Klopidogrel

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku KLOPIDOGREL (CLOPIDOGREL)

Skład:

substancja czynna: clopidogrel;

1 tabletka powlekana zawiera klopidogrelu bursztanian w przeliczeniu na klopidogrel 75 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, sodowa croscarmeloza, hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, stearynian magnezu, talk, ditlenek krzemu koloidalny, wodorowany olej rycynowy, powłoka filmowa SOL Code IC-S-279 (Brown) (skład zawiera dwutlenek tytanu (E 171) oraz tlenek żelaza czerwony (E 172)), alkohol izopropylowy, dichlorometan.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, pomarańczowe, okrągłe, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwijątkowe. Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Klopidogrel to lek prolek. Jeden z metabolitów klopidogrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosforanu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi zachodzi z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty niż ADP jest również hamowana dzięki temu, że lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, niektóre z nich są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach dziennych 75 mg leku obserwuje się istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to wzrasta progresywnie i ustala się między 3 a 7 dniem. W stanie ustalonym średnie stężenie hamowania agregacji przy dawce dobowej 75 mg wynosi od 40% do 60%. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w trakcie 7 podwójnie ślepych badań, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (KAS), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, które porównywały klopidogrel i placebo, oba w połączeniu z KAS oraz inną standardową terapią.

Przeciwne zawały serca (ZS), niedawno wystąpiły lub ustalone choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19185 pacjentów z aterotrombozą, której przejawem był niedawny zawał serca (<35 dni temu), niedawny udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub ustalone choroby tętnic obwodowych (ZTO). Pacjenci byli losowani do otrzymywania klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę lub KAS 325 mg/dobę, po czym byli obserwowani od 1 do 3 lat. W podgrupie zawału serca większość pacjentów otrzymywała KAS w pierwszych kilku dniach po wystąpieniu zawału serca.

Klopidogrel w porównaniu z KAS istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych (złożony punkt końcowy, składający się z zawału serca, udaru niedokrwiennego i śmierci naczyniowej). W analizie przeprowadzonej zgodnie z zaplanowanym leczeniem zaobserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidogrelu i 1020 zdarzeń w grupie KAS (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) – 8,7 %, [95 % CI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo 10 [CI: 0 – 20] pacjentów uniknęło wystąpienia nowego zdarzenia niedokrwiennego. Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidogrelem (5,8 %) a KAS (6 %).

Analiza podgrup według odpowiednich chorób (zawał serca, udar niedokrwienny i ZTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z ZTO (szczególnie u tych, którzy przebyli zawał serca) (WZR = 23,7 %; CI: 8,9 – 36,2), mniejszy efekt (nie różniący się istotnie od efektu KAS) odnotowano u pacjentów z udarem (WZR = 7,3 %; CI: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). U pacjentów włączonych do badania wyłącznie z powodu niedawno przebytego zawału serca wpływ klopidogrelu pod względem liczbowym był mniejszy, ale nie różnił się istotnie statystycznie od wpływu KAS (WZR = -4 %; CI: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów różnego wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidogrelu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych był niższy niż u pacjentów ≤75 lat.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca, aby ocenić skuteczność dla poszczególnych podgrup, pozostaje niejasne, czy istnieją rzeczywiście różnice w względnej redukcji ryzyka u chorych z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Ostre zespoły wieńcowe.

