Clopixol-Acu-Phas

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLOPIXOL-ACU-PHAS (CLOPIXOL-ACUPHASE®)

Composizione:

Principio attivo: zuclopenthixol;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di zuclopentixolo acetato;

Eccipienti: trigliceridi a catena media.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione oleosa limpida, di colore giallastro, quasi priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti psicoleptici. Agenti antipsicotici. Derivati della tioxantene. Zuclopentixolo.

Codice ATC N05AF05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Zuclopentixolo è un neurolettico del gruppo dei tioxanteni.

L'effetto antipsicotico dei neurolettici è associato al blocco dei recettori della dopamina, nonché al possibile coinvolgimento del blocco dei recettori 5HT (5-idrossitriptamina). In vitro, lo zuclopentixolo presenta un'elevata affinità sia per i recettori dopaminergici D1 che D2, per i recettori α1-adrenergici e per i recettori 5HT2, ma non presenta affinità per i recettori colinergici muscarinici. Ha una debole affinità per i recettori istaminici (H1) e non esercita alcun effetto di blocco sui recettori α2-adrenergici.

In vivo, l'affinità per i siti di legame D2 prevale rispetto all'affinità per i recettori D1. Lo zuclopentixolo è un neurolettico ad alta potenza, dimostrato da tutti i test comportamentali sull'attività neurolettica (capacità di bloccare i recettori della dopamina). Con dosi medie giornaliere e somministrazione orale a scopo antipsicotico, si osserva un'affinità per i siti di blocco che legano il recettore dopaminergico D2 in modelli in vitro e in vivo.

Come la maggior parte degli altri neurolettici, lo zuclopentixolo aumenta il livello plasmatico di prolattina.

Un effetto marcato si manifesta entro 4 ore dalla somministrazione parenterale della soluzione oleosa di zuclopentixolo acetato. Un effetto leggermente più intenso si osserva nel periodo da uno a tre giorni dopo l'iniezione. Nei giorni successivi, l'effetto diminuisce rapidamente.

Efficacia clinica e sicurezza

Lo zuclopentixolo acetato viene utilizzato per il trattamento iniziale di psicosi acute, mania e riacutizzazioni di psicosi croniche. Una singola iniezione di zuclopentixolo acetato determina una marcata e rapida riduzione dei sintomi psicotici. L'effetto dura da 2 a 3 giorni e generalmente una o due iniezioni sono sufficienti per ottenere l'effetto desiderato, dopo di che è possibile passare al trattamento con forme orali o depot. Oltre alla marcata riduzione o eliminazione completa dei sintomi chiave della schizofrenia, come allucinazioni, mania e pensiero alterato, lo zuclopentixolo riduce efficacemente i sintomi concomitanti come ostilità, sospettosità, ansia e aggressività.

Lo zuclopentixolo determina un effetto sedativo transitorio e dose-dipendente. Tale sedazione iniziale è generalmente favorevole nella fase iniziale della psicosi, poiché calma il paziente finché non si instaura l'effetto antipsicotico. Una sedazione non specifica si sviluppa rapidamente dopo l'iniezione, diventa evidente entro 2 ore, raggiunge il massimo dopo 8 ore, quindi diminuisce notevolmente e rimane debole, nonostante iniezioni ripetute.

Lo zuclopentixolo acetato è indicato nel trattamento di pazienti psicotici con agitazione, irrequietezza, ostilità o aggressività.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Mediante esterificazione dello zuclopentixolo con acido acetico, lo zuclopentixolo viene trasformato in una sostanza più lipofila: lo zuclopentixolo acetato.

Dopo l'iniezione, lo zuclopentixolo acetato subisce un'idrolisi enzimatica che lo trasforma nel componente attivo zuclopentixolo e acido acetico.

Il tempo di emivita è di circa 32 ore (riflette il rilascio dal deposito). La concentrazione massima di zuclopentixolo nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 24-48 ore (in media dopo 36 ore) dall'iniezione.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (Vd) β è di circa 20 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 98-99%.

Biotrasformazione

Il metabolismo dello zuclopentixolo avviene attraverso tre principali vie: sulfossidazione, N-dealchilazione della catena laterale e coniugazione con acido glucuronico.

