Клопидогрель

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛОПИДОГРЕЛЬ (CLOPIDOGREL)

Состав:

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрела гидрогенсульфат в пересчете на клопидогрель 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, масло рицинолевое гидрогенизированное, пленочное покрытие SOL Code IC-S-279 (Brown) (в составе: титана диоксид (Е 171) и оксид железа красный (Е 172)), спирт изопропиловый, дихлорметан.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевые, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТХ B01AC04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов выделившимся АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата наблюдается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, оба — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, недавно перенесённые, или установленное заболевание периферических артерий. В исследовании CAPRIE было включено 19185 пациентов с атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 года, дополнительно до 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил существенных различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (не достоверно отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование на основании только недавно перенесённого инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по числовым показателям было меньшим, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности для отдельных подгрупп, остаётся непонятным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром.

В исследовании CURE было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза — 300 мг, затем — 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Профилактика развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходила с относительным снижением риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля в ходе исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдалось значимое ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогреля в профилактике развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки).

Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST.

У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT, а также проспективном анализе подгруппы CLARITY (CLARITY PCI).

В исследовании CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем — по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба — в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150−325 мг, после чего — по 75−162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости — с гепарином. Последующее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до восьмых суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и преимущество 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном за счёт уменьшения случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получавшейся терапии фибринолитиками или гепаринами.

Анализ подгруппы CLARITY PCI охватывал 1863 пациента с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (n=933), имели значительное снижение частоты ССС, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (n=930) (3,6 % и 6,2 % соответственно, отношение шансов [ОШ]: 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; р=0,008). Пациенты, получавшие нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля, имели значительное снижение частоты ССС, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (7,5 % и 12,0 % соответственно, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; р=0,001). Однако эта комбинированная конечная точка, оценённая в общей популяции исследования CLARITY, не была статистически значимой как вторичная конечная точка. Не наблюдалось существенной разницы в частоте больших или незначительных геморрагий между двумя методами лечения (2,0 % при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, p>0,99). Результаты этого анализа подтверждают эффективность раннего применения нагрузочной дозы клопидогреля у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и стратегию рутинного предварительного лечения клопидогрелем у пациентов, перенёсших ЧКВ.

Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось появление симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, подтверждённое отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля у пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ.

Исследование CURRENT-OASIS-7 («Использование оптимальной дозы клопидогреля и аспирина для уменьшения повторных событий — Организация для оценки стратегий при ишемических синдромах-7»)

Это рандомизированное факторное исследование включало 25086 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым требовалось проведение раннего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты были случайным образом рандомизированы для получения двойной дозы (600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 150 мг в сутки со 2-го по 7-й день, затем по 75 мг в сутки) или стандартной дозы (300 мг в 1-й день лечения, затем по 75 мг в сутки) клопидогреля и высокой дозы (300–325 мг в сутки) АСК или низкой дозы (75–100 мг в сутки) АСК. 24835 пациентов с ОКС прошли коронарную ангиографию, а 17263 пациентам было проведено ЧКВ. Среди 17263 пациентов, которым было проведено ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой двойная доза клопидогреля снизила частоту первичной конечной точки (3,9 % и 4,5 % соответственно; скорректированное отношение рисков [ОР]: 0,86; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,74 до 0,99, p=0,039) и значительно снизила тромбоз стента (1,6 % и 2,3 % соответственно, ОР: 0,68; 95 % ДИ: от 0,55 до 0,85; р=0,001). Большие кровотечения наблюдались чаще при двойной дозе, чем при стандартной дозе клопидогреля (1,6 % и 1,1 % соответственно; ОР: 1,41, 95 % ДИ от 1,09 до 1,83, p=0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогреля 600 мг показала постоянную эффективность как у пациентов в возрасте от 75 лет, так и у пациентов в возрасте до 75 лет.

ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда во время ангиопластики и инфаркта миокарда»)

Это рандомизированное проспективное международное многоцентровое исследование оценивало предварительное лечение 600 мг против 300 мг клопидогреля в нагрузочной дозе в условиях неотложного ЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST.

