateral. No se conocen los resultados en todos los casos, pero en la mayoría de los casos con resultado conocido no se produjo recuperación.

La exposición intrauterina al valproato puede provocar malformaciones oculares (especialmente colobomas, microftalmia), que se han notificado en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión.

Alteraciones del desarrollo provocadas por la exposición intrauterina al valproato.

Los datos disponibles indican que la exposición intrauterina al valproato puede provocar efectos adversos sobre el desarrollo cognitivo y físico de los niños expuestos. Este riesgo es probablemente dependiente de la dosis, aunque no se ha podido establecer, con los datos disponibles, un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente. El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no está definido, y no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios realizados en niños en edad preescolar expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino mostraron que aproximadamente entre el 30 y el 40 % presentaron retrasos en su desarrollo, tales como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de las funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y alteraciones de la memoria.

El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (de 6 años de edad) expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino fue en promedio entre 7 y 10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros antiepilépticos. Aunque no puede descartarse el papel de otros factores, existen datos que indican que el riesgo de disminución de las funciones intelectuales en niños expuestos al valproato puede no depender del CI materno.

Los datos sobre los efectos a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces) y de autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con la población general estudiada.

Algunos datos sugieren que los niños expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino tienen una mayor probabilidad de desarrollar síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Si una mujer planea un embarazo.

En el caso de epilepsia, si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de pacientes con epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar alternativas terapéuticas. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas necesarias para sustituir el valproato por un tratamiento alternativo adecuado en mujeres que planean quedarse embarazadas, antes de la concepción y aún antes de suspender la anticoncepción (véase la sección «Instrucciones de uso»). Si no es posible este cambio, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, con el fin de proporcionarle información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

La ingesta de ácido fólico antes del embarazo y al comienzo del mismo reduce el riesgo de defectos del tubo neural que pueden ocurrir en cualquier embarazo. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos de nacimiento o malformaciones provocadas por el valproato.

Mujeres embarazadas.

El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando otros tratamientos no son eficaces (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso»).

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de utilizar tratamientos alternativos.

Si, tras una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios, se decide continuar el tratamiento con valproato durante el embarazo, deben seguirse las recomendaciones siguientes.

Debe utilizarse la dosis más baja eficaz, y la dosis diaria de valproato debe dividirse en varias tomas a lo largo del día. La formulación de liberación prolongada es preferible respecto a otras formulaciones para evitar concentraciones plasmáticas máximas elevadas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Todas las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo, así como sus parejas sexuales, deben derivarse a un especialista en teratología para una evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento durante el embarazo.

Debe realizarse un seguimiento prenatal especializado con el fin de detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones congénitas.

Riesgo en el período neonatal.

Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación sanguínea. También se ha notificado afibrinogenemia, que puede conducir a un resultado letal. Sin embargo, debe diferenciarse este síndrome de la disminución de vitamina K provocada por fenobarbital e inductores enzimáticos. Por ello, en recién nacidos debe determinarse el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma, realizarse pruebas de coagulación y determinarse los factores de coagulación sanguínea.

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente en forma de excitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperreflexia, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y alteraciones de la succión).

Lactancia.

El valproato se excreta en la leche materna humana en concentraciones que representan entre el 1 y el 10 % de su nivel en plasma materno. En recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento se han observado trastornos sanguíneos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La decisión sobre si suspender la lactancia o suspender/abstenerse del uso del medicamento Convulex debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Hombres. Riesgo de trastornos del sistema nervioso en hijos nacidos de hombres que recibieron valproato durante los 3 meses previos a la concepción. Un estudio observacional retrospectivo realizado en 3 países escandinavos detectó un riesgo aumentado de trastornos del sistema nervioso (TSN) en hijos (de 0 a 11 años) nacidos de hombres que recibieron valproato como monoterapia durante los 3 meses previos a la concepción, en comparación con hijos de hombres que recibieron lamotrigina o levetiracetam como monoterapia: riesgo relativo ajustado combinado de 1,50 (IC del 95 %: 1,09–2,07). El riesgo acumulado ajustado de TSN varió entre el 4,0 % y el 5,6 % en el grupo del valproato frente al 2,3–3,2 % en el grupo combinado de lamotrigina/levetiracetam. El estudio no fue lo suficientemente grande como para investigar la asociación con subtipos específicos de TSN, y las limitaciones del estudio incluyeron posible confusión por indicación y diferente duración del seguimiento entre grupos. El tiempo medio de seguimiento de los hijos en el grupo del valproato fue de 5,0 a 9,2 años frente a 4,8 y 6,6 años en el grupo de lamotrigina/levetiracetam. En general, existe una posible mayor probabilidad de TSN en hijos de hombres que recibieron valproato durante los 3 meses previos a la concepción, aunque no se ha confirmado un papel causal del valproato. Además, el estudio no evaluó el riesgo de TSN en hijos nacidos de hombres que interrumpieron el valproato más de 3 meses antes de la concepción (es decir, nueva espermatogénesis sin exposición al valproato).

