Clostilbegyt®

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego КЛОСТИЛБЕГІТ® (CLOSTILBEGYT®)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera 50 mg cytrynianu kłomifenu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia ziemniaczana, talk, stearyna magnezu, kwas stearynowy, żelatyna.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, płaskie tabletki z podziałem, z grawerem „CLO” po jednej stronie, w kolorze białym, żółtawo-białym lub szarawo-białym; bez zapachu lub niemal bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Stymulatory owulacji, syntetyczne. Kod ATC G03G B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klomifen jest niesteroidowym antyestrogenem stymulującym owulację. Mechanizm działania wynika ze zdolności do specyficznego wiązania się z receptorami estrogenów w podwzgórzu i jajnikach. W małych dawkach lek nasila wydzielanie hormonów gonadotropowych (prolaktyny, hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego) oraz stymuluje owulację. W dużych dawkach lek hamuje wydzielanie gonadotropin. Nie wykazuje aktywności gestagenowej ani androgennej.

Farmakokinetyka.

Po podaniu jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Metabolizowany w wątrobie. Wydalany głównie z żółcią, podlega obiegowi enterohepaticznemu i wydzielany głównie z kałem. Okres półwydalenia wynosi 5–7 dni.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń owulacji, w tym indukcja owulacji u kobiet z cyklem anowulatorycznym w celu zajścia w ciążę.

Wtórne amenorie o różnej etiologii (w tym amenorie po zastosowaniu środków antykoncepcyjnych). Zespół Steinla – Leventhala. Oligomenoree. Zespół Chiari – Fröhlich (zespół przedłużonej amenorie połogowej z galaktoreą). Oligospermia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku. Choroby wątroby lub zaburzenia funkcji wątroby w wywiadzie.

Cysta jajnika (z wyjątkiem zespołu wielocystowego jajnika).

Obniżona funkcja przysadki.

Zaburzenia czynności tarczycy lub nadnerczy.

Krwawienia maciczne nieustalonej etiologii.

Nowotwory zależne od hormonów.

Zaburzenia wzroku (niedawne lub przewlekłe zaburzenia wzroku).

Ciąża.

Przeciwwskazane u pacjentów z dyskinezą jajników, w okresie menopauzy lub w innych stanach, w których nie można stosować leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Nie ustalono.

Szczególności stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentka powinna zostać poinformowana o celu i ryzykach związanych z terapią Clostilbegyt®. Należy podkreślić, że celem terapii Clostilbegyt® jest owulacja, a następnie zajście w ciążę. W trakcie konsultacji lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na potencjalne ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się sprawdzenie funkcji wątroby, stanu hormonalnego oraz poziomu gonadotropiny w wydzielaniu z moczem, a także przeprowadzenie dokładnego badania ginekologicznego. Lek powinien być stosowany wyłącznie w przypadkach, gdy poziom ogólny gonadotropiny w moczu jest niższy od dolnej granicy normy lub jest w normie, gdy jajniki są normalnej wielkości, a funkcja tarczycy i nadnerczy jest prawidłowa.

W przypadku braku owulacji należy wykluczyć i skorygować inne możliwe przyczyny niepłodności przed rozpoczęciem terapii klomifenem. Jeśli występuje powiększenie jajników lub ich przekształcenie w torbiele, stosowanie leku jest niedozwolone, dopóki jajniki nie powrócą do normalnej wielkości. W dalszej kolejności dawkę lub długość cyklu leczenia należy zmniejszyć.

Podczas leczenia należy regularnie badać jajniki.

Podczas terapii Clostilbegyt® trudno dokładnie określić czas owulacji, co często prowadzi do niedostatecznej produkcji ciałka żółtego. Dlatego zaleca się rozpoczęcie profilaktycznego leczenia progesteronem po zajściu w ciążę.

Lek powinien być stosowany pod stałą opieką ginekologa!

Ostrzeżenie.

Dobry poziom endogennych estrogenów (na podstawie oceny wymazów pochwy, biopsji endometrium, ilości estrogenów w moczu lub krwawienia z endometrium wywołanego przez progesteron) pozwala na pozytywny prognostyk owulacji podczas przyjmowania Clostilbegyt®.

Niski poziom estrogenów, choć klinicznie mniej korzystny, nie wyklucza skutecznego wyniku terapii. Terapia Clostilbegyt® jest nieskuteczna u pacjentek z pierwotną niewydolnością przysadki lub jajników. Terapia Clostilbegyt® nie może zastąpić specyficznego leczenia w innych przypadkach zaburzeń owulacji, takich jak choroby tarczycy lub nadnerczy.