Пациенты получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг (n=103) или клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг (n=98) до ЧКВ, затем в дозе 75 мг в сутки со следующего дня после ЧКВ до 1 года. Пациенты, получавшие клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг, имели значительно меньший размер инфаркта по сравнению с теми, кто получал клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг. При применении клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг наблюдался менее частый тромболизис при ИМ степени <3 после ЧКВ (5,8 % и 16,3 % соответственно, р=0,031), улучшение ФВЛЖ при выписке (52,1 ±9,5 % и 48,8 ±11,3 % соответственно, р=0,026) и снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30-й день (5,8 % и 15 % соответственно, р=0,049). Не наблюдалось усиления кровотечения или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день).

Исследование HORIZONS-AMI («Согласование результатов реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда»)

Это исследование ретроспективного анализа было проведено, чтобы оценить, обеспечивает ли клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг более быстрое и большее ингибирование активации тромбоцитов. Результаты показали значительно более низкие нескорректированные показатели летальности на 30-й день (1,9 % и 3,1 % соответственно, р=0,03), повторного инфаркта (1,3 % и 2,3 % соответственно, р=0,02) и точного или вероятного тромбоза стента (1,7 % и 2,8 % соответственно, р=0,04) при применении клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг без более высоких показателей геморрагических событий. Согласно многофакторному анализу, клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг был независимым предиктором более низкой частоты основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30-й день (ОР: 0,72 [95 % ДИ: от 0,53 до 0,98], p=0,04). Частота больших кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг и 9,4 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг (p=0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг и 13,8 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг (p=0,03).

Длительное применение (12 месяцев) клопидогреля пациентами с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST после ЧКВ.

Исследование СREDO («Испытание клопидогреля для уменьшения неблагоприятных событий в ходе наблюдения»)

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в Соединённых Штатах и Канаде для оценки преимуществ длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелем после ЧКВ.

В исследование было включено 2116 пациентов, которые были рандомизированы для получения клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг (n=1053) или плацебо (n=1063) за 3–24 часа до ЧКВ. Все пациенты также получали 325 мг АСК. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогреля получали 75 мг/сут клопидогреля, а в контрольной группе получали плацебо. Обе группы получали АСК в течение всего исследования (от 81 до 325 мг/сут). Через 1 год наблюдалось значительное снижение комбинированного риска летальности, ИМ или инсульта при применении клопидогреля (26,9 % относительное снижение, 95 % ДИ: от 3,9 % до 44,4 %; p=0,02; 3 % абсолютное снижение) по сравнению с плацебо. Через 1 год не наблюдалось существенного увеличения частоты больших кровотечений (8,8 % в группе клопидогреля против 6,7 % в группе плацебо, р=0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % в группе клопидогреля против 5,6 % в группе плацебо, р=0,84). Авторы исследования сделали вывод, что продолжение приёма клопидогреля и АСК в течение не менее 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению серьёзных тромботических событий.

Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience / Promus против стента Cypher для уменьшения поздних потерь после стентирования»)

Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено в Корее, чтобы оценить, не уступает ли 6-месячная двойная антиагрегантная терапия (DAPT) 12-месячной DAPT после имплантации стентов, выделяющих второе вещество.

Исследование включало 1443 пациента, которым проводилась имплантация, которых рандомизировали на 6-месячную DAPT (АСК 100–200 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только АСК до 12 месяцев) или 12-месячную DAPT (АСК 100–200 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Не наблюдалось существенной разницы в частоте недостаточности целевой сосуда (комбинированная сердечная летальность, ИМ или реваскуляризация целевой сосуда), которая была основной конечной точкой между 6-месячной и 12-месячной группами DAPT (ОР: 1,14; 95 % ДИ: от 0,70 до 1,86; р=0,60). Кроме того, исследование не показало существенной разницы в конечной точке безопасности (комбинация летального исхода, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большой кровотечи по TIMI) между 6-месячными и 12-месячными группами DAPT (ОР: 1,15; 95 % ДИ: от 0,64 до 2,06; р=0,64). Авторы исследования сделали вывод, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску недостаточности целевой сосуда.

Дескаляция при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС).

Перевод с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с АСК после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), — исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS — с данными о клинических результатах.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно в поддерживающей фазе после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»).

Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (дескаляционная двойная антиагрегантная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменная DAPT).

Всего было проанализировано данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (дескаляционная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы дескаляционной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий как летальный исход по причине сердечно-сосудистых событий, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе дескаляционной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе дескаляционной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе дескаляционной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антиагрегантном лечении острых коронарных синдромов»)

Это рандомизированное открытое исследование включало 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила дескаляция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На 14-й день было проведено оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяцев.