Los médicos que prescriban este medicamento deben informar a los pacientes masculinos sobre este riesgo y discutir la necesidad de una anticoncepción eficaz, incluyendo para sus parejas sexuales, durante el tratamiento con valproato y al menos durante 3 meses después de la suspensión del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los hombres no deben ser donantes de esperma durante el tratamiento ni al menos durante 3 meses después de la suspensión del tratamiento.

Los pacientes masculinos tratados con valproato deben someterse a revisiones periódicas con su médico para determinar si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para ellos. En hombres que planeen una concepción, deben considerarse alternativas terapéuticas adecuadas. En cada caso concreto deben evaluarse las circunstancias individuales. Se recomienda obtener consejo de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Fertilidad.

Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar alteraciones de la función fértil en hombres (véase la sección «Reacciones adversas»). En los casos notificados, se indica que la disfunción fértil es reversible y desaparece tras la suspensión del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes que conducen vehículos o trabajan con maquinaria sobre el riesgo de somnolencia, especialmente en caso de terapia anticonvulsiva combinada o cuando se administren simultáneamente otros medicamentos que puedan potenciar la somnolencia.

Vía de administración y dosis.

En caso de imposibilidad de administración oral del medicamento, 4-6 horas después de la última dosis oral del fármaco se recomienda la administración intravenosa de valproato de sodio, diluido en solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %:

• bien como infusión continua de la dosis diaria durante 24 horas;
• bien dividiendo la dosis diaria en 4 infusiones de 1 hora de duración cada una (la dosis suele ser de 20-30 mg/kg/día).

En caso de necesidad de alcanzar rápidamente y mantener una concentración eficaz en plasma:

inyección intravenosa durante 5 minutos en dosis de 15 mg/kg en bolo; a continuación, infusión continua a una velocidad de 1 mg/kg/hora, ajustando progresivamente la velocidad de administración para lograr un nivel sanguíneo de valproato de aproximadamente 75 mg/l. Posteriormente, la velocidad de administración se ajustará según la evolución clínica.

Tras finalizar la infusión, se reanudará el tratamiento con la forma oral para compensar la cantidad del fármaco administrado. En este caso, se puede utilizar la dosis previamente prescrita o bien comenzar con una dosis ajustada.

El medicamento debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a la preparación de la solución.

Para la preparación de la solución para perfusión de Convulex, deben utilizarse las siguientes soluciones: solución isotónica de cloruro de sodio; solución de glucosa al 5 %; solución de Ringer lactato.

Niñas, adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas. El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. El tratamiento con este fármaco solo debe prescribirse a niñas y mujeres en edad fértil cuando otros tratamientos no han resultado eficaces o no han sido tolerados por la paciente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En este caso, el valproato debe administrarse de acuerdo con los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El beneficio y el riesgo del uso de este medicamento deben evaluarse cuidadosamente durante cada revisión periódica del tratamiento. En casos excepcionales, cuando el valproato sea la única opción terapéutica durante el embarazo en mujeres con epilepsia, debe administrarse como monoterapia en la dosis más baja posible que logre el efecto terapéutico, y si es posible, en una formulación de liberación prolongada para evitar picos elevados de concentración en plasma. Si se utiliza una formulación de liberación no prolongada, la dosis diaria debe dividirse al menos en dos tomas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir una reducción de dosis. Asimismo, puede ser necesaria un aumento de la dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis. El valproato es dializable (véase la sección «Sobredosificación»). La dosis debe ajustarse según los parámetros del seguimiento clínico del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de sexo masculino. Se recomienda que el medicamento Convulex sea prescrito y su uso controlado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Niños.

