Комбитуб-нео

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОМБИТУБ-НЕО (COMBITUB-NEO)

Состав:

Действующие вещества: lomefloxacin hydrochloride, prothionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride;

1 таблетка содержит ломефлоксацина (в виде ломефлоксацина гидрохлорида) 200 мг, протионамида 188 мг, пиразинамида 400 мг, этиамбутола гидрохлорида 360 мг;

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, тальк, Wincoat WT-1270 Brown: гидроксипропилметилцеллюлоза, пропиленгликоль, макроголь 4000, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета, желтые с белыми вкраплениями на изломе.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные противотуберкулезные средства. Код АТХ J04A M.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Комбітуб-Нео — комбинированный препарат.

Ломефлоксацин — дифторированный хинолин, синтетическое антибактериальное средство с широким спектром бактерицидного действия. Активен в отношении многих грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Staphylococcus spp., Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae. Механизм действия обусловлен подавлением активности бактериальной ДНК-гиразы, необходимой для транскрипции и репликации ДНК. Устойчив к действию бактериальных β-лактамаз. К ломефлоксацину устойчивы Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Протионамид — резервный противотуберкулёзный препарат группы производных тиокарбамида, по химической структуре близок к изониазиду. Оказывает бактериостатическое действие, а при более высоких концентрациях — бактерицидное действие на определённые виды микобактерий — возбудителей туберкулёза. Противотуберкулёзный эффект обусловлен блокированием синтеза миколовой кислоты в микобактериях. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в отношении микобактерий туберкулёза составляет 0,6 мг/л. При лечении туберкулёза, которое, как правило, продолжается 6–12 месяцев, протионамид всегда применяют в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами с целью предотвращения формирования резистентных штаммов микобактерий.

Пиразинамид — противотуберкулёзное средство II ряда. Пиразинамид превращается в фармакологически активную пиразиноевую кислоту под действием микобактериальных пиразинамидаз в кислой среде макрофагов. В зависимости от концентрации пиразинамида и чувствительности микобактерий туберкулёза проявляет бактериостатический или бактерицидный эффект. Активен только в отношении микобактерий туберкулёза.

Этамбутол — противотуберкулёзное средство II ряда, синтетическое производное этилендиамина. Механизм действия связан с ингибированием микобактериальных арабинозилтрансфераз и нарушением полимеризации арабиногликана — основного компонента клеточной стенки микобактерий. Облегчает проникновение липофильных противотуберкулёзных средств внутрь бактериальной клетки. Оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis (включая штаммы, устойчивые к стрептомицину, канамицину, изониазиду, ПАСК и этионамиду), а также на некоторые атипичные (оппортунистические, нетуберкулёзные) виды микобактерий. Не проявляет активности в отношении других бактерий, а также вирусов и грибов.

Активен только в отношении бактерий, активно делящихся. Устойчивость микобактерий к этамбутолу развивается медленно.

Фармакокинетика. Не изучена.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественно-резистентный туберкулез со средней устойчивостью МБТ (чувствительность к противотуберкулезным средствам первой линии в таких концентрациях: изониазид – менее 10, рифампицин – менее 40, этамбутол – менее 2 мкг/мл), остро прогрессирующий туберкулез.

Туберкулез с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ломефлоксацину, протионамиду, пиразинамиду, этамбутолу. Острые и хронические заболевания печени (в частности острый гепатит, цирроз печени), гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, эрозивно-язвенный колит, сахарный диабет, хронический алкоголизм, эпилепсия; поражения центральной нервной системы со сниженным судорожным порогом (в частности, после черепно-мозговой травмы, инсульта или воспалительных процессов в ЦНС) в анамнезе, неврит зрительного нерва; катаракта; диабетическая ретинопатия; воспалительные заболевания глаз; подагра; тяжелая почечная недостаточность; ситуации, когда невозможно проверить состояние зрения (тяжелое состояние, психические расстройства), бессимптомная гиперурикемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении ломефлоксацина с антацидными средствами образуются хелатные комплексы, что снижает биодоступность ломефлоксацина. Антацидные средства нельзя принимать в течение 4 часов до и 2 часов после приема ломефлоксацина.

Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина почками.

Ломефлоксацин не следует применять одновременно с употреблением алкоголя.

Ломефлоксацин усиливает активность пероральных антикоагулянтов, увеличивает токсичность нестероидных противовоспалительных средств.