W przypadku hiperprolaktynemii istnieje inny skuteczny środek leczniczy. Clostilbegyt® nie jest środkiem pierwszego wyboru w leczeniu niskiej masy ciała związanej z amenoreą i niepłodnością, niezależnie od wysokiego poziomu FSH (hormonu folikulotropowego), obserwowanego wczesną menopauzę.

Zespół nadreakcji jajników (OHSS).

Zespół nadreakcji jajników był opisywany u pacjentek przyjmujących klomifen w celu stymulacji owulacji.

Zespół nadreakcji jajników występował po cyklicznym przyjmowaniu klomifenu lub w połączeniu z gonadotropiną.

Opisywano również inne stany związane z tym zespołem podczas terapii klomifenem: wybroczynowe zapalenie osierdzia, anasarkę, wodniaka opłucnej, ból brzucha, niewydolność nerek, obrzęk płuc, krwawienie z jajników, zakrzepicę żył głębokich, skręt jajnika oraz ostrą postać zespołu napięcia oddechowego.

W przypadku zajścia w ciążę może wystąpić ciężka forma zespołu nadreakcji jajników.

Lekarz może zmniejszyć dawkę leku lub zastosować go tylko przez krótki czas.

Aby zminimalizować ryzyko nieprawidłowego powiększenia jajników, należy stosować minimalne skuteczne dawki leku. Nie zaleca się przeprowadzania więcej niż 6 cykli.

Pacjentki należy uprzedzić o konieczności powiadomienia lekarza o wystąpieniu bólu w dolnej części brzucha lub w okolicy miednicy, przyrostu masy ciała lub dyskomfortu po zastosowaniu leku. W przypadku wystąpienia bólu w dolnej części brzucha podczas przyjmowania klomifenu należy przeprowadzić dokładne badanie pacjentki, a jeśli stwierdzi się powiększenie jajników, leczenie należy przerwać do czasu powrotu jajników do normalnej wielkości. Maksymalne powiększenie jajników może wystąpić dopiero kilka dni po zakończeniu cyklu leczenia Clostilbegyt®. W takich przypadkach dawkę i czas trwania leczenia w kolejnym cyklu należy zmniejszyć.

Niektóre pacjentki z zespołem policystycznych jajników są wrażliwe na gonadotropiny i mogą być bardziej wrażliwe na standardowe dawki Clostilbegyt®.

Pacjentki skarżące się na ból brzucha lub w okolicy miednicy, dyskomfort lub wzdęcia po przyjęciu klomifenu, powinny zostać przebadane w celu wykluczenia torbieli lub innych chorób. Ze względu na wrażliwość powiększonych jajników, w ciężkich przypadkach badanie jamy brzusznej i miednicy należy przeprowadzać bardzo ostrożnie. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego powiększenia jajników, Clostilbegyt® nie powinien być stosowany, dopóki jajniki nie powrócą do normalnej wielkości. Powiększenie jajników i powstawanie torbieli związane z przyjmowaniem tabletek klomifenu zazwyczaj ustępuje spontanicznie w ciągu kilku dni lub tygodni po zakończeniu leczenia.

Większość pacjentek powinna być leczona zachowawczo. Należy zmniejszyć dawkę i/lub czas trwania kolejnego cyklu leczenia.

Zaburzenia wzroku.

Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwym wystąpieniu zaburzeń wzroku, takich jak nieostre widzenie lub inne objawy, takie jak plamy lub błyski (migotliwa scotoma), które pojawiają się podczas lub krótko po zakończeniu leczenia Clostilbegyt®.

Zaburzenia wzroku są zazwyczaj odwracalne; jednakże opisywano przypadki trwałych zaburzeń wzroku, w tym po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia wzroku mogą być również nieodwracalne, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek lub długotrwałym leczeniu.

Charakter zaburzeń wzroku nie jest znany. Jeśli pacjentka doświadczy jakichkolwiek objawów, leczenie należy przerwać i przeprowadzić szczegółowe badanie przez okulistę.

Pacjentów należy uprzedzić o tych objawach oraz o tym, że w takim przypadku nie powinni prowadzić samochodu ani pracować z innymi urządzeniami mechanicznymi, szczególnie przy zmianach oświetlenia.

W przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku, Clostilbegyt® nie powinien być stosowany ponownie.

Składniki pomocnicze.

Clostilbegyt® zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentek z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Środki ostrożności.

Hipertrójglicerydemia.

W badaniach pozarejestrowych opisywano przypadki hipertrójglicerydemii po stosowaniu klomifenu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia hipertrójglicerydemii może być związane zarówno z przyjmowaniem dawek wyższych niż zalecane i/lub dłuższym cyklem leczenia, jak i z istniejącą hiperlipidemią lub rodowym obciążeniem chorobą.

Pacjentom tym należy monitorować poziom trójglicerydów w osoczu krwi.

Ciąża wielopłodowa.

Częstość występowania ciąży wielopłodowego podczas terapii Clostilbegyt® wzrasta. Potencjalne powikłania i ryzyka związane z ciążą wielopłodową należy omówić z pacjentką. W badaniach klinicznych częstość ciąży wielopłodowego wyniosła 7,9% (186 z 2369 ciąży związanych z Clostilbegyt®, o których doniesiono). Spośród tych 2369 ciąży zaobserwowano 165 (6,9%) ciąży bliźniaczych, 11 (0,5%) ciąży trojacznych, 7 (0,3%) ciąży poczwórnych i 3 (0,13%) ciąży pięcioracznych. Spośród 165 ciąży bliźniaczych, o których zgromadzono wystarczającą ilość informacji, stosunek bliźniąt jednojajowych wynosił 1:5.

Ciąża ektopiczna.

Stosowanie leku zwiększa ryzyko wystąpienia ciąży ektopowego (w tym w odcinkach jajowodów i jajnikach).

Opisywano ciąże wielopłodowe obejmujące jednoczesną ciążę wewnątrzmaciczną i ektopiczną.

Mioma macicy.

Clostilbegyt® należy stosować z ostrożnością u pacjentek z miomą macicy ze względu na możliwość dalszego wzrostu miomy.

Poronienie i wady wrodzone.

Ogólna częstość wad wrodzonych zgłaszanych podczas badań związanych z przyjmowaniem leku w czasie ciąży (przed lub po zapłodnieniu) mieściła się w granicach wskaźników w populacji ogólnej.

Opisywano pojedyncze przypadki wad wrodzonych, takich jak częściowy defekt rurki nerwowej, związany z owulacją jako wynikiem przyjmowania Clostilbegyt®, ale nie potwierdzono tego danymi badań u ludzi.

Lekarz powinien uprzedzić pacjentki o ryzykach ciąży, niezależnie od tego, jak doszło do jej zajścia: za pomocą leku lub naturalnie.

Pacjentka, której rozważa się możliwość zastosowania klomifenu, powinna również zostać poinformowana o dużych ryzykach dla ciąży, takich jak zaawansowany wiek partnerów, poronienia w wywiadzie, czynnik Rh, problemy z cyklem menstruacyjnym, niepłodność w wywiadzie (niezależnie od przyczyny), choroby serca, cukrzyca, wpływ chorób zakaźnych, takich jak różyczka, wady wrodzone w wywiadzie rodzinnym itp. Celowość przepisania leku może być określona po ocenie stanu pacjentki i konsultacji z genetykiem.

Opublikowane raporty populacyjne wskazują na możliwy wzrost ryzyka zespołu Downa w przypadkach stymulacji owulacji oraz zwiększone ryzyko trisomii na tle spontanicznych poronień u kobiet subfertylnych przyjmujących leki stymulujące owulację (żadna z tych kobiet nie przyjmowała klomifenu bez dodatkowego leku stymulującego). Jednak obecnie dane obserwacyjne są zbyt ograniczone, aby potwierdzić lub wykluczyć zwiększone ryzyko uzasadniające amniocentezę, poza zwykłymi wskazaniami związanymi z wiekiem i wywiadem rodzinnym.

W badaniu klinicznym Clostilbegyt® wśród pacjentek z różnymi rozpoznaniami odnotowano przerwanie ciąży (jednopłodowej i wielopłodowej) lub utratę płodu w 21,4% (współczynnik poronień 19,0%), ciążę ektopiczną w 1,18%, choriomę w 0,17%, martwe płody w 0,04% oraz ciąże z jednym lub kilkoma martwymi noworodkami w 1,01%.