W badaniu CURE włączono 12562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podwyższenia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. U pacjentów stwierdzono zmiany na EKG wskazujące na nowe niedokrwienie lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci byli losowani do otrzymywania klopidogrelu (dawka załadunkowa – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę, n=6259) lub placebo (n=6303), oba w połączeniu z KAS (75−325 mg 1 raz na dobę) oraz inną standardową terapią. Czas trwania leczenia wynosił do 1 roku. W badaniu CURE 823 (6,6 %) pacjentów otrzymywało również terapię wspomagającą antagonistą receptorów glikoproteiny GPIIb/IIIa. Ponad 90 % pacjentów otrzymywało heparynę. Takie wspomagające terapie nie miały istotnego wpływu statystycznego na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidogrelem i placebo.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSN), zawał serca (ZS) lub udar], wyniosła 582 (9,3 %) w grupie klopidogrelu i 719 (11,4 %) – w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20 % (95 % CI 10 % – 28 %; p=0,00009) dla grupy klopidogrelu (17 % – przy zachowawczym leczeniu, 29 % – jeśli pacjentom przeprowadzono przezskórne wieńcowe angioplastykę z lub bez implantacji stentu i 10 % – jeśli przeprowadzono aortokoronarne pomostowanie). Zapobieganie wystąpieniu nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) miało miejsce z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22 % (CI: 8,6 – 33,4), 32 % (CI: 12,8 – 46,4), 4 % (CI: -26,9 – 26,7), 6 % (CI: -33,5 – 34,3) i 14 % (CI: -31,6 – 44,2) w okresach 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 i 9−12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidogrel + KAS nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Stosowanie klopidogrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolytycznej (WZR = 43,3 %; CI: 24,3−57,5 %) oraz inhibitorów receptorów glikoproteiny GPIIb/IIIa (WZR = 18,2 %; CI: 6,5–28,3 %).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli złożony pierwotny punkt końcowy (SSN, ZS, udar lub refrakteryjna niedokrwistość), wyniosła 1035 (16,5 %) w grupie klopidogrelu i 1187 (18,8 %) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14 % (95 % CI: 6–21 %, p=0,0005) w grupie klopidogrelu. Efekt ten był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZS [287 (4,6 %) w grupie klopidogrelu i 363 (5,8 %) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZS bez patologicznego zęba Q, ryzyko od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami analizy pierwotnej. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17 % całej grupy pacjentów CURE), którym wszczepiono stent (Stent-CURE), wykazała, że przy leczeniu klopidogrelem w porównaniu z placebo obserwowano istotne WZR (26,2 %), co świadczy na korzyść klopidogrelu w zapobieganiu wystąpieniu pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZS, udar), a także istotne WZR (23,9 %) dla drugiego złożonego pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZS, udar lub refrakteryjna niedokrwistość). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów zgadzają się z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidogrelu został wykazany niezależnie od otrzymywania nagłej i długotrwałej terapii innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteiny GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, blokery beta-adrenergiczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu nie zależała od dawki KAS (75−325 mg 1 raz na dobę).

Zawał serca z podwyższeniem odcinka ST.

U pacjentów z ostrym ZS z podwyższeniem odcinka ST oceniano bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych badaniach CLARITY i COMMIT, a także w analizie prospektywnej podgrupy CLARITY(CLARITY PCI).

W badaniu CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZS z podwyższeniem odcinka ST i planowano terapię lekami trombolitycznymi. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (300 mg dawki załadunkowej, następnie – 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), oba w połączeniu z KAS (dawka załadunkowa – 150−325 mg, następnie – 75−162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby – z heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzja tętnicy związanej z zawałem, wykryta w angiogramie przed wypisaniem z kliniki, zgon lub nawrót ZS przed przeprowadzeniem angiografii wieńcowej. U pacjentów, którym nie przeprowadzono angiografii, pierwotnym punktem końcowym był zgon lub nawrót zawału serca do ósmego dnia lub do wypisania z kliniki. W grupie pacjentów było 19,7 % kobiet, 29,2 % pacjentów ≥ 65 lat. Ogółem 99,7 % pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (specyficzne dla fibryny − 68,7 %, niespecyficzne dla fibryny − 31,1 %), 89,5 % – heparynę, 78,7 % – blokery beta-adrenergiczne, 54,7 % – inhibitory ACE i 63 % – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15 % pacjentów z grupy otrzymującej klopidogrel i 21,7 % z grupy otrzymującej placebo. W ten sposób absolutne zmniejszenie wyniosło 6,7 % i przewagę 36 % na korzyść klopidogrelu (95 % CI: 24–47 %; p < 0,001), głównie z powodu zmniejszenia przypadków okluzji tętnicy związanej z zawałem. Przewaga ta była obserwowana u wszystkich wcześniej określonych podgrup pacjentów, podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawału i rodzaju otrzymywanej terapii lekami fibrynolitycznymi lub heparyną.