У пациентов, у которых была выполнена дескаляция, было проведено оценку высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяцев; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой дескаляции были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Все пациенты продолжали применение аспирина и проводилось последующее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты летальных исходов по сердечно-сосудистым причинам, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой дескаляции и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая дескаляция не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе дескаляции по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе дескаляции по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой дескаляции по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска

Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для профилактики инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов по клинической безопасности и эффективности.

CHANCE(Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями )

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали 5170 пациентов из Китая с острым ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрель-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения.

Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высоким уровнем риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренная или тяжёлая кровотеча наблюдалась у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрель-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT(Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте )

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острым ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Первичным показателем эффективности была комбинация больших ишемических событий (ИИ, ИМ или летальный исход по причине ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичным показателем безопасности — большая кровотеча. Она наблюдалась у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровотечения были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001).

Анализ динамики исследований CHANCE и POINT

Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии (DAPT) более 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Количество случаев
Результаты в исследованиях CHANCE и POINT	Распределение по группам лечения	Всего	1-я неделя	2-я неделя	3-я неделя
Большие ишемические события	АСК (n = 5035)	458	330	36	21
	Клопидогрел + АСК (n = 5016)	328	217	30	14
	Разница	130	113	6	7
Большое кровотечение	АСК (n = 5035)	18	4	2	1
	Клопидогрел + АСК (n = 5016)	30	10	4	2
	Разница	-12	-6	-2	-1

Фибрилляция предсердий.

В исследовании ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), у которых имелся по крайней мере один фактор риска развития сосудистых нарушений. На основании критериев включения в исследование врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которым не могла быть назначена терапия АВК из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-А (n = 7554) представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по крайней мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в диапазоне 0–6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×10⁹/л); необходимость в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с заключением врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), в результате склонности к падениям или травмам головы или наличия специфического фактора риска развития кровотечения; у 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % пациентов получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-блокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ: 2,4–19,1 %; р = 0,013), в основном за счет значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8–38,3 %, р = 0,00001).

Дети

В исследовании с повышением дозы, проведенном с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском развития тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, состоящей из летальных случаев, тромбоза шунта или хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В течение последующего длительного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменился.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 минут после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, что показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение

Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остается ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а во втором участвуют ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель Cmax для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата.

Выведение

Через 120 часов после приема внутрь меченого 14C-клопидогрелем у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приема однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляющих функцию, у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимы с показателями, полученными в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов соответствующий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было показано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых имеются результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась в нижеперечисленных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечи также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные.

Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводящих к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и мартышкам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не было получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсическая доза), так и опосредованного влияния (в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза

Клопидогрель показан:

• взрослым пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
• взрослым пациентам с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент во время проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
  • с острым инфарктом миокарда со подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, которым устанавливают стент), или пациентам, получающим стандартную медикаментозную терапию и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия.

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого уровня риска или малый ишемический инсульт (ИИ)

Клопидогрель в комбинации с АСК показан:

• взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого уровня риска (ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

[1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагноз сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых имеется по крайней мере один фактор риска развития сосудистых событий, при наличии противопоказаний к лечению антагонистами витамина К (АВК) и низком риске кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острая патологическая кровоточивость (например, язва желудка или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Клопидогрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а клопидогрель усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не приводило к значимому увеличению времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применялись до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепаринов была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимой кровоточивости была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП пока не установлено, увеличивается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиагреганты. Одновременное применение антиагрегантных лекарственных средств повышает риск кровотечения из-за аддитивного эффекта. Если пациент одновременно получает лечение другими антиагрегантами, любые признаки или симптомы кровопотери требуют немедленной оценки (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, повышающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к увеличению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этой взаимосвязи не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флуфоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет и у эзомепразола.

