Clomid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLOSTILBEGYT®

Composición:

Principio activo: Cada tableta contiene 50 mg de citrato de clomifeno.

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, gelatina.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas, planas, con ranura y grabado «CLO» en un lado, de color blanco, blanco amarillento o blanco grisáceo; inodoras o casi inodoras.

Grupo farmacoterapéutico. Estimuladores de la ovulación, sintéticos. Código ATC G03GB02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clomifeno es un antiestrógeno de estructura no esteroídica que estimula la ovulación. Su mecanismo de acción se explica por su capacidad de unirse específicamente a los receptores de estrógenos en el hipotálamo y los ovarios. En dosis bajas, el fármaco potencia la secreción de hormonas gonadotrópicas (prolactina, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante) y estimula la ovulación. En dosis altas, el fármaco inhibe la secreción de gonadotropinas. No presenta actividad progestágena ni androgénica.

Farmacocinética.

Después de la administración, se absorbe completamente del tracto gastrointestinal. Se metaboliza en el hígado. Se elimina principalmente por la bilis, sufre recirculación enterohepática y se excreta predominantemente por las heces. El período de semivida de eliminación es de 5–7 días.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los trastornos de ovulación, incluida la inducción de la ovulación en mujeres con ciclos anovulatorios con el fin de lograr el embarazo.

Amenorrea secundaria de distinta etiología (incluida la amenorrea tras la utilización de anticonceptivos). Síndrome de Stein-Leventhal. Oligomenorrea. Síndrome de Chiari-Fröhlich (síndrome de amenorrea- galactorrea posparto prolongada). Oligospermia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Enfermedad hepática o alteraciones de la función hepática en la historia clínica.

Quiste ovárico (excepto el síndrome de ovario poliquístico).

Disminución de la función hipofisaria.

Alteraciones funcionales de la glándula tiroides o de las glándulas suprarrenales.

Hemorragia uterina de etiología desconocida.

Tumores dependientes de hormonas.

Alteraciones visuales (alteraciones visuales recientes o crónicas).

Embarazo.

Está contraindicado en pacientes con disquinesia ovárica, durante la menopausia o en otros estados en los que el medicamento no pueda utilizarse.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No establecida.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar al paciente sobre el objetivo y los riesgos asociados con la terapia con Clostilbegyt®. Es necesario destacar que el objetivo del tratamiento con Clostilbegyt® es inducir la ovulación para lograr posteriormente el embarazo. Durante la consulta, el médico debe prestar especial atención a los riesgos potenciales. Antes de comenzar el tratamiento se recomienda evaluar la función hepática, el estado hormonal y el nivel de gonadotropina en la excreción urinaria, así como realizar un examen ginecológico exhaustivo. El uso del medicamento solo se recomienda cuando el nivel de gonadotropina total en la orina se encuentra por debajo del límite inferior de la normalidad o dentro de la normalidad, cuando los ovarios son palpables y de tamaño normal, y cuando la función de la glándula tiroides y de las glándulas suprarrenales es normal.

En caso de ausencia de ovulación, deben descartarse y corregirse otras posibles causas de infertilidad antes de iniciar la terapia con clomifeno. Si se observa un aumento del tamaño de los ovarios o su transformación quística, no se debe administrar el medicamento hasta que los ovarios recuperen su tamaño normal. En este caso, la dosis o la duración del tratamiento deberán reducirse en ciclos posteriores.

Durante el tratamiento, los ovarios deben examinarse regularmente.

Durante la terapia con Clostilbegyt®, resulta muy difícil determinar el momento de la ovulación, por lo que con frecuencia se observa una insuficiencia del cuerpo lúteo. Por ello, se recomienda iniciar un tratamiento profiláctico con progesterona tras la concepción.

¡El medicamento debe administrarse bajo supervisión constante de un ginecólogo!

Advertencias.

Un buen nivel de estrógeno endógeno (según la evaluación del frotis vaginal, biopsia del endometrio, cantidad de estrógeno en la orina o sangrado endometrial inducido por progesterona) permite predecir favorablemente la ovulación durante el tratamiento con Clostilbegyt®.

