Клостилбегит®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛОСТИЛБЕГИТ® (CLOSTILBEGYT®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 50 мг кломифена цитрата;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк, магния стеарат, кислота стеариновая, желатин.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой «CLO» с одной стороны, белого, желтовато-белого или серовато-белого цвета; без запаха или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа. Стимуляторы овуляции, синтетические. Код АТХ G03G B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кломифен является антиэстрогеном нестероидной структуры, который стимулирует овуляцию. Механизм действия объясняется способностью специфически связываться с эстрогеновыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. В малых дозах препарат усиливает секрецию гонадотропных гормонов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) и стимулирует овуляцию. В больших дозах препарат тормозит секрецию гонадотропинов. Не проявляет гестагенной и андрогенной активности.

Фармакокинетика.

После применения полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с желчью, подвергается энтерогепатической рециркуляции и преимущественно выделяется с фекалиями. Период полувыведения составляет 5–7 дней.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение нарушений овуляции, включая индукцию овуляции у женщин с ановуляторным циклом с целью наступления беременности.

Вторичная аменорея различной этиологии (в том числе аменорея после применения противозачаточных средств). Синдром Штейна — Левенталя. Олигоменорея. Синдром Киари — Фроммеля (синдром пролонгированной послеродовой аменореи-галактореи). Олигоспермия.

Противопоказания.

Повышенная чувствитель游戏副本

Особенности применения.

Перед началом лечения следует сообщить пациенту о цели и рисках, связанных с терапией Клостилбегитом**®. Необходимо подчеркнуть, что целью терапии Клостилбегитом®** является овуляция с последующей беременностью. При консультировании пациента врач должен уделять особое внимание потенциальным рискам. Перед началом лечения рекомендуется проверить функцию печени, гормональный статус и уровень гонадотропина при почечной экскреции, провести тщательное гинекологическое обследование. Применение препарата рекомендовано только в случаях, когда уровень общего гонадотропина в моче ниже нижней границы нормы или находится в пределах нормы, при пальпируемых яичниках нормальных размеров и нормальной функции щитовидной железы и надпочечников.

При отсутствии овуляции необходимо исключить и скорректировать другие возможные причины бесплодия до начала терапии кломифеном. Если наблюдается увеличение яичников или их кистозная трансформация, применение препарата не допускается до тех пор, пока яичники не вернутся к нормальным размерам. В дальнейшем доза или курс лечения должны быть уменьшены.

Во время лечения следует регулярно обследовать яичники.

Во время терапии Клостилбегитом**®** очень трудно определить время овуляции, и как следствие часто встречается недостаточная продукция желтого тела, поэтому рекомендуется после зачатия начать профилактическое лечение прогестероном.

Препарат должен применяться под постоянным наблюдением гинеколога!

Предупреждение.

Хороший уровень эндогенных эстрогенов (по оценке мазков из влагалища, биопсии эндометрия, количества эстрогенов в моче или маточных кровотечений, вызванных прогестероном) позволяет дать благоприятный прогноз для овуляции при приеме Клостилбегита**®**.

Низкий уровень эстрогенов, хотя клинически менее благоприятен, не исключает успешного результата терапии. Терапия Клостилбегитом**®** неэффективна у пациентов с первичной недостаточностью функции гипофиза или яичников. Терапия Клостилбегитом**®** не может заменить специфическое лечение в других случаях ановуляторной дисфункции, таких как заболевания щитовидной железы или надпочечников.

При гиперпролактинемии существует другой эффективный метод лечения. Клостилбегит**®** не является препаратом выбора для лечения низкого веса, связанного с аменореей и бесплодием, и это не зависит от высокого уровня ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), который наблюдается при ранней менопаузе.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

О синдроме гиперстимуляции яичников сообщалось у пациентов, принимавших кломифен для усиления овуляции.

Синдром гиперстимуляции яичников наблюдался после циклического приема кломифена или при его применении в комбинации с гонадотропином.

Также сообщалось о таких состояниях, связанных с данным синдромом во время терапии кломифеном: экссудативный перикардит, анасарка, гидроторакс, острый живот, почечная недостаточность, отек легких, кровотечение из яичников, тромбоз глубоких вен, перекрут яичника и острый респираторный дистресс-синдром.

В случае наступления беременности может развиться тяжелая форма синдрома гиперстимуляции.

Врач может уменьшить дозу препарата или назначить его только на короткий срок.