Analiza podgrupy CLARITY PCI obejmowała 1863 pacjentów z ostrym zawałem serca z podwyższeniem odcinka ST, którym przeprowadzono przezskórne interwencje wieńcowe (PCI). Pacjenci, którzy otrzymali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (n=933), mieli istotne zmniejszenie częstości SSN, ZS lub udaru po PCI w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo (n=930) (3,6 % i 6,2 % odpowiednio, stosunek szans [SS]: 0,54; 95 % CI: 0,35–0,85; p=0,008). Pacjenci, którzy otrzymali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu, mieli istotne zmniejszenie częstości SSN, ZS lub udaru w ciągu 30 dni po PCI w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo (7,5 % i 12,0 % odpowiednio, SS: 0,59; 95 % CI: 0,43–0,81; p=0,001). Jednak ten złożony punkt końcowy, oceniony w ogólnej populacji badania CLARITY, nie był istotny statystycznie jako wtórny punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości dużych lub nieznacznych krwawień między obiema metodami leczenia (2,0 % przy wcześniejszym leczeniu klopidogrelem przeciwko 1,9 % przy stosowaniu placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają skuteczność wczesnego zastosowania dawki załadunkowej klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem serca z podwyższeniem odcinka ST i strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów, którzy przeszli PCI.

Dwuczynnikowy projekt badania COMМІT obejmował 45852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZS, potwierdzone odchyleniami od normy wskaźników EKG (np. podwyższenie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w połączeniu z KAS (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Złożonymi pierwotnymi punktami końcowymi był zgon z dowolnej przyczyny i pierwszy nawrót zawału serca, udar lub zgon. W grupie pacjentów było 27,8 % kobiet, 58,4 % pacjentów ≥ 60 lat (26 % ≥ 70 lat) i 54,5 % pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne.

Klopidogrel istotnie statystycznie zmniejszał względne ryzyko wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny o 7 % (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, udaru lub zgonu o 9 % (p = 0,002), co odpowiada absolutnemu zmniejszeniu o 0,5 % i 0,9 % odpowiednio. Efekt ten był obserwowany u pacjentów różnego wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych i był obserwowany w ciągu pierwszych 24 godzin.

Stosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i przeprowadzeniem PCI.

Badanie CURRENT-OASIS-7 („Optymalne dawkowanie klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w celu zmniejszenia nawrotów – Organizacja do oceny strategii w zespole niedokrwiennym-7”)

To randomizowane badanie czynnikowe obejmowało 25086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy wymagali wczesnego przeprowadzenia przezskórnych interwencji wieńcowych (PCI). Pacjenci byli losowani do otrzymywania podwójnej dawki (600 mg w 1. dzień leczenia, następnie 150 mg na dobę od 2. do 7. dnia, następnie 75 mg na dobę) lub standardowej dawki (300 mg w 1. dzień leczenia, następnie 75 mg na dobę) klopidogrelu oraz wysokiej dawki (300–325 mg na dobę) KAS lub niskiej dawki (75–100 mg na dobę) KAS. 24835 pacjentów z OZW przeszło angiografię wieńcową, a 17263 pacjentom przeprowadzono PCI. Spośród 17263 pacjentów, którym przeprowadzono PCI, podwójna dawka klopidogrelu w porównaniu ze standardową dawką zmniejszyła częstość pierwotnego punktu końcowego (3,9 % i 4,5 % odpowiednio; skorygowany stosunek ryzyka [SR]: 0,86; 95 % przedział ufności [PU] od 0,74 do 0,99, p=0,039) i istotnie zmniejszyła trombозę stentu (1,6 % i 2,3 % odpowiednio, SR: 0,68; 95 % PU: od 0,55 do 0,85; p=0,001). Duże krwawienia występowały częściej przy podwójnej dawce niż przy standardowej dawce klopidogrelu (1,6 % i 1,1 % odpowiednio; SR: 1,41, 95 % PU od 1,09 do 1,83, p=0,009). W tym badaniu dawka załadunkowa klopidogrelu 600 mg wykazała stałą skuteczność zarówno u pacjentów w wieku 75 lat, jak i u pacjentów poniżej 75 lat.

ARMYDA-6 MI („Terapia przeciwpłytkowa w celu zmniejszenia uszkodzenia mięśnia sercowego podczas angioplastyki i zawału serca”)

To randomizowane prospektywne międzynarodowe wieloośrodkowe badanie oceniało wcześniejsze leczenie 600 mg w porównaniu z 300 mg klopidogrelu w dawce załadunkowej w warunkach nagłego PCI u pacjentów z ostrym zawałem serca z podwyższeniem odcinka ST.