Un nivel bajo de estrógenos, aunque clínicamente menos favorable, no excluye un resultado exitoso del tratamiento. La terapia con Clostilbegyt® no es eficaz en pacientes con insuficiencia primaria de la hipófisis o de los ovarios. El tratamiento con Clostilbegyt® no puede sustituir el tratamiento específico en otros casos de disfunción ovulatoria, como enfermedades de la glándula tiroides o suprarrenales.

En casos de hiperprolactinemia, existen otros tratamientos eficaces. Clostilbegyt® no es el tratamiento de elección para la baja de peso asociada con amenorrea e infertilidad, y no depende del alto nivel de FSH (hormona foliculoestimulante) observado durante la menopausia temprana.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).

Se han reportado casos de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes que toman clomifeno para estimular la ovulación.

El síndrome de hiperestimulación ovárica se ha observado tras el uso cíclico de clomifeno o en combinación con gonadotropinas.

También se han descrito síndromes asociados con este trastorno durante la terapia con clomifeno: pericarditis exudativa, anasarca, hidrotórax, abdomen agudo, insuficiencia renal, edema pulmonar, hemorragia ovárica, trombosis de venas profundas, torsión ovárica y síndrome de dificultad respiratoria aguda.

En caso de embarazo, puede desarrollarse una forma grave del síndrome de hiperestimulación ovárica.

El médico puede reducir la dosis del medicamento o administrarlo solo por un período corto.

Para minimizar el riesgo de aumento anómalo de los ovarios, debe administrarse la dosis mínima eficaz del medicamento. No se recomienda realizar más de 6 ciclos.

Las pacientes deben ser advertidas sobre la necesidad de informar al médico si presentan dolor en la parte baja del abdomen o en la región pélvica, aumento de peso o malestar tras la administración del medicamento. Si durante el tratamiento con clomifeno aparece dolor en la parte baja del abdomen, debe realizarse un examen exhaustivo de la paciente, y si se detecta un aumento del tamaño de los ovarios, el tratamiento debe suspenderse hasta que los ovarios recuperen su tamaño normal. El aumento máximo de los ovarios puede ocurrir varios días después de finalizar el ciclo de tratamiento con Clostilbegyt®. En tales casos, la dosis y la duración del tratamiento en el siguiente ciclo deben reducirse.

Algunas pacientes con síndrome de ovario poliquístico son sensibles a las gonadotropinas, por lo que pueden ser más sensibles a las dosis habituales de Clostilbegyt®.

Las pacientes que presenten dolor abdominal o pélvico, malestar o distensión tras la administración de clomifeno deben ser examinadas para descartar la presencia de quistes u otras enfermedades. Debido a la sensibilidad de los ovarios agrandados, en casos graves el examen abdominal y pélvico debe realizarse con mucha precaución. Si se observa un aumento anómalo, no debe administrarse Clostilbegyt® hasta que los ovarios recuperen su tamaño normal. El aumento de los ovarios y la formación de quistes asociados con el uso de tabletas de clomifeno generalmente regresan espontáneamente en cuestión de días o semanas tras suspender el tratamiento.

La mayoría de las pacientes deben tratarse conservadoramente. La dosis y/o la duración del siguiente ciclo de tratamiento deben reducirse.

Alteraciones visuales.

Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de presentar problemas visuales, como visión borrosa u otros síntomas como manchas o destellos (escotoma centelleante), que pueden aparecer durante o poco después de finalizar el tratamiento con Clostilbegyt®.

Las alteraciones visuales son generalmente reversibles; sin embargo, se han registrado casos de alteraciones visuales prolongadas, incluso tras la suspensión del tratamiento.

Las alteraciones visuales pueden ser irreversibles, especialmente con el uso de dosis altas o durante un tratamiento prolongado.

La naturaleza de las alteraciones visuales no está clara. Sin embargo, si el paciente presenta cualquier síntoma, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse un examen oftalmológico exhaustivo.

Los pacientes deben ser advertidos sobre estos síntomas y sobre la necesidad de no conducir ni operar maquinaria, especialmente al cambiar las condiciones de iluminación.

