Convulex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CONVULEX (CONVULEX)

Composizione:

Principio attivo: valproic acid;

Ogni fiala (5 ml) contiene 500 mg di valproato di sodio (equivalente a 433,9 mg di acido valproico); 1 ml di soluzione contiene 100 mg di valproato di sodio;

Eccipienti: fosfato di sodio dodecaidrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Acido valproico. Codice ATC N03AG01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gli effetti farmacologici dell'acido valproico sono diretti principalmente sul sistema nervoso centrale. Il medicinale esercita un'azione anticonvulsivante in diversi tipi di epilessia nell'uomo.

I dati degli studi sperimentali e clinici sull'acido valproico indicano l'esistenza di due meccanismi d'azione anticonvulsivante.

Il primo meccanismo è un effetto farmacologico diretto, correlato alla concentrazione di acido valproico nel plasma sanguigno e nel cervello.

Il secondo meccanismo è probabilmente indiretto. È presumibilmente correlato ai metaboliti dell'acido valproico che rimangono nel cervello, oppure alle modifiche dei neurotrasmettitori o a un'azione diretta sulla membrana. L'ipotesi più probabile è che dopo la somministrazione di acido valproico aumenti il livello di acido gamma-amminobutirrico (GABA).

L'acido valproico riduce la durata della fase intermedia del sonno e contemporaneamente aumenta la fase del sonno a onde lente.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dell'acido valproico nel sangue dopo somministrazione orale o endovenosa si avvicina al 100%.

Assorbimento, distribuzione.

Negli studi farmacocinetici effettuati con l'acido valproico è stato dimostrato che questo si distribuisce principalmente nel sangue e nel liquido extracellulare, che si rinnova rapidamente. L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale e nel cervello. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è prossima alla concentrazione della sua frazione libera nel plasma sanguigno.

Il tempo di dimezzamento è compreso tra 15 e 17 ore.

La concentrazione minima del medicinale nel plasma sanguigno necessaria per ottenere un effetto terapeutico è di 40-50 mg/l. Questa concentrazione può variare da 40 a 100 mg/l. Se è necessario raggiungere concentrazioni più elevate nel plasma sanguigno, si deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio di effetti indesiderati, in particolare quelli dipendenti dalla dose. Tuttavia, se le concentrazioni nel plasma superano i 150 mg/l, è necessario ridurre la dose.

La concentrazione di equilibrio nel plasma viene raggiunta in pochi minuti.

Il legame dell'acido valproico con le proteine del plasma sanguigno è considerevole, dipendente dalla dose e soggetto a saturazione.

Biotrasformazione, eliminazione.

Il medicinale viene eliminato principalmente attraverso le urine dopo il suo metabolismo mediante coniugazione con acido glucuronico e beta-ossidazione.

La molecola di acido valproico può essere dializzata, ma durante l'emodialisi viene eliminata solo la frazione libera (circa il 10%).

L'acido valproico non induce gli enzimi appartenenti al sistema metabolico del citocromo P450. A differenza di altri farmaci antiepilettici, l'acido valproico non accelera né la propria biotrasformazione né quella di altre sostanze, come gli estrogeni-progestinici e gli anticoagulanti orali.

Quando l'acido valproico viene associato ad altri farmaci (primidone, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), il tempo di dimezzamento si riduce a 4-9 ore, a seconda del grado di induzione enzimatica. Il tempo di dimezzamento nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 18 mesi varia da 10 a 67 ore. Il tempo di dimezzamento più lungo è stato osservato in un neonato di due mesi, simile a quello dell'adulto.

Il tempo di dimezzamento aumenta nei pazienti con malattie epatiche. In caso di sovradosaggio, il tempo di dimezzamento è stato di 30 ore.

Durante il III trimestre di gravidanza, il tempo di distribuzione del medicinale aumenta, così come aumentano il clearance epatico e renale. La concentrazione nel plasma sanguigno può diminuire, anche se la dose rimane invariata.

Bambini.

Il clearance dell'acido valproico nei bambini e negli adolescenti a partire dai 10 anni è simile a quello degli adulti. Nei bambini di età inferiore ai 10 anni, il clearance sistemico dell'acido valproico varia in base all'età. Nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 2 mesi, il clearance dell'acido valproico è ridotto rispetto agli adulti, con il valore più basso subito dopo la nascita.

Secondo la letteratura scientifica, il tempo di dimezzamento dell'acido valproico nei lattanti di età inferiore a due mesi mostra ampie variazioni, comprese tra 1 e 67 ore.

Nei bambini di età compresa tra 2 e 10 anni, il clearance dell'acido valproico è superiore del 50% rispetto agli adulti.

Dati preclinici di sicurezza.