Zgodnie z danymi dotyczącymi terapii Clostilbegyt® po zapłodnieniu oraz ciąży w badaniach klinicznych, spośród 158 przypadków ciąży u 8 noworodków (urodzonych w wyniku 7 ciąży) stwierdzono wady wrodzone rozwoju. Nie stwierdzono różnicy w częstości wad wrodzonych, niezależnie od tego, czy Clostilbegyt® był stosowany do 19. dnia po zapłodnieniu czy między 20. a 35. dniem po zapłodnieniu. Częstość ta mieści się w granicach oczekiwanego zakresu w populacji ogólnej.

Rak jajników.

Były rzadkie doniesienia o wystąpieniu raka jajników podczas stosowania leków do leczenia niepłodności, ale niepłodność jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju tej choroby.

Dane epidemiologiczne wskazują, że długotrwałe stosowanie Clostilbegyt® zwiększa ryzyko raka jajników. Dlatego nie należy przekraczać zalecanej długości leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po pomyślnym zakończeniu cyklu leczenia Clostilbegyt® lekarz może przepisać leczenie profilaktyczne progesteronem.

Lek należy stosować pod stałą opieką ginekologa.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Zastosowanie Clostilbegyt® jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Nie ma dowodów na negatywny wpływ klomifenu na płód człowieka, ale istnieją dane, że klomifen ma negatywny wpływ na płód szczurów i królików, gdy jest podawany ciężystym zwierzętom w dużych dawkach.

Po indukcji owulacji klomifenem obserwowano pewne wady wrodzone rozwoju, ale ich częstość nie przekraczała częstości w populacji ogólnej (< 1%): wady serca, zespół Downa, deformacje stopy, wady rozwoju jelita, hipospadia.

Aby uniknąć przypadkowego przyjmowania leku we wczesnym etapie ciąży, należy wykonywać testy na owulację przed każdym cyklem leczenia, a także testy na ciążę przed każdym kolejnym cyklem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klomifen przenika do mleka matki, ale lek może obniżać produkcję mleka.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn.

Na początku leczenia może wystąpić tymczasowe pogorszenie wzroku – w takim przypadku nie należy kierować pojazdami ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku bezpłodności dawka i długość leczenia zależą od wrażliwości (zdolności reagowania) jajników. W przypadku regularnych krwawień cyklicznych zaleca się rozpoczęcie leczenia w 5. dniu cyklu (lub w 3. dniu cyklu w przypadku wczesnej owulacji, jeśli faza folikularna trwa krócej niż 12 dni). U pacjentek z amenoreą leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie cyklu.

Schemat I leczenia: dawkowanie 50 mg na dobę przez 5 dni pod kontrolą reakcji jajników poprzez badania kliniczne i laboratoryjne. Owulacja zwykle następuje między 11. a 15. dniem cyklu. W przypadku braku owulacji w odpowiedzi na to leczenie należy przejść do schematu II leczenia.

Schemat II leczenia: od 5. dnia następnego cyklu podawać 100 mg codziennie przez 5 dni. Jeśli w tym czasie również nie dojdzie do owulacji, należy powtórzyć to samo leczenie (100 mg na dobę).

W przypadku braku owulacji należy zrobić trzymiesięczną przerwę i zalecić przeprowadzenie kolejnego trójcyklowego cyklu leczenia. Jeśli po tym czasie nie wystąpi owulacja, nie zaleca się powtarzania leczenia. Całkowita dawka leku w ramach każdego pojedynczego cyklu nie powinna przekraczać 750 mg.

W przypadku amenorei po stosowaniu środków antykoncepcyjnych dawka wynosi 50 mg na dobę przez 5 dni.

Dzieci. Stosowanie Clostilbegyt® u dzieci jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania: nudności, wymioty, zjawiska wazomotoryczne, zaburzenia wzroku (nieostre widzenie, błyski, skotomy), powiększenie jajników, ból brzucha.

Oprócz usuwania aktywnej substancji, w przypadku przedawkowania można stosować jedynie terapię wspomagającą.

Nie ma danych dotyczących skuteczności dializy w eliminacji klomifenu.

Niepożądane działania.

Zdarzenia niepożądane obserwowane podczas stosowania klomifenu klasyfikuje się według układów narządów i częstości występowania:

bardzo często (> 1/10)

często (od 1/100 do < 1/10)

nieczęsto (od > 1/1000 do < 1/100)

rzadko (od > 1/10 000 do < 1/1000)

bardzo rzadko (< 1/10 000)

częstość nieznana (dostępne dane są niewystarczające, aby oszacować częstość).