I metaboliti non possiedono attività neurolettica ed escono principalmente con le feci e in parte con le urine (10%). Il tempo di emivita (t1/2β) dello zuclopentixolo è di circa 20 ore e la clearance sistemica (Cls) è di circa 0,86 l/min.

Lo zuclopentixolo viene eliminato principalmente con le feci e in parte anche con le urine (circa il 10%). Solo circa lo 0,1% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata, il che indica un carico renale del farmaco trascurabile.

Lo zuclopentixolo attraversa in piccole quantità la barriera placentare e in quantità ridotte anche nel latte materno. Il rapporto medio tra la concentrazione della sostanza attiva nel latte materno delle donne e la concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno delle donne è stato di circa 0,29 alla vigilia della dose successiva, in regime di terapia stabile con zuclopentixolo somministrato per via orale o intramuscolare sotto forma di decanoato.

Linearità

La cinetica è lineare. Il livello massimo medio di zuclopentixolo nel plasma sanguigno dopo somministrazione di 100 mg di zuclopentixolo acetato è di 102 nmol/l (41 ng/ml). Dopo tre giorni dall'iniezione, il livello nel plasma è di circa un terzo del massimo, ovvero 35 nmol/l (14 ng/ml).

Pazienti di età avanzata

I parametri farmacocinetici dipendono significativamente dall'età del paziente.

Compromissione della funzionalità renale

Alla luce delle caratteristiche di eliminazione sopra descritte, si può presumere che una ridotta funzionalità renale probabilmente non avrà un grande impatto sul livello plasmatico del farmaco.

Compromissione della funzionalità epatica

Non ci sono dati disponibili.

Polimorfismo

Studi in vivo hanno dimostrato che alcuni percorsi metabolici sono soggetti a polimorfismo genetico dell'ossidazione della sparteina/debrisoquina (CYP2D6).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento iniziale di psicosi acute, stati maniacali e psicosi croniche in fase di esacerbazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Collasso circolatorio, depressione del livello di coscienza di qualsiasi origine (ad esempio, conseguente all'azione di alcol, intossicazione da barbiturici o oppioidi), coma.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso

L'acetato di zuclopentixolo può potenziare l'effetto sedativo dell'alcol, dei barbiturici e di altri inibitori del sistema nervoso centrale.

Lo zuclopentixolo può potenziare gli effetti degli anestetici generali e degli anticoagulanti e prolungare la durata d'azione dei bloccanti della trasmissione neuromuscolare.

Possono essere potenziati gli effetti anticolinergici dell'atropina o di altri medicinali con proprietà anticolinergiche.

I neurolettici possono potenziare o ridurre l'effetto dei farmaci antipertensivi; l'effetto antipertensivo della guanetidina e di farmaci simili è ridotto.

L'uso concomitante di neurolettici con litio o sibutramina aumenta il rischio di neurotossicità.

Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici si inibiscono reciprocamente nel metabolismo e può peggiorare il controllo del diabete mellito.

L'acetato di zuclopentixolo può ridurre l'effetto della levodopa, degli agenti adrenergici e degli anticonvulsivanti.

La combinazione con metoclopramide, piperazina o farmaci antiparkinsoniani aumenta il rischio di sviluppare disturbi extrapiramidali come discinesia tardiva.

Gli antipsicotici possono potenziare gli effetti cardiodepressivi della chinidina e l'assorbimento di corticosteroidi e digossina.

Può essere potenziato l'effetto ipotensivo dei vasodilatatori antipertensivi, come l'idralazina, e degli α-bloccanti (ad esempio doxazosin) o della metildopa.

Poiché lo zuclopentixolo è in parte metabolizzato dal CYP2D6, l'uso concomitante di farmaci in grado di inibire questo enzima può rallentare l'eliminazione dello zuclopentixolo.

L'allungamento dell'intervallo QT associato all'uso di antipsicotici può essere accentuato dall'uso concomitante di altri farmaci in grado di allungare significativamente l'intervallo QT. Si deve evitare la combinazione con farmaci come:

• Farmaci antiaritmici di classe Ia e III (ad esempio chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide).
• Alcuni antipsicotici (ad esempio tiordazina).
• Alcuni antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina).
• Alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo).
• Alcuni antibiotici chinolonici (ad esempio gatifloxacina, moxifloxacina).