Negli studi di tossicità con somministrazione ripetuta sono state osservate degenerazione/atrofia dei testicoli, anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti adulti e cani dopo somministrazione orale alle dosi di 1250 mg/kg/die e 150 mg/kg/die, rispettivamente.

Nei ratti giovani, la riduzione della massa testicolare si è verificata solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (a partire da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa), senza alterazioni istopatologiche correlate. Con dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. Secondo questi dati, l'effetto sui testicoli nei giovani animali non è considerato più marcato rispetto a quello negli animali adulti. L'effetto dell'acido valproico sui testicoli nella popolazione pediatrica non è noto.

In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, l'acido valproico alle dosi fino a 350 mg/kg/die non ha influenzato la funzione riproduttiva dei maschi. Tuttavia, l'infertilità maschile è stata segnalata come reazione avversa nell'uomo (vedere le sezioni «Uso in gravidanza e allattamento» e «Effetti indesiderati»).

Tossicità acuta.

Gli studi di tossicità acuta dell'acido valproico sodico in diverse specie animali hanno mostrato valori di LD50 compresi tra 750 e 950 mg/kg di peso corporeo dopo somministrazione endovenosa e tra 1200 e 1600 mg/kg di peso corporeo dopo somministrazione orale.

Questi dati indicano che la tossicità acuta dell'acido valproico sodico nei topi e nei ratti è leggermente più marcata dopo somministrazione endovenosa (e.v.) rispetto a quella orale. La LD50 e.v. nei topi e nei ratti è circa 40 volte superiore alla dose terapeutica giornaliera massima raccomandata per l'uomo (40 mg/kg di peso corporeo per gli adulti).

Tossicità cronica.

Uno studio di tossicità di 4 settimane con somministrazione e.v. di acido valproico sodico ai cani non ha causato alterazioni tossiche alle dosi di 50 mg/kg di peso corporeo/die (somministrate in due somministrazioni da 25 mg/kg di peso corporeo ciascuna).

Negli studi di tossicità cronica sono state osservate atrofia testicolare, degenerazione delle vie urinarie, alterazioni della spermatogenesi, nonché modifiche nei polmoni e nella ghiandola prostatica alle dosi superiori a 250 mg/kg nei ratti e superiori a 90 mg/kg nei cani (somministrazione orale).

Potenziale mutageno e oncogeno.

I test di mutagenicità su batteri, nonché su ratti e topi, sono risultati negativi.

Sono stati condotti studi a lungo termine su ratti e topi. Con dosi molto elevate somministrate a ratti maschi è stata osservata un'aumentata incidenza di fibrosarcomi sottocutanei.

Tossicità riproduttiva.

È stato stabilita una relazione causale tra l'uso di acido valproico durante il primo e l'inizio del secondo trimestre di gravidanza e un aumento del rischio di difetti del tubo neurale (ad esempio spina bifida, mielomeningocele), altri difetti della linea mediana come ipospadia nei neonati maschi, difetti scheletrici e malformazioni cardiache. Simili malformazioni si sono verificate con frequenza comparabile anche con l'uso di altri farmaci antiepilettici. L'aplasia bilaterale del radio è un effetto raro ma specifico dei medicinali contenenti acido valproico. L'uso di acido valproico durante la gravidanza è stato anche associato a un aumento della frequenza di anomalie come dismorfia facciale, talvolta associata a ritardo mentale, e anomalie delle dita delle mani e dei piedi, in particolare delle unghie delle mani e dei piedi.

Tollerabilità locale.

La soluzione di acido valproico sodico per iniezione ha mostrato una tollerabilità relativamente buona dopo somministrazione singola nei conigli. La somministrazione ripetuta di 50 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno nella stessa vena auricolare ha causato edema, trombosi e necrosi venosa. I cani hanno tollerato una dose di 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno per 5 giorni senza alcun segno clinico di intolleranza. Nei conigli, la somministrazione perivenosa di dosi singole ha causato eritema, edema e necrosi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento temporaneo dell'epilessia negli adulti e nei bambini come alternativa alla forma orale quando l'assunzione orale del medicinale non è temporaneamente possibile.

Controindicazioni.

Gravidanza, eccetto nei casi in cui altri metodi di trattamento risultino inefficaci (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Ipersensibilità al valproato, al divalproato, al valpromide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Epatite acuta.

Epatite cronica.

Casi di epatite grave in anamnesi personale o familiare, specialmente se indotta da farmaci.

Porfiria epatica.

Anamnesi familiare di disfunzione epatica che ha causato la morte di parenti stretti (fratello o sorella) in trattamento con acido valproico.

