Клопиксол-акуфаз

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛОПИКСОЛ-АКУФАЗ (CLOPIXOL-ACUPHASE®)

Состав:

действующее вещество: zuclopenthixol;

1 мл раствора содержит 50 мг зуклопентиксола ацетата;

вспомогательные вещества: триглицериды средней длины цепи.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, желтоватого цвета маслянистый раствор, почти свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептические средства. Антипсихотические средства. Производные тиоксантена. Зуклопентиксол.

Код АТХ N05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Зуклопентиксол является нейролептиком из группы тиоксантенов.

Антипсихотический эффект нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, а также с возможным участием блокады 5НТ-рецепторов (5-гидрокситриптамина). In vitro зуклопентиксол обладает высоким сродством к обоим дофаминовым D1- и D2-рецепторам, α1-адренорецепторам и 5НТ2-рецепторам, но не обладает сродством к холинергическим мускариновым рецепторам. Он имеет слабое сродство к гистаминовым (Н1) рецепторам и не оказывает блокирующего действия на α2-адренорецепторы.

In vivo аффинность к сайтам связывания D2 преобладает над аффинностью к D1-рецепторам. Зуклопентиксол является высокоактивным нейролептиком, что подтверждено всеми поведенческими исследованиями нейролептической активности (способностью блокировать дофаминовые рецепторы). При среднесуточной дозировке и пероральном применении с целью антипсихотической терапии наблюдается сродство к блокирующим участкам, связывающим дофаминовый D2-рецептор, в моделях in vitro и in vivo.

Как и большинство других нейролептиков, зуклопентиксол повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Выраженный эффект наступает на 4-й час после парентерального применения масляного раствора ацетата зуклопентиксола. Несколько более выраженный эффект наблюдается в период от одного до трёх дней после инъекции. В последующие дни эффект быстро уменьшается.

Клиническая эффективность и безопасность

Ацетат зуклопентиксола применяют для начальной терапии острых психозов, мании и обострений хронических психозов. Однократная инъекция ацетата зуклопентиксола обеспечивает выраженный и быстрый купирование психотических симптомов. Действие препарата продолжается от 2 до 3 дней, и обычно достаточно одной или двух инъекций для достижения желаемого эффекта, после чего возможен переход на терапию пероральными или депонированными формами. Помимо выраженного уменьшения или полной элиминации основных симптомов шизофрении, таких как галлюцинации, мания и нарушения мышления, зуклопентиксол эффективно уменьшает сопутствующие симптомы, такие как враждебность, подозрительность, тревожность и агрессивность.

Зуклопентиксол оказывает транзиторный, дозозависимый седативный эффект. Такая начальная седация обычно благоприятна в начальной фазе психоза, поскольку успокаивает пациента до установления антипсихотического эффекта. Неспецифическая седация развивается быстро после инъекции, становится выраженной через 2 часа, достигает максимума через 8 часов, после чего значительно уменьшается и остаётся слабой, несмотря на повторные инъекции.

Ацетат зуклопентиксола предназначен для лечения психотических больных с ажитацией, беспокойством, враждебностью или агрессией.

Фармакокинетика.

Всасывание

Путём этерификации зуклопентиксола с уксусной кислотой зуклопентиксол превращается в более липофильное вещество — ацетат зуклопентиксола.

После инъекции ацетат зуклопентиксола подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент — зуклопентиксол и уксусную кислоту.

Период полувыведения составляет приблизительно 32 часа (отражает высвобождение из депо). Максимальная концентрация зуклопентиксола в сыворотке крови достигается через 24–48 часов (в среднем через 36 часов) после инъекции.

Распределение

Очевидный объём распределения (Vd) β составляет приблизительно 20 л/кг.

Связывание с белками плазмы — приблизительно 98–99 %.

Биотрансформация

Метаболизм зуклопентиксола происходит по трём основным путям: сульфоксидацией, N-деалкилированием боковой цепи и конъюгацией с глюкуроновой кислотой.

Метаболиты не обладают нейролептической активностью и выводятся преимущественно с калом и частично с мочой (10 %). Период полувыведения (t1/2β) зуклопентиксола составляет приблизительно 20 часов, а системный клиренс (Cls) — приблизительно 0,86 л/мин.

Зуклопентиксол выводится преимущественно с калом, а также в некоторой степени с мочой (приблизительно 10 %). Лишь приблизительно 0,1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде, что означает незначительную нагрузку препарата на почки.

Зуклопентиксол в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер и в небольших количествах — в грудное молоко. Среднее соотношение концентрации действующего вещества в грудном молоке женщин к концентрации действующего вещества в сыворотке крови у женщин составляло около 0,29 накануне следующей дозы при стабильном режиме постоянной терапии зуклопентиксолом перорально или внутримышечно в форме деканоата.