L'elenco sopra riportato non è esaustivo; si deve evitare la combinazione con altri singoli farmaci in grado di allungare significativamente l'intervallo QT (come cisapride, litio).

Gli antipsicotici possono mostrare antagonismo verso gli effetti dell'adrenalina e di altri simpaticomimetici e neutralizzare gli effetti antipertensivi della guanetidina e di altri agenti adrenobloccanti.

I farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico, ad esempio i diuretici tiazidici (ipokaliemia), e i farmaci che aumentano la concentrazione di acetato di zuclopentixolo devono essere utilizzati con cautela, poiché possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie maligne.

Caratteristiche d'uso.

È necessario prestare cautela nei pazienti con le seguenti condizioni: malattie epatiche; malattie cardiache o aritmie; gravi malattie respiratorie; insufficienza renale; epilessia (e condizioni che favoriscono l'insorgenza di epilessia, come astinenza da alcol o lesioni cerebrali); malattia di Parkinson; glaucoma ad angolo stretto; ipertrofia prostatica; ipotiroidismo; ipertiroidismo; miastenia grave; feocromocitoma e nei pazienti che presentano ipersensibilità ai tioxanteni o ad altri antipsicotici.

Esiste la possibilità di sviluppare il sindrome neurolettico maligno (ipertermia, rigidità muscolare, alterazione della coscienza, disfunzione del sistema nervoso autonomo) con l'uso di qualsiasi neurolettico. Il rischio è potenzialmente maggiore con l'uso combinato di più farmaci. I casi fatali si sono verificati principalmente in pazienti con sindrome organica preesistente, con rallentamento mentale, abuso di oppiacei e alcol.

Trattamento: interruzione del trattamento con neurolettici, misure sintomatiche e di supporto generale. Possono essere utilizzati dantrolene e bromocriptina.

I sintomi possono manifestarsi per una settimana o più dopo l'interruzione delle formulazioni orali e per un periodo leggermente più lungo dopo l'uso delle formulazioni depot.

Come altri neurolettici, zuclopentixolo acetato deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con lesioni cerebrali organiche, convulsioni o malattie epatiche, renali o cardiovascolari in fase progressiva.

Sono stati riportati rari casi di alterazioni patologiche degli esami ematici. In caso di segni di infezione persistente nel paziente, è necessario eseguire esami ematici completi.

Come altri farmaci antipsicotici, zuclopentixolo acetato può alterare il fabbisogno di insulina e la tolleranza al glucosio, richiedendo un aggiustamento della terapia antidiabetica nei pazienti con diabete mellito.

Come altri farmaci appartenenti alla classe terapeutica degli antipsicotici, zuclopentixolo acetato può causare un allungamento dell'intervallo QT. Un'allungamento preesistente dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie maligne. Pertanto, zuclopentixolo acetato deve essere usato con cautela in pazienti con sospetta ipokaliemia, ipomagnesemia o predisposizione genetica a tali condizioni, nonché in pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari, ad esempio allungamento dell'intervallo QT, bradicardia significativa (<50 bpm), infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca scompensata o aritmia cardiaca. Si deve evitare il trattamento concomitante con altri farmaci antipsicotici.

Durante l'uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché i pazienti che assumono farmaci antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con zuclopentixolo acetato e devono essere adottate misure preventive.

Pazienti anziani

I pazienti anziani richiedono un'attenta sorveglianza poiché sono particolarmente suscettibili a effetti indesiderati come sedazione, ipotensione arteriosa, confusione mentale e alterazioni della temperatura corporea.

Malattie cerebrovascolari

In alcuni studi randomizzati controllati con placebo, l'uso di alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza ha mostrato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari di circa tre volte. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Un rischio aumentato non può essere escluso con l'uso di altri antipsicotici o in altre categorie di pazienti. Zuclopentixolo acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza

I dati degli studi clinici indicano che i pazienti anziani con demenza che assumono farmaci antipsicotici hanno un rischio leggermente maggiore di esito fatale rispetto ai pazienti che non assumono tali farmaci. I dati disponibili non sono sufficienti per determinare con precisione questo rischio e la causa dell'aumento del rischio è sconosciuta.