Disturbi del ciclo dell'urea (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione con meflochina e preparati a base di erba di San Giovanni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il valproato è controindicato nei pazienti con disturbi mitocondriali causati da mutazioni nel gene nucleare che codifica per la polimerasi gamma mitocondriale, ad esempio nei pazienti con sindrome di Alpers-Huttenlocher, nei bambini di età inferiore a 2 anni in cui si sospetti un disturbo legato alla polimerasi gamma, e nei pazienti con anamnesi di disturbi del ciclo dell'ornitina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate.

Con meflochina: rischio di crisi epilettiche nei pazienti epilettici dovuto al potenziamento del metabolismo dell'acido valproico e all'effetto convulsivante della meflochina.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Convulex.

Con preparati a base di erba di San Giovanni: rischio di riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco anticonvulsivante e riduzione della sua efficacia.

Combinazioni sconsigliate

Con lamotrigina: aumento del rischio di tossicità della lamotrigina, specialmente di reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica). Inoltre, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di lamotrigina (il suo metabolismo epatico è rallentato dall'azione del valproato di sodio).

Se questa combinazione è necessaria, è richiesta un'osservazione attenta dello stato del paziente.

Con farmaci della classe dei carbapenemi: sono stati riportati abbassamenti dei livelli ematici di acido valproico in seguito all'assunzione concomitante di farmaci della classe dei carbapenemi (panipenem/meropenem/imipenem ecc.), con riduzioni dei livelli di acido valproico del 60-100% entro due giorni, talvolta associate a crisi convulsive. A causa del rapido abbassamento dei livelli di acido valproico, si deve evitare l'uso concomitante di farmaci della classe dei carbapenemi nei pazienti in trattamento con acido valproico (vedere «Effetti indesiderati»). Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli ematici di acido valproico.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso

Con aztreonam: rischio di crisi convulsive dovuto alla riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio clinico del paziente, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e, eventualmente, un aggiustamento della dose del farmaco anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con l'antibiotico.

Con carbamazepina: aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo della carbamazepina, con comparsa di segni di sovradosaggio. Inoltre, riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico dovuta all'induzione del suo metabolismo epatico da parte della carbamazepina. Nell'uso concomitante di entrambi i farmaci anticonvulsivanti si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico e carbamazepina e un eventuale aggiustamento della dose.

Con felbamato: aumento della concentrazione plasmatica di acido valproico dovuto a una riduzione del 22-50% del suo clearance, con rischio di sovradosaggio.

Si raccomanda un controllo clinico e di laboratorio e, eventualmente, un aggiustamento della dose di valproato durante e dopo il trattamento con felbamato. Inoltre, l'acido valproico può ridurre il clearance medio del felbamato fino al 16%.

Con fenobarbital e, per estrapolazione, con primidone: aumento della concentrazione plasmatica di fenobarbital o primidone con segni di sovradosaggio dovuti all'inibizione del metabolismo epatico, fenomeno più frequente nei bambini. Inoltre, riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico dovuta all'induzione del suo metabolismo epatico da parte del fenobarbital.

Si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente nei primi 15 giorni di trattamento combinato e una immediata riduzione della dose di fenobarbital in caso di comparsa di qualsiasi segno di effetto sedativo. È particolarmente importante controllare attentamente le concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci anticonvulsivanti.

Con fenitoina e, per estrapolazione, con fosfenitoina: variazione della concentrazione plasmatica di fenitoina. Inoltre, esiste un rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico dovuta all'induzione del suo metabolismo epatico da parte della fenitoina.

Si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci antiepilettici e, eventualmente, un aggiustamento della dose.

Con colestiramina: può ridurre l'assorbimento del medicinale Convulex.

Con rifampicina: rischio di crisi convulsive dovuto all'induzione del metabolismo epatico del valproato da parte della rifampicina.

Si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente, esami di laboratorio e, eventualmente, un aggiustamento della dose del farmaco anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Con topiramato: rischio di iperamonemia o encefalopatia, generalmente attribuibili all'azione dell'acido valproico, in seguito all'assunzione concomitante con topiramato.

Si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio intensivo all'inizio del trattamento e in caso di comparsa di sintomi che possano indicare tali eventi.

Con zidovudina: rischio di potenziamento degli effetti indesiderati della zidovudina, specialmente ematologici, dovuto alla riduzione del suo metabolismo indotto dall'acido valproico.

Si raccomanda un regolare monitoraggio clinico e di laboratorio. Nei primi due mesi di trattamento concomitante, si deve eseguire un esame del sangue per rilevare anemia.

Combinazioni da tenere in considerazione

Con nimodipina (per via orale e, per estrapolazione, parenterale): rischio di potenziamento dell'effetto ipotensivo della nimodipina dovuto all'aumento della sua concentrazione plasmatica (riduzione del suo metabolismo indotto dall'acido valproico).