Чтобы минимизировать риск аномального увеличения яичников, необходимо назначать минимальные эффективные дозы лекарственного средства. Не рекомендуется проводить более 6 курсов.

Пациенток следует предупредить о необходимости сообщить врачу о появлении боли в нижней части живота или в области таза, увеличении массы тела, дискомфорте после применения препарата. При возникновении боли в нижней части живота во время приема кломифена необходимо провести тщательное обследование пациентки, и если выявляется увеличение яичников, лечение следует прекратить до нормализации размеров яичников. Максимальное увеличение яичников может произойти лишь через несколько дней после окончания курса лечения Клостилбегитом®. В таких случаях дозу и продолжительность применения препарата в следующем цикле следует уменьшить.

Некоторые пациентки с синдромом поликистоза яичников чувствительны к гонадотропинам, поэтому могут быть более чувствительны к обычным дозам Клостилбегита®.

Пациентки, которые также жалуются на боль в животе или в области таза, дискомфорт, вздутие после приема кломифена, должны быть обследованы в связи с возможностью наличия кист или других заболеваний. Из-за чувствительности увеличенных яичников в тяжелых случаях обследование брюшной полости и таза следует проводить очень осторожно. При выявлении аномального увеличения Клостилбегит® не следует применять, пока яичники не вернутся к нормальным размерам. Увеличение яичников и образование кист, связанные с применением таблеток кломифена, как правило, спонтанно регрессируют в течение нескольких дней или недель после прекращения лечения.

Большинство пациенток следует лечить консервативно. Дозу и/или продолжительность следующего курса лечения следует уменьшить.

Нарушения зрения.

Пациенты должны быть предупреждены о возникновении проблем со зрением, таких как нечеткость зрения или другие симптомы, например пятна или вспышки (мигающая скотома), которые возникают во время или вскоре после прекращения лечения Клостилбегитом®.

Нарушения зрения, как правило, обратимы; однако случаи длительных нарушений зрения были зарегистрированы, в том числе и после прекращения лечения.

Нарушения зрения могут быть и необратимыми, особенно при применении высоких доз или длительного лечения.

Природа нарушений зрения неясна. Однако если у пациента возникают какие-либо симптомы, лечение необходимо прекратить и провести тщательное обследование у офтальмолога.

Пациентов следует предупредить о данных симптомах и о том, что в таком случае не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами, особенно при изменении освещения.

При развитии нарушений зрения повторно Клостилбегит® не назначать.

Вспомогательные вещества.

Клостилбегит® содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Меры предосторожности.

Гипертриглицеридемия.

Случаи гипертриглицеридемии сообщались в постмаркетинговых исследованиях кломифена (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения гипертриглицеридемии может быть связан как с приемом доз выше рекомендованных и/или более длительным курсом лечения, так и с наличием гиперлипидемии или семейным анамнезом этого заболевания.

Таким пациентам рекомендуется мониторинг уровня триглицеридов в плазме крови.

Многоплодная беременность.

Частота возникновения многоплодной беременности при терапии Клостилбегитом® повышается. Потенциальные осложнения и риски многоплодной беременности следует обсудить с пациенткой. В ходе клинических исследований частота многоплодной беременности составила 7,9 % (186 из 2369 беременностей, связанных с Клостилбегитом®, о которых сообщалось). Среди этих 2369 беременностей наблюдалось 165 (6,9 %) беременностей двойней, 11 (0,5 %) — тройней, 7 (0,3 %) беременностей четырьмя близнецами и 3 (0,13 %) — пятью близнецами. Среди 165 беременностей двойней, о которых была достаточная информация, соотношение монозиготных близнецов составило 1:5.

Внематочная беременность.

При лечении препаратом увеличивается риск внематочной беременности (включая участки маточных труб и яичников).

Сообщалось о многоплодной беременности, включая одновременную внутриутробную и внематочную.

Миома матки.

Необходимо с осторожностью применять Клостилбегит® пациенткам с миомой матки в связи с возможным дальнейшим увеличением миомы.

Выкидыш и врожденные аномалии.

Общая частота зарегистрированных во время исследований врожденных аномалий, связанных с приемом препарата во время беременности (до или после зачатия), была в пределах показателей в общей популяции.

Сообщались отдельные случаи врожденных аномалий, таких как частичный дефект нервной трубки, который был связан с овуляцией как результат приема Клостилбегита®, но это не было подтверждено данными исследований на людях.

Врач должен предупредить пациентов о рисках беременности, независимо от того, как она наступила: с помощью лекарственного средства или естественным путем.