По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно применять омепразол или эзомепразол с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие продукцию кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Антиретровирусная терапия с усилением (бустерная АРТ). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск развития сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Было проведено ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась почти неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счет метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии с конкретными лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначаются пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых побочных эффектов.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и снижать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антиагрегантного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Розувастатин. Было установлено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможное кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антиагрегантные средства, клопидогрель следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, или ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС), или мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Необходимо внимательно наблюдать за проявлениями симптомов кровотечения у пациентов, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При планируемом хирургическом вмешательстве, когда антиагрегантный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (в монотерапии или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может происходить позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечения в этой группе.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска развития кровотечения у пациента, в связи с ограниченностью клинических данных у пациентов в возрасте ≥75 лет с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и повышенным риском кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным для жизни состоянием, которое может привести к летальному исходу, поэтому требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, необходимо рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

• Начало лечения:
  • Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА среднего и высокого уровня риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события.
  • Нет данных о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА среднего и высокого уровня риска, имеющих в анамнезе (нетравматическое) внутричерепное кровоизлияние.
  • Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после наступления события.
• Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) В связи с отсутствием данных применение двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).
• Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА среднего и высокого уровня риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство

Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антиагрегантный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» со списком ингибиторов CYP2C19; а также см. раздел «Фармакокинетика»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует опросить на предмет наличия в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к развитию от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в прошлом были аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушения функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени.

Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен, поэтому клопидогрель следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Клопидогрель содержит лактозу, поэтому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Клопидогрель содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния клопидогреля на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. раздел «Доклинические данные»).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрель выделяется с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. При исследованиях на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста.

Клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Пациенты с острым коронарным синдромом:

• У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться у пациентов младше 75 лет в случае необходимости чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, превышение дозы ацетилсалициловой кислоты 100 мг не рекомендуется. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST:
  • Для пациентов, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более чем на 4 недели при данном заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
  • Пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ):
    • Пациенты, перенесшие первичное ЧКВ, а также пациенты, перенесшие ЧКВ более чем через 24 часа после применения фибринолитической терапии, должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг. Пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг клопидогреля следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).
    • Пациенты, перенесшие ЧКВ в течение 24 часов после применения фибринолитической терапии, должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг.

Лечение клопидогрелем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–100 мг в сутки. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА или с небольшим ишемическим инсультом (ИИ):

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или с небольшим ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг 1 раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу — принять в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

• Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ): применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля может быть рассмотрено у пациентов младше 75 лет в случае необходимости чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»).
• Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: пациентам в возрасте ≥ 75 лет, получающим медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы.
• Пациентам в возрасте ≥ 75 лет, перенесшим первичное ЧКВ, а также пациентам, перенесшим ЧКВ более чем через 24 часа после применения фибринолитической терапии, нагрузочную дозу 600 мг клопидогреля следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения.

Для внутреннего применения. Препарат можно принимать вместе с едой или отдельно от нее.

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (до 18 лет), поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическая терапия.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогрела изучена более чем у 44 000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них более 12 000 пациентов получали лечение в течение 1 года и дольше). Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, — действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях во время применения препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговый период, при этом чаще всего оно возникало в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота развития тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты развития массивных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение вплоть до 5 дней перед операцией аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения массивных кровотечений была схожей в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов с различными исходными параметрами и типом фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения массивных некоронарных или церебральных кровотечений была низкой и схожей в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота возникновения массивных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах массивные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

В исследовании TARDIS пациенты, перенесшие недавно ишемический инсульт и получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию из трёх лекарственных средств (АСК + клопидогрель + дипиридамол), имели повышенный риск кровотечений и кровотечений тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированный общий ВШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p<0,0001).

Список побочных реакций

Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены ниже.

Побочные реакции распределены по органной системе, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждого класса органной системы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* – ТТП (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенный гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны сердца: очень редко, частота неизвестна* – синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*.

Со стороны иммунной системы: очень редко, частота неизвестна* – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная повышенная чувствительность между тиенопиридинами (например, тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается среди японской национальности)*.

Со стороны психики: очень редко, частота неизвестна* – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* – изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения: нечасто – кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко – вертиго.

Со стороны сосудов: часто – гематома; очень редко, частота неизвестна* – тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* – кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко, частота неизвестна* – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – подкожное кровоизлияние; нечасто – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко, частота неизвестна* – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром повышенной чувствительности, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко, частота неизвестна* – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гематурия; очень редко, частота неизвестна* – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто – кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* – лихорадка.

Изменения при лабораторных исследованиях: нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

* Информация по клопидогрелу с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ananta Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Чак 17 МЛ, Агро фуд парк Роуд, РИИКО Индастриал Эриа, Удио Вихар, Шриганганагар-335002 (Раджастхан), Индия.