Altre forme di interazione

Contraccettivi orali. Il valproato non induce enzimi epatici, pertanto non riduce l'efficacia degli estrogeni-progestinici nelle donne che assumono contraccettivi ormonali.

Neuropsicofarmaci, inibitori della monoaminoossidasi (IMAO), antidepressivi e benzodiazepine. Convulex può potenziare gli effetti di altri farmaci neuropsicotropi, come neuropsicofarmaci, IMAO, antidepressivi e benzodiazepine. Pertanto è necessario un monitoraggio clinico e, eventualmente, un aggiustamento della terapia.

Litio. Il valproato non influenza i livelli di litio nel siero ematico.

Dati di uno studio clinico hanno mostrato che l'aggiunta di olanzapina alla terapia con valproato o litio aumenta significativamente il rischio di effetti indesiderati legati all'olanzapina, come neutropenia, tremore, bocca secca, aumento dell'appetito, aumento di peso, disturbi del linguaggio e sonnolenza.

Cimetidina o eritromicina. L'assunzione concomitante con cimetidina o eritromicina probabilmente porterà ad un aumento delle concentrazioni sieriche di acido valproico (a causa della riduzione del metabolismo epatico dell'acido valproico).

L'uso concomitante del medicinale Convulex con farmaci che hanno un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (come l'acido acetilsalicilico) può portare ad un aumento della concentrazione della frazione libera di acido valproico nel plasma ematico.

Convulex può aumentare la concentrazione della frazione libera di warfarina attraverso competizione per i siti di legame all'albumina. Pertanto, nei pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K, è necessario un controllo più rigoroso del tempo di protrombina.

Temozolomide. L'assunzione concomitante di temozolomide e valproato può causare una lieve riduzione del clearance del temozolomide, ma non ci sono dati sul significato clinico di questa interazione.

Quetiapina. L'assunzione concomitante di valproato e quetiapina aumenta il rischio di neutropenia/leucopenia.

Olanzapina. L'acido valproico può ridurre le concentrazioni plasmatiche di olanzapina.

Clozapina. L'assunzione concomitante di valproato e clozapina aumenta il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. Se l'uso concomitante di valproato con clozapina è necessario, è richiesto un rigoroso monitoraggio per la comparsa di tali eventi.

Rufinamide. L'acido valproico può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rufinamide. Questo aumento è dipendente dalle concentrazioni di acido valproico. È necessaria cautela, specialmente nell'uso pediatrico, poiché tale effetto è più marcato in questa popolazione.

Diazepam. In volontari sani, il valproato ha dislocato il diazepam dai suoi siti di legame nel plasma e ha inibito il suo metabolismo. In caso di terapia concomitante, può aumentare la concentrazione di diazepam non legato, mentre il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della frazione non legata di diazepam possono ridursi (rispettivamente del 25% e del 20%). Tuttavia, il tempo di dimezzamento rimane invariato.

Lorazepam. In soggetti sani, l'assunzione concomitante di valproato e lorazepam ha determinato una riduzione del clearance plasmatico del lorazepam fino al 40%.

Propofol. Possibile aumento dei livelli ematici di propofol. In caso di assunzione concomitante con valproato, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose di propofol.

Inibitori della proteasi. L'assunzione concomitante con inibitori della proteasi, come lopinavir e ritonavir, aumenta le concentrazioni plasmatiche di valproato.

Caratteristiche d'uso.

L'inizio dell'assunzione di un farmaco antiepilettico può talvolta essere accompagnato dalla ricomparsa delle crisi epilettiche, dall'insorgenza di crisi più gravi o dallo sviluppo di nuovi tipi di crisi nel paziente, indipendentemente dalle fluttuazioni spontanee osservate in alcuni stati epilettici. Nel caso dell'uso di valproato, ciò riguarda soprattutto i cambiamenti introdotti nel regime terapeutico combinato con altri farmaci antiepilettici o interazioni farmacocinetiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), tossicità (malattie epatiche o encefalopatia – vedere sezione «Reazioni avverse») o sovradosaggio.

Il principio attivo del medicinale viene trasformato nell'organismo umano in acido valproico; pertanto non si devono assumere contemporaneamente altri medicinali che subiscono la stessa trasformazione (ad esempio divalproato, valpromide), al fine di evitare un sovradosaggio di acido valproico.

Donne in età fertile / adolescenti di sesso femminile / bambine di sesso femminile / donne in gravidanza.

Uso nei pazienti di sesso maschile. Uno studio osservazionale retrospettivo indica un aumento del rischio di disturbi del sistema nervoso (DSN) nei bambini nati da padri che avevano assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, rispetto ai bambini nati da padri che avevano assunto lamotrigina o levitiracetam (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Per motivi precauzionali, i medici prescrittori devono informare i pazienti di sesso maschile su questo rischio (vedere la sezione «Uso durante la gravid游戏副本

Teratogenicità e impatto sullo sviluppo.