Efekty uboczne są zależne od dawki i często występują przy stosowaniu dużych dawek oraz długotrwałym leczeniu, jak wskazano w badaniach.

Przy stosowaniu zalecanych dawek reakcje niepożądane znacząco nie wpływają na leczenie.

Donoszono o wystąpieniu drgawek; pacjenci z wywiadem drgawek mają wyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji niepożądanych.

Wzrost jajników

Przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach zwiększenie jajników występuje rzadko, choć przy zmianach cyklu rozmiar jajników może wzrastać. Podobnie może nasilać się ból jajników przy zmianach cyklu (zespół owulacyjny).

Dodatkowo, przy zwiększeniu dawki i długotrwałym leczeniu, zwiększenie jajników może prowadzić do powstawania torbieli oraz wydłużenia fazy ciałka żółtego cyklu.

Obserwowano przypadki nadmiernego zwiększenia jajników. Znany jest przypadek u pacjentki z zespołem policystycznych jajników, która otrzymywała terapię Clostilbegyt® w dawce 100 mg/dobę przez 14 dni.

Nadmierny wzrost jajników zazwyczaj ustępuje spontanicznie; w takich przypadkach większości pacjentów zaleca się leczenie zachowawcze.

Zaburzenia wzroku

Objawy, które zwykle opisywane są jako nieostrość widzenia, plamy lub błyski (migotliwa skotoma), nasilają się wraz ze wzrostem całkowitej dawki. Te objawy wynikają z powstawania na siatkówce oka śladu po jasnym obrazie.

Objawy często pojawiają się lub nasilają się pod wpływem jasnego światła. Donoszono o skotomach, fosfenach oraz zmniejszeniu ostrości wzroku. Znane są rzadkie przypadki zaćmy oraz zapalenia nerwu wzrokowego. Te zaburzenia wzroku są zazwyczaj odwracalne. Jednakże odnotowano przypadki długotrwałych zaburzeń wzroku, w tym po zakończeniu przyjmowania klomifeniu. Zaburzenia wzroku mogą być również nieodwracalne, szczególnie przy stosowaniu wysokiej dawki lub długotrwałym leczeniu.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Test bromosulfaleiny (BSF) to funkcjonalny test wątroby, oparty na usuwaniu ustalonej ilości bromosulfaleiny z krwi w określonym czasie. Norma to mniej niż 5% retencji po 45 minutach od wewnątrzżylnej dawki 5 mg/kg masy ciała. Jest to przydatny test do wykrywania uszkodzenia hepatocytów i działania antytoksycznego, ale nie stosuje się go przy obturacyjnej żółtaczce pozajątrzowej lub wewnątrz wątrobowej.

U 32 z 141 pacjentów, którzy przeszli ten test, zaobserwowano retencję bromosulfaleiny powyżej 5%, w tym u 5 z 43 pacjentów, którzy przyjmowali dawkę klomifenu zbliżoną do obecnie zalecanej. Retencja była zazwyczaj minimalna, chyba że była związana z długotrwałym ciągłym podawaniem klomifenu lub z chorobami wątroby. Inne testy funkcji wątroby były zazwyczaj w normie. W kolejnym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali 6 kolejnych miesięcznych cykli klomifenu (50 lub 100 mg/dobę przez 3 dni) lub placebo, 94 pacjentów przeszło test BSF. Wartości przekraczające 5% retencji odnotowano u 11 pacjentów, z których 6 przyjmowało lek, a 5 – placebo.

W pojedynczym przypadku u pacjenta, który codziennie przyjmował 50 mg klomifenu, w 19. dniu leczenia pojawiła się żółtaczka; biopsja wątroby wykazała stazę żółci bez objawów zapalenia wątroby.

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii

Hipertriglicerydemia, w niektórych przypadkach towarzysząca zapaleniu trzustki, obserwowano u pacjentów z hipertriglicerydemią lub wywiadem hipertriglicerydemi w rodzinie oraz/lub przy dawkach i czasie trwania leczenia przekraczających zalecane.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Duże znaczenie ma zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku ryzyka do korzyści dla danego leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszystkie reakcje niepożądane za pomocą krajowego systemu farmakoszarowania.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w brązowym słoiku; 1 słoik w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Zakład Farmaceutyczny Egis Sp. z o.o.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

9900, Kermend, ul. Matyásh körút 65, Węgry.