Si se desarrollan alteraciones visuales, no debe reutilizarse Clostilbegyt®.

Sustancias auxiliares.

Clostilbegyt® contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Medidas de precaución.

Hipertrigliceridemia.

Se han reportado casos de hipertrigliceridemia en estudios poscomercialización con clomifeno (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hipertrigliceridemia puede estar relacionado tanto con el uso de dosis superiores a las recomendadas y/o con un tratamiento más prolongado, como con la presencia de hiperlipidemia o antecedentes familiares de la enfermedad.

En estos pacientes se recomienda el monitoreo del nivel de triglicéridos en plasma sanguíneo.

Embarazo múltiple.

La frecuencia de embarazo múltiple aumenta durante el tratamiento con Clostilbegyt®. Los posibles complicaciones y riesgos asociados con el embarazo múltiple deben discutirse con la paciente. En estudios clínicos, la frecuencia de embarazo múltiple fue del 7,9 % (186 de 2369 embarazos relacionados con Clostilbegyt®, reportados). De estos 2369 embarazos, se observaron 165 (6,9 %) embarazos gemelares, 11 (0,5 %) trillizos, 7 (0,3 %) embarazos cuádruples y 3 (0,13 %) embarazos quíntuples. De los 165 embarazos gemelares con información suficiente, la proporción de gemelos monocigóticos fue de 1:5.

Embarazo ectópico.

El tratamiento con el medicamento aumenta el riesgo de embarazo ectópico (incluyendo localizaciones en las trompas de Falopio y los ovarios).

Se han reportado embarazos múltiples, incluyendo embarazos ectópicos e intrauterinos simultáneos.

Mioma uterino.

Debe tenerse precaución al administrar Clostilbegyt® a pacientes con mioma uterino debido al posible crecimiento adicional del mioma.

Aborto espontáneo y anomalías congénitas.

La frecuencia general de anomalías congénitas registradas durante los estudios relacionadas con la administración del medicamento durante el embarazo (antes o después de la concepción) estuvo dentro del rango observado en la población general.

Se han reportado casos aislados de anomalías congénitas, como defectos parciales del tubo neural, asociados con la ovulación inducida por Clostilbegyt®, pero no se ha confirmado mediante estudios en humanos.

El médico debe advertir a los pacientes sobre los riesgos del embarazo, independientemente de cómo se haya producido: mediante medicamento o de forma natural.

El paciente al que se considere el uso de clomifeno también debe ser informado sobre los riesgos elevados para el embarazo, como la edad avanzada de los progenitores, abortos previos, factor Rh, problemas del ciclo menstrual, infertilidad en la historia clínica (independientemente de la causa), enfermedades cardíacas, diabetes, infecciones como rubéola, anomalías congénitas en la historia familiar, entre otros. La conveniencia de prescribir el medicamento puede determinarse tras evaluar el estado del paciente y consultar con un genetista.

Se han publicado informes poblacionales sobre un posible aumento del riesgo de síndrome de Down en casos de estimulación ovulatoria y un mayor riesgo de trisomía tras abortos espontáneos en mujeres subfértiles que recibieron medicamentos estimulantes de la ovulación (ninguna de estas mujeres tomó clomifeno aislado sin otro agente estimulante adicional). Sin embargo, actualmente los datos son insuficientes para confirmar o descartar un riesgo aumentado que justifique la realización de amniocentesis, más allá de las indicaciones habituales por edad o antecedentes familiares.

En estudios clínicos con Clostilbegyt®, entre todas las pacientes con cualquier diagnóstico, se registró interrupción del embarazo (única o múltiple) o pérdida fetal en el 21,4 % (tasa de aborto del 19,0 %), embarazo ectópico en el 1,18 %, corioadenoma en el 0,17 %, feto momificado en el 0,04 % y embarazos con uno o más fetos muertos en el 1,01 %.

Según datos sobre el tratamiento con Clostilbegyt® tras la concepción y embarazos en estudios clínicos, de 158 embarazos, 8 recién nacidos (nacidos de 7 embarazos) presentaron malformaciones congénitas. No hubo diferencia en la frecuencia de malformaciones congénitas, independientemente de si Clostilbegyt® se administró antes del día 19 o entre los días 20 y 35 tras la concepción. Esta frecuencia se encuentra dentro del rango esperado en la población general.