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg (n=103) lub klopidogrel w dawce załadunkowej 300 mg (n=98) przed PCI, następnie w dawce 75 mg na dobę od następnego dnia po PCI do 1 roku. Pacjenci, którzy otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg, mieli istotnie mniejszy rozmiar zawału w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 300 mg. Przy stosowaniu klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg obserwowano rzadszy trombolizis w stopniu <3 po PCI (5,8 % i 16,3 % odpowiednio, p=0,031), poprawę FWSL przy wypisie (52,1 ±9,5 % i 48,8 ±11,3 % odpowiednio, p=0,026) i zmniejszenie głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 30. dniu (5,8 % i 15 % odpowiednio, p=0,049). Nie zaobserwowano nasilenia krwawienia lub powikłań w miejscu podania (wtórne punkty końcowe w 30. dniu).

Badanie HORIZONS-AMI („Zgodność wyników rewaskularyzacji i stentowania przy ostrym zawał serca”)

To badanie analizy retrospektywnej zostało przeprowadzone w celu oceny, czy klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg zapewnia szybsze i większe hamowanie aktywacji płytek krwi. Wyniki wykazały istotnie niższe niepoprawione wskaźniki śmiertelności w 30. dniu (1,9 % i 3,1 % odpowiednio, p=0,03), nawrotu zawału (1,3 % i 2,3 % odpowiednio, p=0,02) i dokładnego lub prawdopodobnego trombозę stentu (1,7 % i 2,8% odpowiednio, p=0,04) przy stosowaniu klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg bez wyższych wskaźników zdarzeń krwotocznych. Zgodnie z analizą wieloczynnikową, klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg był niezależnym predyktorem niższej częstości głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 30. dniu (SR: 0,72 [95 % PU: od 0,53 do 0,98], p=0,04). Częstość dużych krwawień (niezwiązanych z aortokoronarnym pomostowaniem) wyniosła 6,1 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg i 9,4 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg (p=0,0005). Częstość nieznacznych krwawień wyniosła 11,3 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg i 13,8 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg (p=0,03).

Długotrwałe stosowanie (12 miesięcy) klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem serca z podwyższeniem odcinka ST po PCI.

Badanie СREDO („Badanie klopidogrelu w celu zmniejszenia niekorzystnych zdarzeń podczas obserwacji”)

To randomizowane podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści długotrwałego (12 miesięcy) leczenia klopidogrelem po PCI.

Do badania włączono 2116 pacjentów, którzy byli losowani do otrzymywania klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg (n=1053) lub placebo (n=1063) 3–24 godziny przed PCI. Wszyscy pacjenci otrzymywali również 325 mg KAS. Następnie wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28. dnia. Od 29. dnia do 12 miesięcy pacjenci w grupie klopidogrelu otrzymywali 75 mg/dobę klopidogrelu, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały KAS przez cały czas trwania badania (od 81 do 325 mg/dobę). Po 1 roku obserwowano istotne zmniejszenie złożonego ryzyka śmiertelności, ZS lub udaru przy stosowaniu klopidogrelu (26,9 % względne zmniejszenie, 95 % PU: od 3,9 % do 44,4 %; p=0,02; 3 % absolutne zmniejszenie) w porównaniu z placebo. Po 1 roku nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości dużych krwawień (8,8 % w grupie klopidogrelu przeciwko 6,7 % w grupie placebo, p=0,07) ani nieznacznych krwawień (5,3 % w grupie klopidogrelu przeciwko 5,6 % w grupie placebo, p=0,84). Autorzy badania doszli do wniosku, że kontynuacja przyjmowania klopidogrelu i KAS przez co najmniej 1 rok prowadzi do istotnego statystycznie i klinicznie zmniejszenia poważnych zdarzeń zakrzepowych.

Badanie EXCELLENT („Skuteczność stentów Xience / Promus w porównaniu ze stentem Cypher w celu zmniejszenia późnych utrat po stentowaniu”)

To prospektywne otwarte badanie randomizowane zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT) ustępuje 12-miesięcznej DAPT po implantacji stentów uwalniających lek.