Sia la monoterapia con valproato che la politerapia contenente valproato sono associate a esiti negativi della gravidanza. I dati disponibili indicano che la politerapia antiepilettica, che comprende il valproato, è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia con valproato.

Malformazioni congenite indotte dall'esposizione intrauterina al valproato.

I dati derivanti da una meta-analisi, comprendente studi di registro e studi di coorte, hanno mostrato che il 10,73% dei bambini nati da donne con epilessia trattate con monoterapia a base di valproato durante la gravidanza presentava malformazioni congenite (IC 95%: 8,16–13,29). Questo rischio per le malformazioni congenite più comuni è superiore rispetto alla popolazione generale, in cui il rischio è approssimativamente del 2−3%. Tale rischio è dose-dipendente, ma non è possibile stabilire un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente.

I dati disponibili indicano un aumento della frequenza di malformazioni congenite rare e non comuni. Le malformazioni più frequenti includono difetti del tubo neurale, dismorfismi facciali, labiopalatoschisi, craniosinostosi, difetti cardiaci, renali e del sistema urinario-genitale (in particolare ipospadia), difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple di diversi sistemi corporei.

L'esposizione intrauterina al valproato può anche causare ipoacusia o sordità a causa di malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a causa di un effetto tossico diretto sulla funzione uditiva. Sono stati riportati casi di sordità o alterazioni dell'udito sia unilaterali che bilaterali. Non in tutti i casi sono noti gli esiti, ma nella maggior parte dei casi con esito noto non si è verificata una guarigione completa.

L'esposizione intrauterina al valproato può causare malformazioni oculari (in particolare coloboma, microftalmia), descritte in associazione con altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influire sulla vista.

Disturbi dello sviluppo indotti dall'esposizione intrauterina al valproato.

I dati disponibili indicano che l'esposizione intrauterina al valproato può causare effetti indesiderati sullo sviluppo cognitivo e fisico dei bambini esposti. Tale rischio è probabilmente dose-dipendente, ma non è possibile stabilire, sulla base dei dati disponibili, un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente. Il periodo preciso della gravidanza durante il quale sussiste il rischio di tali effetti non è definito, e non può essere esclusa la possibilità di un rischio durante l'intero periodo gestazionale.

Studi condotti su bambini in età prescolare esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino hanno mostrato che ritardi dello sviluppo si verificano in circa il 30−40% dei casi, tra cui ritardo dello sviluppo del linguaggio e della deambulazione, riduzione delle funzioni intellettive, deficit delle abilità linguistiche (linguaggio parlato e comprensione del linguaggio) e disturbi della memoria.

Il quoziente intellettivo (QI) misurato in bambini in età scolare (6 anni) esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino era mediamente inferiore di 7−10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici. Sebbene il ruolo di altri fattori non possa essere escluso, esistono dati probanti che indicano che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti al valproato potrebbe non dipendere dal QI materno.

I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

I dati disponibili indicano che nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino esiste un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (circa 3 volte) e di autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione generale studiata.

Alcuni dati suggeriscono che nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino vi sia una maggiore probabilità di sviluppare sintomi da sindrome da deficit di attenzione con iperattività.

Se una donna sta pianificando una gravidanza.

Nel caso di epilessia, se una donna sta pianificando una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione di pazienti con epilessia dovrebbe riesaminare il trattamento con valproato e considerare alternative terapeutiche. Ove possibile, tutte le misure necessarie devono essere adottate per sostituire il farmaco con un'adeguata alternativa terapeutica nelle donne che pianificano una gravidanza, prima del concepimento e ancor prima dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Se tale sostituzione non è possibile, la donna deve ricevere consulenze aggiuntive riguardo al rischio dell'uso del valproato per il feto, al fine di fornirle informazioni adeguate per prendere una decisione consapevole riguardo alla pianificazione familiare.

L'assunzione di acido folico prima della gravidanza e all'inizio della gravidanza riduce il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in qualsiasi gravidanza. Tuttavia, i dati disponibili non confermano che ciò prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovuti all'azione del valproato.

Donne in gravidanza.

L'uso del valproato per il trattamento dell'epilessia è controindicato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui altri trattamenti non si siano dimostrati efficaci (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Se una donna in trattamento con valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per valutare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi.

Se, dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, si decide di proseguire il trattamento con valproato durante la gravidanza, devono essere seguite le raccomandazioni riportate di seguito.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la dose giornaliera di valproato deve essere suddivisa in più somministrazioni durante la giornata. La formulazione a rilascio prolungato è preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare picchi plasmatici elevati (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Tutte le pazienti in gravidanza che hanno assunto valproato durante la gravidanza e i loro partner sessuali devono essere indirizzati a uno specialista in teratologia per una valutazione e consulenza riguardo all'uso del farmaco durante la gravidanza.