En niños menores de 3 años se recomienda utilizar valproato exclusivamente como monoterapia, tras evaluar cuidadosamente el beneficio terapéutico frente al riesgo de daño hepático y aparición de pancreatitis en pacientes de este grupo de edad.

Antes de iniciar el tratamiento o una intervención quirúrgica, así como en caso de aparición de hematomas espontáneos o hemorragias, se recomienda realizar un análisis de sangre (determinación del recuento sanguíneo completo, incluyendo el número de plaquetas, tiempo de sangrado y pruebas de coagulación) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Debe evitarse la administración concomitante de derivados de salicilatos en niños menores de 16 años, ya que aumenta el riesgo de efectos hepatotóxicos y hemorragias.

En niños con síntomas inexplicados de afectación hepática y gastrointestinal (ausencia de apetito, vómitos, episodios de citólisis), episodios de letargia o coma en la historia clínica, retraso en el desarrollo mental, o antecedentes familiares de muerte de lactante o niño, antes de iniciar el tratamiento con valproato se debe realizar un estudio del metabolismo, especialmente una prueba de amonemia en ayunas y tras la ingesta de alimentos.

Sobredosificación.

En concentraciones plasmáticas 5-6 veces superiores al máximo terapéutico, pueden aparecer náuseas, vómitos y mareos.

La manifestación clínica de una sobredosificación aguda masiva es coma, más o menos profundo, acompañado de hipotonía muscular, disminución de los reflejos, miosis, depresión de la actividad de los centros respiratorios y signos de acidosis metabólica, así como depresión miocárdica que puede provocar hipotensión y colapso circulatorio/choque.

El pronóstico en caso de sobredosificación es generalmente favorable. Sin embargo, se han descrito varios casos de sobredosificación que han concluido con el fallecimiento del paciente.

Los síntomas pueden variar; se han notificado casos de inicio de crisis epilépticas con altos niveles del fármaco en plasma sanguíneo. Se han descrito varios casos de aumento de la presión intracraneal asociados con edema cerebral. La presencia de sodio en la composición del valproato puede provocar hipernatremia en caso de sobredosificación.

Las medidas médicas hospitalarias deben incluir: lavado gástrico, que puede ser útil dentro de las primeras 10-12 horas tras la ingestión del fármaco; control obligatorio de la actividad cardíaca y respiratoria.

En varios casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. En casos de sobredosificación masiva se han empleado con éxito la hemodiálisis y la hemoperfusión.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se presentan según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raros (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raros (≥ 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse según los datos disponibles).

Alteraciones congénitas, familiares y genéticas.

Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo (ver sección «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: anemia, trombocitopenia.

Se han notificado casos de trombocitopenia dependiente de la dosis, que generalmente se detectaron sistemáticamente, pero sin consecuencias clínicas. En pacientes con trombocitopenia asintomática, siempre que sea posible, considerando los niveles de plaquetas en sangre y el control de la enfermedad, se reduce la dosis de este medicamento, tras lo cual la trombocitopenia generalmente desaparece.

Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.

Raros: insuficiencia de la médula ósea, incluyendo aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.

Se han notificado casos aislados de disminución del nivel de fibrinógeno o prolongación del tiempo de coagulación, especialmente con dosis altas, pero generalmente sin consecuencias clínicas. El valproato inhibe la segunda fase de la agregación plaquetaria.

Resultados de pruebas.

Raros: disminución de los factores de coagulación (al menos uno), resultados patológicos en pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del valor del cociente internacional normalizado [INR]) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Raros: deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa.

Alteraciones del sistema nervioso.

Muy frecuentes: temblor.

Frecuentes: trastornos extrapiramidales (a veces irreversibles), estupor, somnolencia, deterioro de la memoria, cefalea, nistagmo, vértigo (tras inyección intravenosa, el vértigo aparece minutos después de la inyección y generalmente desaparece espontáneamente tras unos minutos más).

Poco frecuentes: coma, encefalopatía, síndrome de Parkinson reversible, ataxia, parestesia, empeoramiento de convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»).

Raros: diplopía, demencia reversible, trastornos cognitivos, encefalopatía crónica.