Badanie obejmowało 1443 pacjentów, którym przeprowadzono implantację, którzy zostali zrandomizowani do 6-miesięcznej DAPT (KAS 100–200 mg/dobę i klopidogrel 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie tylko KAS do 12 miesięcy) lub 12-miesięcznej DAPT (KAS 100–200 mg/dobę i klopidogrel 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości niewydolności naczynia docelowego (złożona śmiertelność sercowa, ZS lub rewaskularyzacja naczynia docelowego), która była głównym punktem końcowym między 6-miesięczną a 12-miesięczną grupą DAPT (SR: 1,14; 95 % PU: od 0,70 do 1,86; p=0,60). Ponadto badanie nie wykazało istotnej różnicy w punkcie końcowym bezpieczeństwa (kombinacja zgonu, ZS, udaru, trombозę stentu lub dużego krwawienia według TIMI) między 6-miesięczną a 12-miesięczną grupą DAPT (SR: 1,15; 95 % PU: od 0,64 do 2,06; p=0,64). Autorzy badania doszli do wniosku, że 6-miesięczna DAPT nie ustępuje 12-miesięcznej DAPT pod względem ryzyka niewydolności naczynia docelowego.

Deeskalacja przy stosowaniu inhibitorów receptorów P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym (OZW).

Przejście z silniejszego inhibitora receptorów P2Y12 na klopidogrel w połączeniu z KAS po fazie ostrej u pacjentów z OZW oceniano w dwóch randomizowanych badaniach finansowanych przez badaczy (ISS) – badaniach TOPIC i TROPICAL-ACS – z danymi dotyczącymi wyników klinicznych.

Korzyść kliniczna zapewniona przez stosowanie silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, tykagreloru i prasugrelu, w badaniach oparciowych, wynikała z istotnego statystycznie zmniejszenia częstości nawrotów zdarzeń niedokrwiennych (w tym ostry i podostry trombозę stentu, zawał serca i nagłą rewaskularyzację). Chociaż dane dotyczące korzyści w odniesieniu do zdarzeń niedokrwiennych były konsekwentnie potwierdzane w ciągu pierwszego roku, zmniejszenie częstości nawrotów zdarzeń niedokrwiennych po OZW było większe w ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia. W przeciwieństwie do tego, analizy post hoc wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, które występują głównie w fazie utrzymania po pierwszym miesiącu po OZW. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaplanowane w celu zbadania możliwości zmniejszenia częstości zdarzeń krwotocznych przy zachowaniu skuteczności klopidogrelu.

Badanie TOPIC („Czas hamowania płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym”).

To randomizowane otwarte badanie obejmowało pacjentów z OZW, którzy wymagali przeprowadzenia przezskórnego interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci, którzy stosowali aspirynę i silniejszy bloker receptorów P2Y12 i u których nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk po jednym miesiącu, zostali albo przekwalifikowani do stosowania kombinacji aspiryny i klopidogrelu w ustalonych dawkach (deeskalacyjna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT)), albo kontynuowali leczenie według poprzedniego schematu (niezmieniona DAPT).

Ogółem przeanalizowano dane 645 z 646 pacjentów z STEMI (zawał serca z podwyższeniem odcinka ST) lub NSTEMI (zawał serca bez podwyższenia odcinka ST), lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacyjna DAPT (n = 322), niezmieniona DAPT (n = 323)). Wizytę dalszej obserwacji po 1 roku przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1 %) z grupy deeskalacyjnej DAPT i u 318 pacjentów (98,5 %) z grupy niezmienionej DAPT. Mediana dalszej obserwacji dla obu grup wyniosła 359 dni. Cechy badanej kohorty były podobne w 2 grupach.

Pierwotny punkt końcowy, który był kombinacją zdarzeń takich jak zgon z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar, nagła rewaskularyzacja i zdarzenia krwotoczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (Akademickiego Konsorcjum Badawczego ds. Krwawień [Bleeding Academic Research Consortium]) po 1 roku od OZW, został osiągnięty u 43 pacjentów (13,4 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 85 pacjentów (26,3 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna statystycznie różnica była głównie spowodowana mniejszą liczbą zdarzeń krwotocznych; nie zgłaszano różnicy pod względem punktów końcowych zdarzeń niedokrwiennych (p = 0,36), podczas gdy zdarzenia krwotoczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC występowały rzadziej w grupie deeskalacyjnej DAPT (4,0 %) w porównaniu z 14,9 % w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Zdarzenia krwotoczne, zdefiniowane jako wszystkie zdarzenia według kryteriów BARC, obserwowano u 30 pacjentów (9,3 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 76 pacjentów (23,5 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01).