Гепатотоксичность препарата усиливается при применении в комбинации с рифампицином, тиацидоном, изониазидом, пиразинамидом. Протионамид может повышать концентрацию изониазида в сыворотке крови за счет ингибирования метаболизма изониазида.

При комбинированном применении с изониазидом и циклосерином необходимо особое внимание уделить возможным нарушениям психики.

Следует избегать одновременного применения с тиосемикарбазонами (перекрестная резистентность).

Во время приема пиразинамида не рекомендуется употребление алкоголя, поскольку пиразинамид может усиливать его токсическое действие.

Совместное применение пиразинамида и изониазида может снизить концентрацию изониазида в сыворотке, особенно у пациентов с замедленным метаболизмом изониазида.

При хронических деструктивных формах рекомендуется сочетать пиразинамид с рифампицином (выраженный эффект) или этамбутолом (лучшая переносимость).

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина. Пиразинамид может усиливать эффект гипогликемических лекарственных средств.

Одновременный прием пиразинамида и этионамида увеличивает риск поражения печени, особенно у диабетиков. Во время лечения комбинацией этих препаратов необходимо регулярно проводить функциональные пробы печени. При появлении любых признаков нарушения функции печени лечение такой комбинацией препаратов следует прекратить.

Пиразинамид может снижать метаболизм циклоспорина и тем самым уменьшать уровень циклоспорина в сыворотке и его иммуносупрессивный эффект. У пациентов, получающих циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в сыворотке с начала терапии пиразинамидом и после ее прекращения.

Параллельное применение пиразинамида и фенитоина может увеличить концентрацию фенитоина в сыворотке крови и, соответственно, могут возникнуть признаки интоксикации фенитоином. Если при одновременном приеме пиразинамида и фенитоина наблюдаются побочные эффекты со стороны ЦНС (например, атаксия, гиперрефлексия, нистагм, тремор), препараты следует отменить, определить концентрацию фенитоина в сыворотке и соответствующим образом скорректировать дозу фенитоина.

Пиразинамид может снижать эффективность препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты из организма (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон). Это может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, получающих пиразинамид, поэтому дозы препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты из организма, следует увеличить соответственно.

Совместное применение с аллопуринолом может замедлить дальнейшее превращение метаболитов пиразинамида. Метаболизм самого пиразинамида при этом существенно не изменяется.

Зидовудин может значительно снизить уровень пиразинамида в сыворотке крови и увеличить риск анемии.

Пиразинамид может повысить эффект гипогликемических препаратов.

Пиразинамид снижает достоверность тестов для определения кетонов в моче с помощью тест-полосок (Ацетонтест и др.), поскольку окрашивает пробу в красно-коричневый цвет.

Пиразинамид может мешать определению концентрации железа в сыворотке крови с помощью прибора Феррохем® ІІ, поскольку уровни железа в сыворотке крови кажутся ниже.

Усиливает эффекты противотуберкулезных средств и нейротоксичность аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, ципрофлоксацина, имипенема, солей лития, метотрексата, хинина.

Антацидные средства (например, гидроксид алюминия) нарушают всасывание этамбутола из желудочно-кишечного тракта, поэтому их не следует принимать одновременно с этамбутолом. Этамбутол и пиразинамид синергически повышают концентрацию мочевой кислоты в моче. Применение этамбутола может снижать эффективность дигитоксина. Комбинированное лечение этамбутолом и изониазидом при одновременном применении циклоспорина А приводит к усиленному распаду циклоспорина А с риском отторжения трансплантата. При одновременном лечении дисульфирамом возможно повышение концентрации этамбутола в сыворотке крови и усиление токсичности. Этилол усиливает токсическое действие этамбутола на органы зрения, поэтому в период лечения следует воздержаться от употребления алкоголя.

Особенности применения.

Препарат следует применять только после подтверждения чувствительности микроорганизмов к нему. Препарат лучше всего принимать во время завтрака с небольшим количеством жидкости или апельсинового сока. В период лечения следует избегать длительного воздействия солнечного света и использования искусственного УФ-освещения (вечерний приём снижает риск реакции на УФ-излучение). При первых признаках фотосенсибилизации (повышенная чувствительность кожи, ожог, гиперемия, отёк, появление волдырей, сыпи, зуда, дерматита) или аллергических реакций, проявлениях нейротоксичности (возбуждение, судороги, тремор, светобоязнь, спутанность сознания, токсические психозы, галлюцинации) терапию необходимо прекратить. В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты. При лечении препаратом необходимо контролировать функцию печени, почек и органов зрения, картину периферической крови, проводить биохимические пробы каждые 2–4 недели (тимоловая проба, определение билирубина, исследование глутамин-щавелевоуксусной аминотрансферазы, АЛТ и АСТ сыворотки крови), определение мочевой кислоты в крови. При изменениях функции печени применение препарата следует немедленно прекратить. Для уменьшения токсического действия пиразинамида назначают метионин, липокаин, глюкозу, витамин В₁₂.