Заявитель. Ananta Medicare Ltd.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхэм, Лондон, Великобритания.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЛОПИДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

Состав:

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрел бисульфат в пересчете на клопидогрел 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, стеарат магния, тальк, кремния диоксид коллоидный, масло рициновое гидрогенизированное, пленочное покрытие SOL Code IC-S-279 (Brown) (в составе диоксид титана (Е 171) и оксид железа красный (Е 172)), спирт изопропиловый, дихлорметан.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевые, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТХ B01AC04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, поскольку препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Уже с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата наблюдается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, оба — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, недавно перенесённые, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившимся недавним инфарктом миокарда (<35 дней назад), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоящая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При анализе по протоколу наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно от 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (не достоверно отличающийся от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование на основании только недавно перенесённого инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по числовым показателям было меньше, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности в отдельных подгруппах, остаётся неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска у пациентов с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром.

В исследование CURE было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза — 300 мг, затем — 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составляла до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Профилактика развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходила с относительным снижением риска, составлявшим 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не нарастал, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля в ходе исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Этот эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдалось значительное ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогреля в профилактике развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки).

Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST.

У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT, а также проспективном анализе подгруппы CLARITY (CLARITY PCI).

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем — по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба — в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150−325 мг, после чего — по 75−162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости — с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до восьмого дня или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и преимущество 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном за счёт уменьшения случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Это преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Анализ подгруппы CLARITY PCI охватывал 1863 пациента с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (n=933), имели значительное снижение частоты ССС, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (n=930) (3,6 % и 6,2 % соответственно, отношение шансов [ОШ]: 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; р=0,008). Пациенты, получавшие нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля, имели значительное снижение частоты ССС, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (7,5 % и 12,0 % соответственно, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; р=0,001). Однако эта комбинированная конечная точка, оценённая в общей популяции исследования CLARITY, не была статистически значимой как вторичная конечная точка. Не наблюдалось существенной разницы в частоте больших или незначительных кровотечений между двумя методами лечения (2,0 % при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, p>0,99). Результаты этого анализа подтверждают эффективность раннего применения нагрузочной дозы клопидогреля у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и стратегию рутинного предварительного лечения клопидогрелем у пациентов, перенёсших ЧКВ.

Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось появление симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, подтверждаемых отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Этот эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля у пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ.

Исследование CURRENT-OASIS-7 («Использование оптимальной дозы клопидогреля и аспирина для уменьшения повторных событий — Организация для оценки стратегий при ишемических синдромах-7»)

Это рандомизированное факторное исследование включало 25086 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым требовалось проведение раннего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты были случайным образом рандомизированы для получения двойной дозы (600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 150 мг в сутки со 2-го по 7-й день, затем по 75 мг в сутки) или стандартной дозы (300 мг в 1-й день лечения, затем по 75 мг в сутки) клопидогреля и высокой дозы (300–325 мг в сутки) АСК или низкой дозы (75–100 мг в сутки) АСК. 24835 пациентов с ОКС прошли коронарную ангиографию, а 17263 пациентам было проведено ЧКВ. Среди 17263 пациентов, которым было проведено ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой двойная доза клопидогреля снизила частоту первичной конечной точки (3,9 % и 4,5 % соответственно; скорректированное отношение рисков [ОР]: 0,86; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,74 до 0,99, p=0,039) и значительно снизила тромбоз стента (1,6 % и 2,3 % соответственно, ОР: 0,68; 95 % ДИ: от 0,55 до 0,85; р=0,001). Большие кровотечения наблюдались чаще при двойной дозе, чем при стандартной дозе клопидогреля (1,6 % и 1,1 % соответственно; ОР: 1,41, 95 % ДИ от 1,09 до 1,83, p=0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогреля 600 мг показала постоянную эффективность как у пациентов в возрасте от 75 лет, так и у пациентов в возрасте до 75 лет.

ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда во время ангиопластики и инфаркта миокарда»)

Это рандомизированное проспективное международное многоцентровое исследование оценивало предварительное лечение 600 мг против 300 мг клопидогреля в нагрузочной дозе в условиях неотложного ЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST.