Zuclopentixolo acetato non è indicato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Zuclopentixolo acetato non deve essere somministrato durante la gravidanza. Deve essere usato solo su prescrizione medica e solo nei casi in cui il beneficio atteso per la paziente supera il rischio teorico per il feto.

Neonati nati da madri che hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso zuclopentixolo acetato) nell'ultimo trimestre di gravidanza possono presentare un rischio di effetti indesiderati, tra cui disturbi extrapiramidali o sintomi da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati casi di irritabilità, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o difficoltà di alimentazione. Pertanto, i neonati richiedono un'attenta sorveglianza.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Allattamento

Zuclopentixolo è presente nel latte materno in basse concentrazioni; il suo effetto sul neonato con dosi terapeutiche è improbabile. La dose ricevuta dal neonato attraverso il latte materno è inferiore all'1% della dose giornaliera materna e dipende dal peso corporeo della madre (mg/kg). L'allattamento al seno può essere praticato durante il trattamento con zuclopentixolo, se clinicamente indicato, ma si raccomanda il monitoraggio medico del neonato, specialmente nelle prime 4 settimane dopo la nascita.

Fertilità

Sono stati riportati casi di iperprolattinemia, galattorrea, amenorrea, disfunzione erettile e assenza di eiaculazione (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tali casi possono influire negativamente sulla funzione sessuale e sulla fertilità di donne e/o uomini.

Se possibile, si dovrebbe ridurre la dose o interrompere il farmaco in caso di sviluppo di iperprolattinemia clinicamente significativa, galattorrea, amenorrea o disfunzione sessuale. Questi disturbi regrediscono dopo l'interruzione del farmaco.

L'amministrazione di zuclopentixolo a ratti maschi e femmine è stata associata a un certo ritardo nell'accoppiamento. In un esperimento in cui zuclopentixolo è stato somministrato con il cibo, sono stati osservati peggioramenti nei parametri di accoppiamento e riduzione della fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Clopixol-Acu-Phas è un agente sedativo. I pazienti ai quali sono stati prescritti farmaci psicotropi o che hanno consumato alcol possono riscontrare una certa riduzione dell'attenzione generale e della concentrazione. Devono essere avvertiti della possibile influenza del farmaco sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Ai pazienti non si deve consentire di guidare autoveicoli se presentano visione offuscata.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

La posologia del medicinale viene determinata individualmente in base alle condizioni del paziente.

Generalmente, negli adulti si raccomandano dosi comprese tra 50–150 mg (1–3 ml) per via intramuscolare; l'iniezione può essere ripetuta, se necessario, preferibilmente a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni pazienti, un'ulteriore iniezione può essere somministrata 24–48 ore dopo la prima.

Lo zuclopentixolo acetato non è indicato per un uso prolungato e la durata del trattamento non deve superare le 2 settimane. La dose massima cumulativa per l'intero ciclo terapeutico non deve superare i 400 mg e il numero di iniezioni non deve essere superiore a 4.

La terapia di mantenimento deve proseguire con zuclopentixolo per via orale oppure con zuclopentixolo decanoato, seguendo le indicazioni riportate di seguito.

1. Passaggio alla terapia orale con zuclopentixolo

Dopo 2–3 giorni dall'ultima iniezione di zuclopentixolo acetato (100 mg), al paziente deve essere somministrata una dose orale giornaliera di 40 mg, preferibilmente frazionata in più somministrazioni. Se necessario, la dose può essere aumentata di 10–20 mg ogni 2–3 giorni fino a raggiungere 75 mg al giorno o più.

1. Passaggio alla terapia con zuclopentixolo decanoato

Contemporaneamente all'ultima iniezione di zuclopentixolo acetato (100 mg), deve essere somministrata una dose di 200–400 mg (1–2 ml) di zuclopentixolo decanoato 200 mg/ml, con ripetizione delle iniezioni intramuscolari ogni 2 settimane. Possono essere utilizzate dosi superiori o intervalli più brevi tra le iniezioni.