È necessario effettuare un monitoraggio prenatale specializzato al fine di individuare possibili difetti del tubo neurale fetale o altre malformazioni congenite.

Rischio nel periodo neonatale.

Sono stati riportati molto raramente casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o riduzione dei livelli di altri fattori della coagulazione. È stato inoltre riportato il caso di afibrinogenemia, che può portare a esito fatale. Tuttavia, è necessario distinguere questa sindrome dalla carenza di vitamina K indotta da fenobarbitale e da induttori enzimatici. Per questo motivo, nei neonati è necessario determinare il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno nel plasma, eseguire test di coagulazione e determinare i fattori della coagulazione.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

Nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante l'ultimo trimestre di gravidanza può svilupparsi un sindrome da astinenza (in particolare sotto forma di agitazione nervosa, irritabilità, ipereccitabilità, iperattività riflessa, ipercinesi, disturbi tonici, tremore, convulsioni e disturbi della suzione).

Allattamento al seno.

Il valproato viene escreto nel latte materno umano a concentrazioni pari all'1–10% del livello plasmatico materno. In neonati/lattanti le cui madri hanno ricevuto questo farmaco sono stati osservati disturbi ematici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La decisione se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere l'assunzione del farmaco Convulex deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la donna.

Uomini. Rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento. Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi scandinavi ha evidenziato un rischio aumentato di disturbi del sistema nervoso (DSN) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato come monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento, rispetto ai bambini di uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam come monoterapia: rapporto di rischio aggiustato combinato 1,50 (IC 95%: 1,09–2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di DSN variava dal 4,0% al 5,6% nel gruppo valproato rispetto al 2,3–3,2% nel gruppo combinato lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio da esaminare l'associazione con specifici sottotipi di DSN, e le limitazioni dello studio includevano una potenziale confusione per indicazione e una diversa durata di osservazione nei gruppi. Il tempo medio di osservazione dei bambini nel gruppo valproato era compreso tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni nei bambini del gruppo lamotrigina/levetiracetam. Nel complesso, è possibile un rischio aumentato di DSN nei bambini di uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, tuttavia il ruolo causale del valproato non è stato confermato. Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di DSN nei bambini nati da uomini che avevano interrotto il valproato più di 3 mesi prima del concepimento (cioè nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).

I medici che prescrivono il farmaco devono informare i pazienti di sesso maschile su questo rischio e discutere la necessità di una contraccezione efficace, anche per le loro partner sessuali, durante il trattamento con valproato e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione della terapia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia.

I pazienti di sesso maschile in trattamento con valproato devono sottoporsi regolarmente a controlli medici per verificare se il valproato sia ancora la terapia più appropriata per loro. Negli uomini che pianificano un concepimento, devono essere considerate adeguate alternative terapeutiche. In ogni singolo caso, devono essere valutate le circostanze individuali. Si raccomanda di consultare uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia.

Fertilità.

Sono stati riportati casi di amenorrea, sindrome dell'ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone in donne trattate con valproato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del valproato può inoltre portare a disturbi della funzione fertile negli uomini (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei casi riportati, si afferma che la disfunzione fertile è reversibile e scompare dopo l'interruzione del trattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza, in particolare in caso di terapia anticonvulsivante combinata o di assunzione concomitante di altri medicinali che possono potenziare la sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione.

In caso di impossibilità ad assumere il medicinale per via orale, 4-6 ore dopo l'ultima assunzione della forma compresse si raccomanda la somministrazione endovenosa di valproato di sodio, diluito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 %:

• o come infusione continua della dose giornaliera per 24 ore;
• oppure suddividendo la dose giornaliera in 4 infusioni della durata di 1 ora ciascuna (la dose è solitamente di 20-30 mg/kg/giorno).

In caso di necessità di raggiungere rapidamente e mantenere una concentrazione efficace nel plasma:

iniezione endovenosa in 5 minuti alla dose di 15 mg/kg come dose di carico; successivamente, infusione continua a una velocità di 1 mg/kg/ora, con aggiustamento graduale della velocità di somministrazione per ottenere un livello ematico di valproato di circa 75 mg/l. Successivamente, la velocità di somministrazione viene modificata in base all'andamento clinico.

Al termine dell'infusione, la ripresa del trattamento per via orale compensa la quantità di medicinale somministrata. In questo caso si può ricorrere alla dose precedentemente prescritta oppure si inizia con una dose aggiustata.

Il medicinale deve essere somministrato entro 24 ore dalla preparazione della soluzione.