Cáncer de ovario.

Se han reportado raramente casos de cáncer de ovario durante el tratamiento con medicamentos para la infertilidad, aunque la infertilidad es un factor de riesgo principal para esta enfermedad.

Los datos epidemiológicos indican que el uso prolongado de Clostilbegyt® aumenta el riesgo de cáncer de ovario. Por lo tanto, no debe excederse la duración recomendada del tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Tras la finalización exitosa del tratamiento con Clostilbegyt®, el médico puede prescribir un tratamiento profiláctico con progesterona.

El medicamento debe administrarse bajo supervisión constante de un ginecólogo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La administración de Clostilbegyt® está contraindicada durante el embarazo. No existen pruebas de que el clomifeno tenga efectos negativos sobre el feto humano, aunque hay datos que indican que el clomifeno tiene efectos adversos sobre el feto en ratas y conejos cuando se administra en dosis altas a animales gestantes.

Tras la inducción de la ovulación con clomifeno, se han observado ciertas malformaciones congénitas, pero su frecuencia no supera la de la población general (< 1 %): anomalías cardíacas congénitas, síndrome de Down, deformidad del pie, anomalías del desarrollo intestinal, hipospadia.

Para evitar la administración accidental del medicamento en las primeras etapas del embarazo, se deben utilizar pruebas de detección de ovulación antes de cada ciclo de tratamiento, así como pruebas de embarazo antes de cada ciclo subsiguiente.

Lactancia

No se sabe si el clomifeno pasa a la leche materna, pero el medicamento puede reducir la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al inicio del tratamiento puede observarse un empeoramiento temporal de la visión; en tal caso, no se debe conducir ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

En caso de infertilidad, la dosis y la duración del tratamiento dependen de la sensibilidad (capacidad de respuesta) de los ovarios. En caso de hemorragias cíclicas regulares, se recomienda iniciar el tratamiento en el día 5 del ciclo (o en el día 3 del ciclo en caso de ovulación precoz si la fase folicular es inferior a 12 días). En pacientes con amenorrea, el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento del ciclo.

Esquema I de tratamiento: administrar una dosis de 50 mg al día durante 5 días, bajo control de la respuesta ovárica mediante exámenes clínicos y de laboratorio. La ovulación generalmente ocurre entre los días 11 y 15 del ciclo. Si no se produce ovulación como respuesta al tratamiento indicado, se debe pasar al esquema II de tratamiento.

Esquema II de tratamiento: a partir del día 5 del ciclo siguiente, administrar 100 mg diarios durante 5 días. Si durante este período tampoco se produce ovulación, se debe repetir el mismo tratamiento (100 mg al día) una vez más.

Si no se produce ovulación, se debe hacer una pausa de tres meses y se recomienda realizar otro curso de tratamiento de tres ciclos. Si tras ello no se produce ovulación, no se recomienda repetir el tratamiento. La dosis total del medicamento durante cualquier ciclo no debe exceder los 750 mg.

En caso de amenorrea tras la interrupción de métodos anticonceptivos, la dosis es de 50 mg al día durante 5 días.

Niños. La administración de Clomifeno® a niños está contraindicada.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis: náuseas, vómitos, fenómenos vasomotores, trastornos visuales (visión borrosa, destellos, escotomas), aumento del tamaño de los ovarios, dolor abdominal.

Además de la eliminación de la sustancia activa, en caso de sobredosis solo se puede aplicar terapia de soporte.

No existen datos sobre la eficacia de la diálisis para la eliminación de clomifeno.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos observados con el uso de clomifeno se clasifican por sistemas orgánicos y por frecuencia:

muy frecuentes (> 1/10)

frecuentes (de 1/100 a < 1/10)

infrecuentes (de > 1/1000 a < 1/100)

raros (de > 1/10 000 a < 1/1000)

muy raros (< 1/10 000)

frecuencia desconocida (los datos disponibles son insuficientes para estimar la frecuencia).