Lo zuclopentixolo acetato e lo zuclopentixolo decanoato possono essere miscelati nello stesso siringa e somministrati come un'unica iniezione (co-iniezione). Le dosi successive di zuclopentixolo decanoato e gli intervalli tra le iniezioni devono essere stabiliti in base alle condizioni del paziente.

Pazienti anziani. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione delle dosi abituali. La dose massima per singola iniezione non deve superare i 100 mg.

Compromissione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, Clopixol-Acu-Phas può essere somministrato alle dosi abituali.

Compromissione epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, deve essere somministrata la metà della dose abituale e, se possibile, deve essere monitorato il livello plasmatico del farmaco.

Modalità di somministrazione

Clopixol-Acu-Phas viene somministrato per via intramuscolare nel quadrante superiore esterno della natica. Le iniezioni di volume superiore a 2 ml devono essere eseguite in due sedi diverse. La tollerabilità locale è buona.

Bambini.

Non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati clinici.

Sovradosaggio.

Grazie alla forma farmaceutica, i casi di sovradosaggio sono improbabili.

Sintomi: sonnolenza, coma, ipo- o ipertermia, disturbi extrapiramidali, convulsioni, ipotensione arteriosa, shock, ipertermia/ipotermia. Sono stati riportati alterazioni all'ECG, prolungamento dell'intervallo QT, episodi di tachicardia torsione di punta, aritmie ventricolari e arresto cardiaco in seguito alla somministrazione di dosi estremamente elevate del farmaco contemporaneamente ad altri agenti che influenzano la funzione cardiaca.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto. È necessario adottare misure per sostenere l'attività respiratoria e cardiovascolare. Non deve essere utilizzata epinefrina, poiché potrebbe causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Le convulsioni possono essere trattate con diazepam e i sintomi dei disturbi motori con biperidene.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati nella maggior parte dei casi sono dipendenti dalla dose. La loro frequenza e gravità sono più marcate all'inizio della terapia e diminuiscono con il proseguimento del trattamento.

È possibile lo sviluppo di disturbi extrapiramidali, specialmente nei primi giorni successivi all'iniezione e nella fase iniziale della terapia. Nella maggior parte dei casi, questi possono essere corretti mediante riduzione del dosaggio e/o con l'uso di farmaci antiParkinson. L'uso profilattico regolare di tali farmaci non è raccomandato. I farmaci antiParkinson non alleviano la discinesia tardiva, anzi possono peggiorarla. Si raccomanda di ridurre il dosaggio oppure, se possibile, interrompere il trattamento con zuclopentixolo. In caso di akathisia persistente, si raccomanda l'uso di un benzodiazepina o di propranololo.

La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è definita come: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), molto rara (<1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sono stati segnalati rari casi di allungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari: fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, tachicardia torsione di punta, arresto cardiaco e esito fatale improvviso con l'uso di medicinali appartenenti alla classe terapeutica degli antipsicotici, inclusa l'acetato di zuclopentixolo.

L'interruzione improvvisa del trattamento con acetato di zuclopentixolo può causare sintomi di astinenza, i più comuni dei quali sono nausea, vomito, anoressia, diarrea, rinorrea, sudorazione, mialgie, parestesie, insonnia, irrequietezza, ansia e agitazione. I pazienti possono inoltre avvertire vertigini, sensazioni alternate di caldo o freddo e tremore. I sintomi si manifestano generalmente entro 1-4 giorni dall'interruzione del trattamento e si riducono entro 7-14 giorni.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'acetato di zuclopentixolo deve essere miscelato soltanto con il decanoato di zuclopentixolo, anch'esso solubilizzato in trigliceridi a catena media (Farmacopea Europea).

L'acetato di zuclopentixolo non deve essere miscelato con formulazioni depot contenenti olio di sesamo, poiché la loro miscela altera le proprietà farmacocinetiche di tali medicinali.

Confezionamento. 10 fiale da 1 ml in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. H. Lundbeck A/S / H. Lundbeck A/S.

Sede del produttore e relativo indirizzo.
Ottiliavej 9, 2500 Valby, Danimarca / Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.