Пациент, которому рассматривается возможность применения кломифена, должен также быть проинформирован о значительных рисках для беременности, таких как немолодой возраст партнеров, аборты в анамнезе, резус-фактор, проблемы менструального цикла, бесплодие в анамнезе (независимо от причин), заболевания сердца, сахарный диабет, влияние инфекционных заболеваний, таких как краснуха, врожденные аномалии в семейном анамнезе и т.д. Целесообразность назначения лекарственного средства может определяться после оценки состояния пациента и консультации с генетиком.

Опубликованы популяционные отчеты о возможном повышении риска синдрома Дауна при стимуляции овуляции и увеличении риска трисомии на фоне спонтанных абортов у субфертильных женщин, получавших препараты, стимулирующие овуляцию (ни одна из этих женщин не принимала кломифен отдельно без дополнительного стимулирующего препарата). Однако пока данных наблюдений слишком мало, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие повышенного риска, который оправдывал бы амниоцентез, кроме обычных показаний по возрасту и семейному анамнезу.

В ходе клинического исследования Клостилбегита® среди пациенток со всеми диагнозами было зафиксировано прерывание беременности (одноплодной и многоплодной) или потеря плода в 21,4 % (коэффициент абортов 19,0 %), внематочная беременность — в 1,18 %, хорионаденома — в 0,17 %, мумифицированный плод — в 0,04 % и беременности с одним или несколькими мертворождениями — в 1,01 %.

Согласно данным о терапии Клостилбегитом® после зачатия, а также о беременности в клинических исследованиях, из 158 случаев беременности у 8 новорожденных (родившихся в результате 7 беременностей) были врожденные пороки развития. Разницы в частоте врожденных пороков не было, независимо от того, применяли Клостилбегит® до 19-го дня после зачатия или между 20-м и 35-м днем после зачатия. Эта частота находится в пределах ожидаемого диапазона в общей популяции.

Рак яичников.

Были редкие сообщения о развитии рака яичников при приеме препаратов для лечения бесплодия, но бесплодие является основным фактором риска развития этого заболевания.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что длительное применение Клостилбегита® увеличивает риск развития рака яичников. Поэтому не следует превышать продолжительность лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После успешного завершения курса лечения Клостилбегитом® врач может назначить профилактическое лечение прогестероном.

Лекарственное средство следует применять под постоянным наблюдением гинеколога.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Назначение Клостилбегита® противопоказано в период беременности. Нет доказательств того, что кломифен оказывает негативное влияние на плод человека, однако имеются данные, что кломифен оказывает негативное влияние на плод у крыс и кроликов, если его вводить беременным животным в больших дозах.

После индукции овуляции кломифеном наблюдались определенные врожденные пороки развития, но их частота не превышала таковую в общей популяции (< 1 %): врожденные сердечные аномалии, синдром Дауна, деформация стопы, аномалии развития кишечника, гипоспадия.

Чтобы избежать случайного приема препарата на ранней стадии беременности, необходимо использовать тесты на определение овуляции перед каждым курсом лечения, а также проводить тест на беременность перед каждым последующим курсом лечения.

Лактация

Неизвестно, проникает ли кломифен в грудное молоко, однако препарат может снижать лактацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале лечения может наблюдаться временное ухудшение зрения — в таком случае не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При бесплодии доза и продолжительность лечения зависят от чувствительности (способности реагировать) яичников. При регулярных циклических кровотечениях рекомендуется начинать лечение на 5-й день цикла (или на 3-й день цикла в случае ранней овуляции, если фолликулярная фаза короче 12 дней). У пациенток с аменореей лечение можно начинать в любой момент цикла.

I схема лечения: дозу 50 мг в сутки назначать в течение 5 дней под контролем реакции яичников путем проведения клинических и лабораторных исследований. Овуляция, как правило, наступает в период между 11-м и 15-м днями цикла. В случае отсутствия овуляции в ответ на указанное лечение необходимо перейти к схеме лечения II.

II схема лечения: с 5-го дня следующего цикла назначать 100 мг ежедневно в течение 5 дней. Если в этот период овуляция также не наступает, то то же лечение (100 мг в сутки) следует повторить ещё один раз.

При отсутствии овуляции следует сделать трёхмесячный перерыв и рекомендовать провести ещё один трёхцикловый курс лечения. Если после этого овуляция не наступает, повторять лечение не рекомендуется. Общая доза препарата в течение любого одного цикла не должна превышать 750 мг.