Per la preparazione della soluzione per infusione di Convulex si devono utilizzare i seguenti solventi: soluzione isotonica di sodio cloruro; soluzione di glucosio 5 %; soluzione di Ringer lattato.

Donne in età fertile, adolescenti di sesso femminile, bambine di sesso femminile e donne in gravidanza. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia. Questo medicinale deve essere prescritto a bambine di sesso femminile e donne in età fertile solo qualora altre terapie si siano dimostrate inefficaci o non tollerate dai pazienti (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). In tal caso, il valproato deve essere prescritto conformemente ai requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»). Il rapporto beneficio/rischio di questo medicinale deve essere attentamente riesaminato durante le valutazioni periodiche del trattamento. In singoli casi, quando il valproato rappresenta l’unica opzione terapeutica durante la gravidanza per donne con epilessia, deve essere prescritto come monoterapia alla dose più bassa in grado di garantire l’effetto terapeutico, e se possibile nella forma a rilascio prolungato, al fine di evitare picchi ematici elevati. Se si utilizza una forma a rilascio non prolungato, la dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due somministrazioni (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose, mentre nei pazienti sottoposti a emodialisi potrebbe essere necessario un aumento della dose. Il valproato è dializzabile (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere aggiustata in base al monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti di sesso maschile. Si raccomanda che il medicinale Convulex sia prescritto e il suo utilizzo sia controllato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Uso in gravidanza e durante l’allattamento»).

Bambini.

Nei bambini di età inferiore a 3 anni si raccomanda di utilizzare il valproato esclusivamente come monoterapia, previa accurata valutazione del beneficio terapeutico e del rischio di danno epatico e pancreatite in pazienti appartenenti a questa fascia d’età.

Prima dell’inizio della terapia o di un intervento chirurgico, nonché in caso di comparsa di ematomi spontanei o sanguinamenti, si raccomanda di effettuare un esame del sangue (formula ematica completa, inclusa la conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e test di coagulazione) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve evitare la somministrazione contemporanea di derivati salicilici nei bambini di età inferiore a 16 anni, poiché ciò aumenta il rischio di effetti epatotossici e sanguinamenti.

Nei bambini con sintomi epatici e gastrointestinali inspiegati (mancanza di appetito, vomito, episodi di citolisi), episodi di letargia o coma in anamnesi, ritardo dello sviluppo mentale o con morte di un neonato o bambino in famiglia, prima di iniziare il trattamento con valproato è necessario effettuare un esame metabolico, in particolare un test per l’ammoniemia a digiuno e dopo il pasto.

Sovradosaggio.

In caso di concentrazioni plasmatiche superiori di 5-6 volte rispetto al massimo terapeutico, possono manifestarsi nausea, vomito e vertigini.

La manifestazione clinica di un sovradosaggio acuto e massiccio è il coma, più o meno profondo, associato ad ipotonia muscolare, riduzione dei riflessi, miosi, depressione dell’attività dei centri respiratori e manifestazioni di acidosi metabolica, depressione miocardica che porta ad ipotensione e collasso circolatorio/shock.

La prognosi in caso di sovradosaggio è generalmente favorevole. Tuttavia sono stati descritti alcuni casi di sovradosaggio con esito fatale.

I sintomi possono variare; sono stati riportati inizi di crisi epilettiche con livelli elevati del medicinale nel plasma ematico. Sono stati descritti alcuni casi di aumento della pressione intracranica associati a edema cerebrale. La presenza di sodio nella composizione del valproato può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.

Le misure mediche ospedaliere devono includere: lavanda gastrica, che può essere utile entro 10-12 ore dalla somministrazione del medicinale; è necessario il monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria.

In alcuni singoli casi è stato utilizzato con successo naloxone. In caso di sovradosaggio massiccio sono state utilizzate con successo emodialisi ed emoperfusione.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Malformazioni congenite, familiari e disturbi genetici.

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: anemia, trombocitopenia.

Sono stati riportati casi di trombocitopenia dipendente dalla dose, che di solito si risolvono sistematicamente, ma senza conseguenze cliniche.

Nei pazienti con trombocitopenia asintomatica, se possibile, considerando i livelli ematici di piastrine e il controllo della malattia, si riduce la dose di questo medicinale, dopo di che la trombocitopenia di solito regredisce.

Non comune: pancitopenia, leucopenia.

Raro: insufficienza del midollo osseo, inclusa aplasia eritroide pura, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.

Sono stati riportati singoli casi di riduzione del livello di fibrinogeno o aumento del tempo di coagulazione del sangue, specialmente con l’uso di alte dosi, ma di solito senza conseguenze cliniche. Il valproato inibisce la seconda fase dell’aggregazione piastrinica.

Risultati degli esami.