Линейность

Кинетика линейна. Средний максимальный уровень зуклопентиксола в сыворотке крови при применении 100 мг ацетата зуклопентиксола составляет 102 нмоль/л (41 нг/мл). Через три дня после инъекции уровень в сыворотке составляет приблизительно треть от максимального, то есть 35 нмоль/л (14 нг/мл).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические параметры существенно зависят от возраста пациента.

Снижение функции почек

С учётом вышеуказанных характеристик выведения можно предположить, что снижение функции почек, вероятно, не окажет большого влияния на уровень препарата в сыворотке.

Снижение функции печени

Данные отсутствуют.

Полиморфизм

Исследования in vivo показали, что часть метаболических путей подвержена генетическому полиморфизму окисления спартейина/дебризохина (CYP2D6).

Клинические характеристики.

Показания.

Начальное лечение острых психозов, маниакальных состояний и хронических психозов в фазе обострения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства.

Циркуляторный коллапс, угнетение сознания любого происхождения (например, вследствие действия алкоголя, барбитуратовой или опиоидной интоксикации), кома.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Зуклопентиксола ацетат может усиливать седативное действие алкоголя, барбитуратов и других ингибиторов центральной нервной системы.

Зуклопентиксол может потенцировать эффекты средств для общей анестезии и антикоагулянтов, а также удлинять продолжительность действия блокаторов нервно-мышечной передачи.

Могут усиливаться антихолинергические эффекты атропина или других лекарственных средств с антихолинергическими свойствами.

Нейролептики могут усиливать или ослаблять эффект антигипертензивных средств; антигипертензивный эффект гуанетидина и подобных препаратов ослабляется.

Совместное применение нейролептиков и лития или сибутрамина увеличивает риск нейротоксичности.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно угнетают метаболизм друг друга, может ухудшаться контроль сахарного диабета.

Зуклопентиксола ацетат может снижать эффект леводопы, адренергических и противосудорожных средств.

Комбинация с метоклопрамидом, пиперазином или противопаркинсоническими препаратами повышает риск развития экстрапирамидных расстройств, таких как поздняя дискинезия.

Антипсихотические средства могут усиливать кардиодепрессантные эффекты хинидина, а также всасывание кортикостероидов и дигоксина.

Может усиливаться гипотензивный эффект антигипертензивных средств из группы вазодилататоров, таких как гидралазин, и α-блокаторов (например, доксазозина) или метилдопы.

Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется CYP2D6, совместное применение препаратов, способных ингибировать этот фермент, может тормозить выведение зуклопентиксола.

Удлинение интервала QT, связанное с применением антипсихотических средств, может усиливаться при совместном применении с другими препаратами, способными значительно удлинять интервал QT. Следует избегать комбинаций с такими средствами, как:

• Препараты класса Ia и III антиаритмических средств (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид).
• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин).
• Некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин).
• Некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол).
• Некоторые хинолоновые антибиотики (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Приведенный выше список неполный; следует избегать комбинаций с другими отдельными препаратами, способными значительно удлинять интервал QT (такими как цисаприд, литий).

Антипсихотические средства могут проявлять антагонизм к эффектам адреналина и других симпатомиметиков, а также нейтрализовать антигипертензивные эффекты гуанетидина и подобных адреноблокирующих средств.

Средства, изменяющие электролитный баланс, например тиазидные диуретики (гипокалиемия), и средства, повышающие концентрацию зуклопентиксола ацетата, также следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск удлинения интервала QT и злокачественных аритмий.

Особенности применения.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов со следующими состояниями: заболевания печени; заболевания сердца или аритмии; тяжелое респираторное заболевание; почечная недостаточность; эпилепсия (и состояния, способствующие развитию эпилепсии, такие как алкогольная абстиненция или поражение головного мозга); болезнь Паркинсона; закрытоугольная глаукома; гиперплазия предстательной железы; гипотиреоз; гипертиреоз; миастения гравис; феохромоцитома, а также у пациентов, у которых отмечается повышенная чувствительность к тиоксантенам или другим антипсихотическим средствам.

Существует вероятность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, нарушение сознания, дисфункция вегетативной нервной системы) при применении любого нейролептика. Риск потенциально выше при одновременном применении нескольких препаратов. Летальные случаи преимущественно наблюдались у пациентов с органическим синдромом, психической заторможенностью, злоупотреблением опиатами и алкоголем.

Лечение: прекращение применения нейролептиков, симптоматическая и общая поддерживающая терапия. Возможно применение дантролена и бромокриптина.