Los efectos adversos son dependientes de la dosis y frecuentemente aparecen con el uso de dosis altas y con un tratamiento prolongado, tal como se ha indicado en estudios.

Cuando se utilizan las dosis recomendadas, las reacciones adversas no afectan significativamente el tratamiento.

Se han notificado casos de convulsiones; los pacientes con antecedentes de convulsiones tienen un mayor riesgo de presentar estas reacciones adversas.

Aumento del tamaño de los ovarios

Con el uso del medicamento en las dosis recomendadas, el aumento del tamaño de los ovarios ocurre raramente, aunque durante el cambio del ciclo el tamaño de los ovarios puede incrementarse. De forma similar, puede intensificarse el dolor ovárico durante el cambio del ciclo (síndrome ovulatorio).

Asimismo, con el aumento de la dosis y un tratamiento prolongado, como resultado del agrandamiento ovárico puede producirse la formación de quistes y la prolongación de la fase lútea del ciclo.

Se han observado casos de aumento anormal del tamaño de los ovarios. Se conoce un caso en una paciente con síndrome de ovario poliquístico que recibió tratamiento con Clomifene® a una dosis de 100 mg/día durante 14 días.

El aumento anormal del tamaño de los ovarios generalmente regresa espontáneamente; en tales casos, a la mayoría de los pacientes se les recomienda un tratamiento conservador.

Alteraciones visuales

Los síntomas, que generalmente se describen como visión borrosa, manchas o destellos (escotoma centelleante), aumentan con la elevación de la dosis total. Estos síntomas están provocados por la formación en la retina del ojo de una imagen residual tras una luz intensa.

Los síntomas suelen aparecer o agravarse con la exposición a la luz brillante. Se han notificado casos de escotomas, fósforos (fotopsias) y disminución de la agudeza visual. Se han descrito casos raros de cataratas y neuritis óptica. Estas alteraciones visuales son, por lo general, reversibles. Sin embargo, se han registrado casos de alteraciones visuales persistentes, incluso tras la interrupción del tratamiento con clomifeno. Las alteraciones visuales pueden ser irreversibles, especialmente con el uso de dosis altas o durante un tratamiento prolongado.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

La prueba de bromosulfaleína (BSP) es una prueba funcional hepática que se basa en la eliminación de una cantidad conocida de bromosulfaleína de la sangre en un intervalo de tiempo medido. Los valores normales son menos del 5 % de retención a los 45 minutos tras la administración intravenosa de una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. Esta prueba es útil para detectar lesión hepatocelular y efectos antitóxicos, pero no se utiliza cuando existe obstrucción biliar extrahepática o intrahepática.

En 32 de 141 pacientes que realizaron esta prueba, se registró una retención de bromosulfaleína superior al 5 %, incluyendo 5 de 43 pacientes que recibieron aproximadamente la misma dosis de clomifeno que la actualmente recomendada. La retención fue generalmente mínima, a menos que estuviera relacionada con la administración continua prolongada de clomifeno o con enfermedades hepáticas preexistentes. Otros tests funcionales hepáticos fueron generalmente normales. En un estudio posterior, en el que los pacientes recibieron 6 ciclos mensuales consecutivos de clomifeno (50 o 100 mg/día durante 3 días) o placebo, 94 pacientes realizaron la prueba BSP. Se observaron valores superiores al 5 % de retención en 11 pacientes, 6 de los cuales recibieron el medicamento activo y 5 recibieron placebo.

En un informe aislado, en un paciente que tomó diariamente 50 mg de clomifeno, apareció ictericia al día 19 del tratamiento; la biopsia hepática reveló colestasis sin signos de hepatitis.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Se ha observado hipertrigliceridemia, en algunos casos asociada con pancreatitis, en pacientes con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de hipertrigliceridemia y/o con dosis y duración del tratamiento superiores a las recomendadas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema sanitario deben informar sobre cualquier reacción adversa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos en un frasco marrón; 1 frasco en un envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. EGIS Gyógyszergyár Zrt.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Matyas Kiraly u. 65, 9900 Kormend, Hungría.