При аменорее после применения противозачаточных средств доза составляет 50 мг в сутки в течение 5 дней.

Дети. Назначение Клостилбегита® детям противопоказано.

Передозировка.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, вазомоторные явления, нарушения зрения (неясность зрения, вспышки, скотомы), увеличение яичников, боль в животе.

Помимо устранения активного вещества, при передозировке возможно применение только симптоматической терапии.

Нет данных о эффективности диализа для выведения кломифена.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, которые наблюдаются при применении кломифена, классифицируются по органосистемам и по частоте возникновения:

очень частые (> 1/10)

частые (от 1/100 до < 1/10)

нечастые (от > 1/1000 до < 1/100)

редкие (от > 1/10 000 до < 1/1000)

очень редкие (< 1/10 000)

частота неизвестна (имеющиеся данные недостаточны, чтобы оценить частоту).

Побочные эффекты являются дозозависимыми и часто возникают при применении больших доз и при длительном курсе лечения, как указано в исследованиях.

При применении рекомендуемых доз побочные реакции заметно не влияют на лечение.

Сообщалось о судорогах; пациенты с анамнезом судорог имеют повышенный риск возникновения этих побочных реакций.

Увеличение яичников

При применении препарата в рекомендуемых дозах увеличение яичников наблюдается редко, хотя при изменении цикла размер яичников может увеличиваться. Аналогичным образом может усиливаться боль в яичниках при изменении цикла (овуляторный синдром).

Также при увеличении дозы и длительном курсе лечения результатом увеличения яичников может стать возникновение кист и удлинение лютеиновой фазы цикла.

Наблюдались случаи аномального увеличения яичников. Известен такой случай у пациентки с синдромом поликистозных яичников, которая проходила терапию Клостилбегитом® в дозе 100 мг/сут в течение 14 дней.

Аномальное увеличение яичников, как правило, спонтанно регрессирует; в таком случае большинству пациентов рекомендуется консервативное лечение.

Нарушения зрения

Симптомы, которые обычно описываются как нечеткость зрения, пятна или вспышки (мигающая скотома), усиливаются с увеличением общей дозы. Эти симптомы обусловлены образованием на сетчатке глаза следа от яркого изображения.

Симптомы часто появляются или усиливаются при воздействии яркого света. Сообщалось о скотомах, фосфенах и снижении остроты зрения. Известны редкие случаи катаракты и неврита зрительного нерва. Эти нарушения зрения, как правило, обратимы. Однако зарегистрированы случаи длительных нарушений зрения, в том числе после прекращения приема кломифена. Нарушения зрения могут быть и необратимыми, особенно при применении высокой дозы или в течение длительного лечения.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Бромсульфалеиновый тест (БСТ) — это функциональный тест печени, основанный на выведении известного количества бромсульфалеина из крови за измеренный промежуток времени. Нормальные показатели составляют менее 5 % задержки через 45 минут после внутривенного введения дозы 5 мг/кг массы тела. Это полезный тест для выявления гепатоцеллюлярного поражения и антитоксического действия, но он не применяется при наличии внепеченочной или внутрипеченочной обструкционной желтухи.

У 32 из 141 пациента, прошедшего этот тест, была зарегистрирована задержка бромсульфалеина более 5 %, в том числе у 5 из 43 пациентов, принимавших примерно ту же дозу кломифена, которая рекомендуется в настоящее время. Задержка, как правило, была минимальной, если она не связана с длительным непрерывным введением кломифена или с заболеваниями печени. Другие функциональные пробы печени, как правило, были в пределах нормы. В последующем исследовании, в котором пациенты получали 6 последовательных ежемесячных курсов кломифена (50 или 100 мг/сут в течение 3 дней) или плацебо, 94 пациента прошли БСТ. Значения, превышающие 5 % задержки, были зафиксированы у 11 пациентов, из которых 6 принимали препарат, а 5 — плацебо.

В отдельном сообщении у одного пациента, ежедневно принимавшего 50 мг кломифена, на 19-й день лечения появилась желтуха; биопсия печени выявила застой желчи без признаков гепатита.

Нарушения питания и обмена веществ

Гипертриглицеридемия, в некоторых случаях с панкреатитом, наблюдалась у пациентов с гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемией в семейном анамнезе и/или при дозе и продолжительности лечения, превышающих рекомендованные.

Сообщение о подозреваемой побочной реакции

Большое значение имеет сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение «риск — польза» для данного лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблеток в коричневом флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

9900, г. Керменд, ул. Матьяш кираю, 65, Венгрия.