Симптомы могут сохраняться в течение недели или более после отмены пероральных форм и несколько дольше после применения депо-форм препаратов.

Как и другие нейролептики, ацетат зуклопентиксола следует применять с осторожностью при лечении пациентов с органическими поражениями головного мозга, судорогами или прогрессирующими заболеваниями печени, почек или сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о редких случаях патологических изменений показателей крови. При появлении у пациента признаков персистирующей инфекции необходимо проводить общие анализы крови.

Как и другие антипсихотические препараты, ацетат зуклопентиксола может изменять потребность в инсулине и толерантность к глюкозе, что требует коррекции антидиабетической терапии у пациентов с сахарным диабетом.

Как и другие средства, относящиеся к терапевтическому классу антипсихотических препаратов, ацетат зуклопентиксола может привести к удлинению интервала QT. Наличие удлинения интервала QT может повысить риск развития злокачественных аритмий. Поэтому ацетат зуклопентиксола следует применять с осторожностью у пациентов с подозрением на гипокалиемию, гипомагниемию или с генетической предрасположенностью к таким состояниям, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например, с удлинением интервала QT, выраженной брадикардией (<50 уд/мин), недавним инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или сердечной аритмией. Следует избегать одновременного лечения другими антипсихотическими препаратами.

При применении антипсихотических средств сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические средства, часто имеют приобретённые факторы риска ВТЭ, все вероятные факторы риска ВТЭ необходимо выявлять до начала и в ходе лечения ацетатом зуклопентиксола, а также принимать профилактические меры.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста требуют тщательного наблюдения, поскольку они особенно склонны к развитию таких нежелательных эффектов, как седация, артериальная гипотензия, спутанность сознания и изменения температуры тела.

Цереброваскулярные заболевания

При применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с деменцией наблюдалось приблизительно трёхкратное повышение риска цереброваскулярных нарушений. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён при применении других антипсихотических препаратов и у других групп пациентов. Ацетат зуклопентиксола следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией

Данные клинических исследований свидетельствуют, что пожилые пациенты с деменцией, получающие антипсихотические средства, имеют несколько повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, не принимающими эти препараты. Данных для точного определения этого риска недостаточно, и причина повышенного риска неизвестна.

Ацетат зуклопентиксола не предназначен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Ацетат зуклопентиксола не следует назначать в период беременности. По назначению врача применять только в случаях, если ожидаемая польза для пациентки превышает теоретический риск для плода.

Новорождённые, матери которых принимали антипсихотические средства (в т.ч. ацетат зуклопентиксола) в третьем триместре беременности, могут иметь риск развития побочных явлений, включая экстрапирамидные расстройства или симптомы отмены, которые могут варьироваться по тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресса или трудностей с кормлением. Следовательно, новорождённые нуждаются в тщательном наблюдении.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Лактация

Зуклопентиксол обнаруживается в грудном молоке в низких концентрациях, его влияние на младенца при применении терапевтических доз маловероятно. Доза, получаемая младенцем с грудным молоком, составляет менее 1 % от суточной дозы матери и зависит от массы тела матери (мг/кг). Грудное вскармливание возможно в период лечения зуклопентиксолом, если это клинически важно, однако рекомендуется врачебное наблюдение за младенцем, особенно в первые 4 недели после родов.

Фертильность

Сообщалось о случаях гиперпролактинемии, галактореи, аменореи, эректильной дисфункции и отсутствия эякуляции (см. раздел «Побочные реакции»). Такие случаи могут негативно влиять на половую функцию женщин и/или мужчин и на фертильность.

Если возможно, следует уменьшить дозу или отменить препарат при развитии клинически значимой гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или половой дисфункции. Эти расстройства исчезают после прекращения применения препарата.

Введение зуклопентиксола самцам и самкам крыс было связано с некоторой задержкой спаривания. В эксперименте, где зуклопентиксол вводился с пищей, отмечалось ухудшение показателей спаривания и снижение фертильности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Клопиксол-Акуфаз является седативным средством. Пациенты, которым назначены психотропные лекарственные средства, или после употребления алкоголя могут испытывать некоторое снижение общей внимательности и концентрации. Их необходимо предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Пациентам не следует управлять автотранспортом, если у них наблюдается нечёткость зрения.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Дозы препарата определяют индивидуально в зависимости от состояния пациента.

Обычно взрослым рекомендуются дозы в пределах 50–150 мг (1–3 мл) в виде внутримышечной инъекции; инъекцию повторяют при необходимости, преимущественно с интервалом 2–3 дня. Некоторым пациентам дополнительная инъекция может быть назначена через 24–48 часов после первой инъекции.