Raro: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati anomali nei test di coagulazione (ad esempio allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale [INR]) (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Raro: carenza di biotina / carenza di biotinidasi.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto comune: tremore.

Comune: disturbi extrapiramidali (talvolta irreversibili), stordimento, sonnolenza, peggioramento della memoria, cefalea, nistagmo, vertigini (dopo iniezione endovenosa, le vertigini insorgono dopo alcuni minuti e di solito regrediscono spontaneamente dopo alcuni minuti).

Non comune: coma, encefalopatia, sindrome parkinsoniana reversibile, atassia, parestesia, peggioramento delle convulsioni (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Raro: diplopia, demenza reversibile, disturbi cognitivi, encefalopatia cronica.

Durante il trattamento con valproato sono stati osservati casi di stordimento o letargia, a volte con esito in coma transitorio/encefalopatia. Tali episodi si presentavano isolati o associati a recidiva delle convulsioni per le quali era in atto il trattamento, e regredivano dopo l’interruzione o la riduzione della dose del farmaco. Questi effetti si verificano più frequentemente in caso di terapia combinata (soprattutto con fenobarbital o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato di sodio.

Può verificarsi un aumento dell’attenzione; in generale questo è un effetto utile, ma sono stati riportati casi di aggressività improvvisa, iperattività e peggioramento del comportamento.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto.

Comune: perdita dell’udito (reversibile o irreversibile).

Frequenza non nota: tinnito (ronzio/accordo nell’orecchio).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino.

Non comune: versamento pleurico (eosinofilo).

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, malattie gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore addominale, diarrea), che di solito regrediscono dopo alcuni giorni senza interrompere la terapia.

Non comune: casi di pancreatite che hanno richiesto l’interruzione del farmaco nelle fasi iniziali del trattamento e talvolta si sono conclusi con esito fatale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Comune: incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale.

Raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome reversibile di Fanconi, ma il meccanismo fisiopatologico non è ancora chiaro.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: ipersensibilità, perdita transitoria e/o dipendente dalla dose dei capelli, lesioni delle unghie e del letto ungueale.

Non comune: eruzioni cutanee, angioedema, disturbi della crescita dei capelli (come consistenza anomala dei capelli, cambiamento del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) o sindrome di ipersensibilità da farmaco.

Frequenza non nota: iperpigmentazione.

Disturbi endocrini.

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli di androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Comune: iponatriemia, aumento di peso (da monitorare attentamente poiché rappresenta un fattore del sindrome dell’ovaio policistico — vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Raro: iperamonemia (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»), obesità. Sono stati riportati casi isolati di iperamonemia moderata senza significative alterazioni nei test standard di funzionalità epatica. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione del trattamento non è necessaria. Tuttavia, se l’iperamonemia è associata a sintomi neurologici, sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi).

Raro: sindrome mielodisplastica.

Disturbi vascolari.

Comune: emorragia (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Non comune: vasculite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: lievi edemi periferici, ipotermia. Minuti dopo l’iniezione possono insorgere nausea o vertigini, che regrediscono spontaneamente dopo alcuni minuti.

Rischio di necrosi locale dei tessuti in caso di iniezioni ripetute.

Disturbi epatobiliari.

Comune: danno epatico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sono stati riportati casi di grave danno epatico, inclusa insufficienza epatica, talvolta fatale (vedere sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso», «Modalità di somministrazione e dosi»). Il rischio di sviluppare danno epatico aumenta significativamente nei bambini, specialmente se sottoposti a trattamento antiepilettico combinato (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento, che di solito regrediscono (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Raro: porfiria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea.

Raro: effetti negativi sulla spermatogenesi (in particolare riduzione della motilità degli spermatozoi) (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»), ovaio policistico, infertilità maschile.

Molto raramente sono stati riportati casi di sviluppo di ginecomastia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con valproato. Il meccanismo d’azione del valproato sul metabolismo osseo non è stato chiarito.

Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi psichici.

Comune: confusione mentale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbo dell’attenzione*.

Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

* Questi effetti indesiderati si osservano principalmente nei bambini.

Popolazione pediatrica.

Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si verificano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente sotto i 3 anni di età. I bambini piccoli sono anche particolarmente esposti al rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’aumentare dell’età (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). I disturbi psichici come aggressività, agitazione, disturbo dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi dell’apprendimento si osservano principalmente nella popolazione pediatrica. Secondo alcuni dati post-marketing, la sindrome di Fanconi, l’enuresi e l’iperplasia gengivale nei bambini si verificano più frequentemente rispetto ai pazienti adulti.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 5 ml in flacone, 5 flaconi in una confezione blister.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

G. L. Pharma GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Schlossplatz 1, 8502 Langenwang, Austria.