Пациенты получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг (n=103) или клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг (n=98) до ЧКВ, затем в дозе 75 мг в сутки с следующего дня после ЧКВ до 1 года. Пациенты, получавшие клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг, имели значительно меньший размер инфаркта по сравнению с теми, кто получал клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг. При применении клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг наблюдался менее частый тромболизис при ИМ степени <3 после ЧКВ (5,8 % и 16,3 % соответственно, р=0,031), улучшение ФВЛЖ при выписке (52,1 ±9,5 % и 48,8 ±11,3 % соответственно, р=0,026) и снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30-й день (5,8 % и 15 % соответственно, р=0,049). Не наблюдалось усиления кровотечения или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день).

Исследование HORIZONS-AMI («Согласование результатов реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда»)

Это исследование ретроспективного анализа было проведено, чтобы оценить, обеспечивает ли клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг более быстрое и большее ингибирование активации тромбоцитов. Результаты показали значительно более низкие нескорректированные показатели смертности на 30-й день (1,9 % и 3,1 % соответственно, р=0,03), повторного инфаркта (1,3 % и 2,3 % соответственно, р=0,02) и точного или вероятного тромбоза стента (1,7 % и 2,8 % соответственно, р=0,04) при применении клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг без более высоких показателей геморрагических событий. Согласно многофакторному анализу, клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг был независимым предиктором более низкой частоты основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30-й день (ОР: 0,72 [95 % ДИ: от 0,53 до 0,98], p=0,04). Частота больших кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг и 9,4 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг (p=0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 600 мг и 13,8 % в группе клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг (p=0,03).

Длительное применение (12 месяцев) клопидогреля пациентами с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST после ЧКВ.

Исследование СREDO («Испытание клопидогреля для уменьшения неблагоприятных событий во время наблюдения»)

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в Соединённых Штатах и Канаде для оценки преимуществ длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелем после ЧКВ.

В исследование было включено 2116 пациентов, которые были рандомизированы для получения клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг (n=1053) или плацебо (n=1063) за 3–24 часа до ЧКВ. Все пациенты также получали 325 мг АСК. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогреля получали 75 мг/сут клопидогреля, а в контрольной группе получали плацебо. Обе группы получали АСК в течение всего исследования (от 81 до 325 мг/сут). Через 1 год наблюдалось значительное снижение комбинированного риска смерти, ИМ или инсульта при применении клопидогреля (26,9 % относительное снижение, 95 % ДИ: от 3,9 % до 44,4 %; p=0,02; 3 % абсолютное снижение) по сравнению с плацебо. Через 1 год не наблюдалось существенного увеличения частоты больших кровотечений (8,8 % в группе клопидогреля против 6,7 % в группе плацебо, р=0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % в группе клопидогреля против 5,6 % в группе плацебо, р=0,84). Авторы исследования сделали вывод, что продолжение приёма клопидогреля и АСК в течение как минимум 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению серьёзных тромботических событий.

Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience / Promus против стента Cypher для уменьшения поздних потерь после стентирования»)

Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено в Корее, чтобы оценить, не уступает ли 6-месячный курс двойной антиагрегантной терапии (DAPT) 12-месячному DAPT после имплантации стентов, выделяющих лекарственное вещество.

Исследование включало 1443 пациента, которым проводилась имплантация, которых рандомизировали на 6-месячный DAPT (АСК 100–200 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только АСК до 12 месяцев) или 12-месячный DAPT (АСК 100–200 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Не наблюдалось существенной разницы в частоте недостаточности целевой сосуда (комбинированная сердечная смертность, ИМ или реваскуляризация целевой сосуда), которая была основной конечной точкой между 6-месячной и 12-месячной группами DAPT (ОР: 1,14; 95 % ДИ: от 0,70 до 1,86; р=0,60). Кроме того, исследование не показало существенной разницы в конечной точке безопасности (комбинация летального исхода, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения по TIMI) между 6-месячными и 12-месячными группами DAPT (ОР: 1,15; 95 % ДИ: от 0,64 до 2,06; р=0,64). Авторы исследования сделали вывод, что 6-месячный DAPT не уступал 12-месячному DAPT по риску недостаточности целевой сосуда.

Дескаляция при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС).

Перевод с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с АСК после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), — исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS — с данными о клинических результатах.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»).

Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (дескалирующая двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменная DAPT).

Всего было проанализировано данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (дескалирующая DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы дескалирующей DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий как летальный исход по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе дескалирующей DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе дескалирующей DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе дескалирующей DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антитромбоцитарном лечении острых коронарных синдромов»)

Это рандомизированное открытое исследование включало 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения или прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1306), или прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила дескаляция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На 14-й день было проведено оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяцев.