У пациентов с сахарным диабетом возрастает риск возникновения гипогликемии. При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха результаты могут быть ложными.

Пациентам с выраженными нарушениями функции почек необходимо корректировать режим дозирования в зависимости от клиренса креатинина. С осторожностью следует применять препарат пациентам с церебральным атеросклерозом, гиперурикемией, повышенной чувствительностью к компонентам препарата, а также пациентам с подагрой в анамнезе.

У пациентов с порфирией препарат может вызвать острые приступы порфирии.

Перед началом и во время лечения этамбутолом следует проводить офтальмологический контроль: обследование глазного дна, внутриглазного давления, рефракции, полей зрения, остроты зрения и цветовосприятия (особенно дифференцирование красного и зелёного, синего и зелёного цветов).

У пациентов с нарушениями функции почек офтальмологический контроль необходимо проводить ежедневно.

Офтальмологический контроль проводится для каждого глаза отдельно и для обоих вместе, поскольку изменения остроты зрения могут быть односторонними или билатеральными.

Необходимо информировать врача о любых изменениях функции глаз.

При появлении изменений функции органов зрения для предотвращения атрофии зрительного нерва лечение этамбутолом следует прекратить. Изменения зрения обычно обратимы, после прекращения лечения исчезают через несколько недель, в некоторых случаях — через несколько месяцев. В исключительных случаях изменения зрения необратимы вследствие атрофии зрительного нерва.

При нарушении зрения применяют гидроксикобаламин или цианокобаламин.

Во время лечения нельзя употреблять алкоголь из-за опасности возникновения состояния возбуждения ЦНС.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Применение препарата противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может влиять на скорость реакции, поэтому пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует принимать по 2–3 таблетки 1 раз в сутки после еды, желательно утром. Пациентам не следует принимать более 3 таблеток препарата в сутки.

Длительность лечения — 3 месяца.

Одновременно показано назначение пиридоксина до 60 мг в сутки в 2 приема.

Дети.

Препарат противопоказан детям.

Передозировка.

При передозировке возможно усиление побочных эффектов.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, сухость и металлический привкус во рту, отсутствие аппетита, нарушение функции печени с признаками гепатита и желтухи, повышение уровня трансаминаз, гиперурикемия, гипогликемия у больных сахарным диабетом, возбуждение, тремор, потеря сознания, спутанность сознания, галлюцинации, головная боль, головокружение, гиперсаливация, снижение активности, одышка, судороги, нарушение концентрации внимания, нарушения психики, поражение зрительного нерва (может привести к слепоте), полиневрит, угнетение дыхания, лихорадка, асистолия.

Лечение. Симптоматическая терапия. Из-за быстрого всасывания препарата сразу после его приема следует вызвать рвоту и промыть желудок, применить активированный уголь или другие энтеросорбенты. Обеспечить контроль и принять необходимые меры по поддержанию жизненно важных функций организма, при необходимости проводят реанимационные мероприятия. Показано: форсированный диурез, перитонеальный диализ или гемодиализ, мониторинг функции печени и определение уровня уратов в сыворотке крови. При угрожающих состояниях показано заменное переливание крови, поскольку при этом удаляются также эритроциты, в которых этамбутол накапливается в значительных количествах. Специфического антидота нет. Важно, чтобы пациент употреблял много жидкости.

Побочные реакции.

Ломефлоксацин

Общие нарушения: повышенное потоотделение, ощущение приливов, слабость, боль в спине, отек лица, озноб, гриппоподобные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипертензия/гипотензия, инфаркт миокарда, приступы стенокардии, сердечная недостаточность, брадикардия, аритмия, экстрасистолия, цианоз, кардиомиопатия, прогрессирование сердечной недостаточности, флебит.

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, нарушение сознания, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинезия, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение, подергивания мышц, цереброваскулярные расстройства, атаксия, кома.