Durante el tratamiento con valproato se han observado casos de estupor o letargo, que a veces condujeron a coma transitorio o encefalopatía. Estos casos fueron aislados o acompañados de recurrencia de convulsiones por las que se estaba tratando, y remitieron tras la suspensión del medicamento o la reducción de su dosis. Estos efectos ocurren principalmente durante el tratamiento combinado (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato sódico.

Puede producirse aumento de la alerta; en general, este efecto es beneficioso, pero se han notificado casos de agresividad repentina, hiperactividad y empeoramiento del comportamiento.

Alteraciones del oído y del oído externo.

Frecuentes: pérdida auditiva (reversible o irreversible).

Frecuencia desconocida: tinnitus (zumbido o pitidos en los oídos).

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.

Poco frecuentes: derrame pleural (eosinofílico).

Alteraciones del tubo digestivo.

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, enfermedad de encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor abdominal, diarrea), que generalmente desaparecen tras varios días sin necesidad de suspender el tratamiento.

Poco frecuentes: casos de pancreatitis que requirieron suspensión del medicamento en fases iniciales del tratamiento y que en ocasiones tuvieron desenlace letal (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y de las vías urinarias.

Frecuentes: incontinencia urinaria.

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Raros: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible, aunque el mecanismo fisiopatológico aún no se ha aclarado.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: hipersensibilidad, pérdida transitoria y/o dependiente de la dosis del cabello, alteraciones de las uñas y del lecho ungueal.

Poco frecuentes: erupción cutánea, angioedema, alteraciones del crecimiento del cabello (como textura anormal del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anormal del cabello).

Raros: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa.

Frecuencia desconocida: hiperpigmentación.

Alteraciones endocrinas.

Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento del nivel de andrógenos).

Raros: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Frecuentes: hiponatremia, aumento de peso (debe vigilarse cuidadosamente, ya que es un factor del síndrome de ovario poliquístico — ver sección «Precauciones de uso»).

Raros: hiperamonemia (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad. Se han notificado casos aislados de hiperamonemia moderada sin alteraciones significativas en los resultados de las pruebas estándar de función hepática. Si no hay síntomas clínicos, no es necesario suspender el tratamiento. Sin embargo, si la hiperamonemia se acompaña de síntomas neurológicos, se requieren pruebas adicionales (ver también sección «Precauciones de uso»).

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos).

Raros: síndrome mielodisplásico.

Alteraciones vasculares.

Frecuentes: hemorragia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Poco frecuentes: vasculitis.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Poco frecuentes: edemas periféricos leves, hipotermia. Minutos después de la inyección puede aparecer sensación de náuseas o vértigo, que desaparece espontáneamente tras unos minutos.

Riesgo de necrosis tisular local tras inyecciones múltiples.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: alteraciones hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de alteraciones hepáticas graves, incluyendo insuficiencia hepática, a veces letal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»). El riesgo de alteración hepática aumenta significativamente en niños, especialmente si reciben tratamiento antiepiléptico múltiple (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento, que generalmente desaparecen (ver sección «Precauciones de uso»).

Raros: porfiria.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias.

Frecuentes: dismenorrea.

Poco frecuentes: amenorrea.

Raros: efecto negativo sobre la espermatogénesis (especialmente disminución de la movilidad de los espermatozoides) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), ovario poliquístico, infertilidad masculina.

Muy raramente se ha notificado aparición de ginecomastia.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo de acción del valproato sobre el metabolismo óseo no está determinado.

Raros: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: confusión, alucinaciones, agresividad*, excitación*, trastorno de atención*.

Raros: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotriz*, dificultades de aprendizaje*.

* Estas reacciones adversas se observan principalmente en niños.

Población pediátrica.

El perfil de seguridad del valproato en la población pediátrica es comparable al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en la población pediátrica. Existe un riesgo particular de lesión hepática grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños pequeños también tienen un riesgo particular de desarrollar pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con el aumento de la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Trastornos psiquiátricos como agresividad, excitación, trastorno de atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotriz y trastornos del aprendizaje se observan principalmente en la población pediátrica. Según algunos datos poscomercialización, el síndrome de Fanconi, la enuresis y la hiperplasia gingival en niños se han observado con mayor frecuencia que en adultos.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar seco, protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 5 ml en ampolla, 5 ampollas en envase blíster.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

G.L. Pharma GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.