У пациентов, у которых была выполнена дескаляция, было проведено оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяцев; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли или прасугрель (40 %), или клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина и проводилось последующее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой дескаляции и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая дескаляция не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе дескаляции по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе дескаляции по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой дескаляции по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска

Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для профилактики инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов по клинической безопасности и эффективности.

CHANCE(Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями )

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали 5170 пациентов из Китая с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрель-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения.

Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высоким уровнем риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрель-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT(Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте )

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Первичным показателем эффективности была комбинация больших ишемических событий (ИИ, ИМ или летальный исход по ишемической сосудистой причине) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичным показателем безопасности — большое кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровотечения были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001).

Анализ динамики исследований CHANCE и POINT

Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии (DAPT) более 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Количество случаев
Результаты в исследованиях CHANCE и POINT	Распределение по группам лечения	Всего	1-я неделя	2-я неделя	3-я неделя
Большие ишемические события	АСК (n = 5035)	458	330	36	21
	Клопидогрель + АСК (n = 5016)	328	217	30	14
	Разница	130	113	6	7
Большие кровотечения	АСК (n = 5035)	18	4	2	1
	Клопидогрель + АСК (n = 5016)	30	10	4	2
	Разница	-12	-6	-2	-1

Фибрилляция предсердий.

В исследованиях ACTIVE-W и ACTIVE-A, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), у которых имелся по крайней мере один фактор риска развития сосудистых осложнений. На основании критериев включения в исследование врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n = 7554) представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программе ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по крайней мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предыдущее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в диапазоне 0−6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутричерепное кровотечение в анамнезе, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л); необходимость в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли получать АВК в связи с заключениями врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), в результате склонности к падениям или травмам головы или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; у 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % пациентов получали антиаритмические средства, 52,1 % − бета-блокаторы, 54,6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % − статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ: 2,4−19,1%; р = 0,013), в основном за счет значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8−38,3 %, р = 0,00001).

Дети

В исследовании с повышением дозы, проведенном с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Около 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В течение последующего длительного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменился.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, что показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение

Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остается ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а до другого привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель Сmax для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Сmax достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата.

Выведение

Через 120 часов после приема внутрь меченого 14C-клопидогреля у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % – с калом. После перорального приема однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большую часть аллелей, ослабляющих функцию, у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63−71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов соответствующий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучали. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-ТІМI 38 (n = 1477), и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась в нижеперечисленных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечи также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные.

Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводящих к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и мартышкам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакой генотоксической активности препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсичная активность), так и опосредованного влияния (в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза

Клопидогрель показан:

• взрослым пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
• взрослым пациентам с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, которым устанавливают стент), или пациентам, получающим стандартную медикаментозную терапию и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия.

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого уровня риска или малый ишемический инсульт (ИИ)

Клопидогрель в комбинации с АСК показан:

• взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого уровня риска (ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

[1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагноз сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых имеется по меньшей мере один фактор риска развития сосудистых событий, при наличии противопоказаний к лечению антагонистами витамина К (АВК) и низком риске развития кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острая патологическая кровоточивость (например, язва желудка или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Клопидогрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а клопидогрель усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применялись до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепаринов была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимого кровотечения была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиагреганты. Одновременное применение антитромбоцитарных лекарственных средств повышает риск кровотечения из-за аддитивного эффекта. Если пациент лечится одновременно другими антиагрегантами, любые признаки или симптомы кровопотери требуют немедленной оценки (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, которые повышают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к повышению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этой взаимосвязи не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в течение 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичную взаимосвязь с клопидогрелем будет иметь и эзомепразол.

По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно применять омепразол или эзомепразол с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск развития сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, которые получали АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, которые получали АРТ, усиленную ритонавиром, и у которых развивались повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Было проведено ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась почти неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счет метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначаются пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антиагрегантного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Розувастатин. Было установлено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические нарушения.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций необходимо немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможное кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антиагрегантные средства, клопидогрель следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, или ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС), или мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Необходимо внимательно наблюдать за проявлениями симптомов кровотечения у пациентов, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При плановом хирургическом вмешательстве, когда антиагрегантный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечения у этой группы.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска возникновения кровотечения у пациента, ввиду ограниченности клинических данных у пациентов в возрасте ≥75 лет с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и повышенным риском кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу, поэтому требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, необходимо рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение, применение клопидогреля следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

• Начало лечения:
  • Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события.
  • Нет данных о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе.
  • Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после наступления события.
• Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) В связи с отсутствием данных применение двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).
• Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство

Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или эндоваскулярной тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антиагрегантный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» с перечнем ингибиторов CYP2C19; также см. раздел «Фармакокинетика»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8.

Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к развитию от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в прошлом были аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушения функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени.

Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Клопидогрель содержит лактозу, поэтому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Клопидогрель содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые предупреждения относительно удаления остатков и отходов

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния клопидогреля на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. раздел «Доклинические данные»).

Кормление грудью. Неизвестно, выводится ли клопидогрель с грудным молоком. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрель выводится с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. При исследованиях на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые, включая пожилых пациентов.

Клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Пациенты с острым коронарным синдромом:

• У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться у пациентов в возрасте до 75 лет в случае необходимости чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечений, превышение дозы ацетилсалициловой кислоты свыше 100 мг не рекомендуется. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST:
  • Для пациентов, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте 75 лет и старше начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при данном заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
  • Пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ):
    • Пациенты, перенесшие первичное ЧКВ, а также пациенты, которым проведено ЧКВ более чем через 24 часа после применения фибринолитической терапии, должны получить нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг. Пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг клопидогреля следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).
    • Пациенты, которым проведено ЧКВ в течение 24 часов после применения фибринолитической терапии, должны получить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг.

Лечение клопидогрелем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–100 мг в сутки. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА или с малым ишемическим инсультом (ИИ):

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или с малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжить лечение дозой 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг 1 раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты.

• Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ): применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля может быть рассмотрено у пациентов в возрасте младше 75 лет в случае необходимости чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»).
• Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: пациентам в возрасте ≥ 75 лет, получающим медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы.
• Пациентам в возрасте ≥ 75 лет, перенесшим первичное ЧКВ, а также пациентам, которым проведено ЧКВ более чем через 24 часа после применения фибринолитической терапии, нагрузочную дозу 600 мг клопидогреля следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения.

Для внутреннего применения. Препарат можно принимать вместе с едой или отдельно.

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата для данной возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическая терапия.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля изучена более чем у 44 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (из них более 12 000 пациентов получали лечение в течение 1 года и дольше). Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, — действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространённой побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговый период, чаще всего возникающей в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота возникновения тяжёлых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения массивных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение менее чем за 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения массивных кровотечений была схожей в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов с различными исходными параметрами и типом фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения массивных некоронарных или церебральных кровотечений была низкой и схожей в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота возникновения массивных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах массивные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение числа внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

В исследовании TARDIS у пациентов с недавно перенесённым ишемическим инсультом, получавших интенсивную антиагрегантную терапию из трёх препаратов (АСК + клопидогрель + дипиридамол), отмечались избыточные кровотечения и кровотечения тяжёлой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированный общий ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p<0,0001).

Список побочных реакций

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований или при применении препарата в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены ниже.

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10 000 до <1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке убывания их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжёлую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* – ТТП (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретённый гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны сердца: очень редко, частота неизвестна* – синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*.

Со стороны иммунной системы: очень редко, частота неизвестна* – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрёстная повышенная чувствительность между тиенопиридинами (например, тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается среди японской национальности)*.

Со стороны психики: очень редко, частота неизвестна* – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* – изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения: нечасто – кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко – вертиго.

Со стороны сосудов: часто – гематома; очень редко, частота неизвестна* – тяжёлое кровоизлияние, кровотечение из хирургической раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* – кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, лёгочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко, частота неизвестна* – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – подкожное кровоизлияние; нечасто – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко, частота неизвестна* – буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ГГЭП), ангионевротический отёк, медикаментозный синдром повышенной чувствительности, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко, частота неизвестна* – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гематурия; очень редко, частота неизвестна* – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто – кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* – лихорадка.

Изменения при лабораторных исследованиях: нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

* Информация по клопидогрелю с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Артура Фармасьютикалз Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1505 Портия Роуд, Шри Сити СЭЗ, Сетяведу Мандал, район Читтор – 517 588, штат Андхра-Прадеш, Индия.

Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Уорф, Таунмед Роуд, Фулхэм, Лондон, Великобритания.