Зуклопентиксола ацетат не предназначен для длительного применения, и продолжительность терапии не должна превышать 2 недели. Максимальная суммарная доза за весь курс терапии — не более 400 мг, а количество инъекций — не более 4.

Поддерживающую терапию следует продолжать пероральным зуклопентиксолом или зуклопентиксола деканоатом, руководствуясь нижеприведённой схемой.

1. Переход на лечение пероральным зуклопентиксолом

Через 2–3 дня после последней инъекции зуклопентиксола ацетата (100 мг) пациенту следует назначить перорально ежедневную дозу 40 мг; по возможности — в несколько приёмов. При необходимости дозу можно увеличивать на 10–20 мг каждые 2–3 дня до 75 мг в сутки или более.

1. Переход на лечение зуклопентиксола деканоатом

Одновременно с последней инъекцией зуклопентиксола ацетата (100 мг) следует ввести 200–400 мг (1–2 мл) зуклопентиксола деканоата 200 мг/мл и повторять внутримышечные инъекции последнего каждые 2 недели. Можно применять более высокие дозы или сокращать интервалы между инъекциями.

Зуклопентиксола ацетат и зуклопентиксола деканоат можно смешивать в одном шприце и назначать как одну инъекцию (коинъекция). Последующие дозы зуклопентиксола деканоата и интервалы между инъекциями следует устанавливать в зависимости от состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста. Может возникнуть необходимость снижения обычных доз. Максимальная доза на одну инъекцию не должна превышать 100 мг.

Нарушения функций почек. Пациентам с нарушениями функций почек Клопиксол-Акуфаз можно назначать в обычных дозах.

Нарушения функций печени. Пациентам с нарушениями функций печени необходимо назначать половину от обычной дозы, а также, если возможно, определять уровень препарата в сыворотке крови.

Способ применения

Клопиксол-Акуфаз назначают в виде внутримышечной инъекции в верхний наружный квадрант ягодицы. Инъекцию объёмом более 2 мл следует проводить в два введения в разные места. Местная переносимость хорошая.

Дети.

Не рекомендуется применять детям и подросткам из-за отсутствия клинических данных.

Передозировка.

Благодаря лекарственной форме случаи передозировки маловероятны.

Симптомы: сонливость, кома, гипо- или гипертермия, экстрапирамидные расстройства, судороги, артериальная гипотензия, шок, гипертермия/гипотермия. Сообщалось о изменениях на ЭКГ, удлинении интервала QT, случаях тахикардии типа «пируэт», желудочковых аритмиях, остановке сердца при назначении сверхвысоких доз препарата одновременно с препаратами, влияющими на работу сердца.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Следует принимать меры по поддержанию функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует применять эпинефрин, поскольку это может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Судороги можно лечить диазепамом, а симптомы нарушений движений — бипериденом.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты в большинстве случаев являются дозозависимыми. Их частота и тяжесть более выражены в начале терапии и уменьшаются при дальнейшем лечении.

Возможна дебютная экстрапирамидная симптоматика, особенно в первые несколько дней после инъекции и в начальной фазе терапии. В большинстве случаев она корректируется снижением дозировки и/или применением противопаркинсонических препаратов. Профилактическое регулярное применение последних не рекомендуется. Противопаркинсонические препараты не облегчают позднюю дискинезию, а могут её усугубить. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение лечения зуклопентиксолом. При стойкой акатизии рекомендуется применение бензодиазепина или пропранолола.

Частота побочных реакций, приведённых ниже в таблице, определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Существуют сообщения о редких случаях удлинения интервала QT, желудочковых аритмиях: фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии, тахикардии типа «пируэт», остановке сердца и внезапной смерти при применении лекарственных средств, относящихся к терапевтическому классу антипсихотиков, включая ацетат зуклопентиксола.

Резкое прекращение применения ацетата зуклопентиксола может вызвать симптомы отмены, наиболее частыми из которых являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потливость, миалгии, парестезии, бессонница, беспокойство, тревожность и возбуждение. Пациенты также могут испытывать головокружение, ощущения жара или холода и тремор. Симптомы обычно возникают в течение 1–4 дней после прекращения применения и уменьшаются в течение 7–14 дней.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Ацетат зуклопентиксола следует смешивать только с деканоатом зуклопентиксола, который также растворяется в триглицеридах средней длины цепи (Европейская Фармакопея).

Ацетат зуклопентиксола нельзя смешивать с депо-формами, содержащими кунжутное масло, поскольку их смесь изменяет фармакокинетические свойства этих средств.

Упаковка. 10 ампул по 1 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Х. Лундбек А/С /H. Lundbeck A/S.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Оттилиавей 9, 2500 Валбю, Дания/Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.