Психические нарушения: сонливость, деперсонализация, параноидные реакции, нарушение мышления, нарушение концентрации внимания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, сухость во рту, жажда, гастралгия, боль в животе, диарея, запор, метеоризм, псевдомембранозный колит, дисфагия, изменение окраски языка, снижение аппетита или булимия, изменение вкусовых ощущений, дисбактериоз.

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипогликемия, подагра.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко отмечается преходящее легкое нарушение функции печени: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови в связи с желтухой вследствие снижения выделения билирубина (холестатическая желтуха), воспаление печени (гепатит), повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны органов слуха: боль и шум в ушах, звон в ушах.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, диплопия, конъюнктивит, фотосенсибилизация, боль в глазах, слезотечение.

Со стороны кровеносной системы: пурпура, лимфаденопатия, тромбоцитопения, анемия, повышение фибринолиза, очень редко наблюдается снижение числа лейкоцитов, эритроцитов и/или кровяных пластинок (лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, панцитопения), например, вследствие подавления образования новых форменных элементов крови в костном мозге (супрессия кроветворения в костном мозге, которая исчезает после отмены препарата), а также снижение количества эритроцитов вследствие повышенного их распада (гемолитическая анемия), кровотечения из желудочно-кишечного тракта, носовые кровотечения.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в сухожилиях, судороги в мышцах, тендиниты, васкулиты, боль в спине и груди.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит; у женщин — вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боль в промежности, вагинальный кандидоз, нарушение менструального цикла; у мужчин — орхит, эпидидимит.

Инфекции и инвазии: вирусные инфекции, молочница, грибковая инфекция, суперинфекция.

Со стороны дыхательной системы: ринит, фарингит, одышка, кашель, носовое кровотечение, бронхоспазм, нарушения дыхания, увеличение выделения мокроты, бронхоспазм, стридор, угнетение дыхания, боль в грудной клетке, эмболия легочной артерии, одышка, респираторные инфекции.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции фотосенсибилизации, зуд, сыпь, крапивница, эксфолиативные изменения кожи, акне, изменение окраски кожи, гиперпигментация, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, петехии.

Лабораторные показатели: моноцитоз, эозинофилия, лейкоцитоз, повышение АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гипопротеинемия, удлинение протромбинового времени, тромбоцитопения, изменения уровня электролитов в крови, альбуминурия, макроцитоз.

Протионамид

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, металлический привкус во рту, нарушение функции печени, потеря аппетита, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени с признаками гепатита и желтухи. Гепатотоксичность препарата зависит от степени имеющегося нарушения функции печени, например, повреждения печени вследствие алкоголизма или после операций. Эти побочные эффекты наблюдаются особенно при комбинированной терапии с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.

Со стороны нервной системы: нарушение сна (бессонница или сонливость), возбуждение, депрессия, тревожность, нарушение концентрации внимания; редко — головокружение, головная боль, астения; в отдельных случаях — парестезии, периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва, полинейропатия, особенно при применении препарата в комбинации с изониазидом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: слабость, ортостатическая гипотензия; в отдельных случаях — постуральная гипотензия, тахикардия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин); в отдельных случаях — нарушение менструального цикла, импотенция, гипотиреоз (дисфункция щитовидной железы).

Со стороны системы кроветворения: возможны нарушения со стороны костного мозга.

Аллергические реакции: кожные высыпания, пеллагроидная реакция в соответствии с комбинацией кожных проявлений и нарушений со стороны ЦНС.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз.

Пиразинамид

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтая атрофия печени); обострение язвы, повышение активности печеночных трансаминаз; тяжелые реакции при применении обычных доз наблюдаются редко, как правило, у лиц с патологией печени. Возможна клиническая желтуха.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны кровеносной системы: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит; в отдельных случаях — миоглобинурийная почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза, дизурия, гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит — пиразиноевая кислота — ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.

Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд, крапивница.

Другие: обострение подагры; в отдельных случаях — фотосенсибилизация, гипертермия, акне, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия.

Со стороны органов чувств: периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в желудке, нарушение функции печени — повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Другие: гиперурикемия, обострение подагры.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в стрипе. По 4, 6 или 10 стрипов в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Симпекс Фарма Пвт. Лтд.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Офис: Б-4/160, Сафдарджанг Энклав, Нью-Дели – 110 029, Индия.

Завод: С7 по С13 и С59 по С64, Центр развития Сиггади (CИДКУЛ), Сиггади, Котдвар – 246149

Дист. Паури Гархвал, Уттаракханд, Индия.