Badanie TROPICAL-ACS („Testowanie odpowiedzi na hamowanie płytek krwi przy długotrwałym leczeniu przeciwzakrzepowym ostrych zespołów wieńcowych”)

To randomizowane otwarte badanie obejmowało 2610 pacjentów z OZW z dodatnim wynikiem analizy biomarkerów, u których przeprowadzono pomyślne PCI. Pacjenci byli losowani do grup otrzymujących albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–14) (n = 1306), albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–7), po czym następowała deeskalacja do klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę (dni 8–14) (n = 1304) w połączeniu z KAS (< 100 mg/dobę). W 14. dniu przeprowadzono ocenę funkcji płytek krwi (PFT). Pacjenci, którzy stosowali wyłącznie prasugrel, kontynuowali przyjmowanie prasugrelu przez 11,5 miesiąca.

U pacjentów, u których przeprowadzono deeskalację, przeprowadzono ocenę wysokiej reaktywności płytek krwi (WRP). Jeśli WRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przekwalifikowano do stosowania prasugrelu w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli WRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób w grupie kierowanej eskalacji byli pacjenci, którzy stosowali albo prasugrel (40 %), albo klopidogrel (60 %). Wszystkim pacjentom kontynuowano stosowanie aspiryny i prowadzono dalszą obserwację przez rok.

Pierwotny punkt końcowy (złożony punkt końcowy częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, ZS, udaru i krwawień ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co wykazuje co najmniej równą skuteczność klopidogrelu. U 95 pacjentów (7 %) w grupie kierowanej deeskalacji i u 118 pacjentów (9 %) w grupie kontrolnej (p do potwierdzenia co najmniej równej skuteczności wynosi 0,0004) zaobserwowano jedno ze zdarzeń punktu końcowego. Kierowana deeskalacja nie prowadziła do zwiększenia złożonego ryzyka zdarzeń niedokrwiennych (2,5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 3,2 % w grupie kontrolnej; p do potwierdzenia co najmniej równej skuteczności wynosi 0,0115), a także pod względem kluczowego wtórnego punktu końcowego — częstości zdarzeń krwotocznych ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 6 % w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Łączna częstość wszystkich zdarzeń krwotocznych (1–5 stopnia według kryteriów BARC) wyniosła 9 % (114 zdarzeń) w grupie kierowanej deeskalacji w porównaniu z 11 % (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Podwójna terapia przeciwzakrzepowa przy ostrym małym II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka

Podwójna terapia przeciwzakrzepowa kombinacją klopidogrelu i KAS w celu zapobiegania udarowi po ostrym małym II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka oceniana była w dwóch randomizowanych badaniach finansowanych przez badaczy (ISS) — CHANCE i POINT — z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej.

CHANCE(Zastosowanie klopidogrelu u pacjentów z wysokim ryzykiem z ostrymi nieinwalidyzującymi zdarzeniami naczyniowymi mózgu )

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wzięło udział 5170 pacjentów z Chin z ostrym TIA (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym udarem (wynik skali NIHSS ≤ 3). Pacjenci w obu grupach otrzymywali KAS w trybie otwartym w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg według uznania lekarza leczącego). Pacjenci przypadkowo przydzieleni do grupy klopidogrel-KAS otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 300 mg w 1. dniu leczenia, następnie od 2. do 90. dnia leczenia — klopidogrel w dawce 75 mg na dobę, a także KAS w dawce 75 mg na dobę od 2. do 21. dnia badania. Pacjenci przypadkowo przydzieleni do grupy KAS otrzymywali placebo wersję klopidogrelu od 1. do 90. dnia leczenia oraz KAS w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia.

Głównym wskaźnikiem skuteczności był każdy nowy zdarzenie udaru (niedokrwiennego i krwotocznego) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym małym II lub TIA z wysokim stopniem ryzyka. Zdarzenia te wystąpiły u 212 pacjentów (8,2 %) w grupie klopidogrel-KAS w porównaniu z 303 pacjentami (11,7 %) w grupie KAS (stosunek ryzyka [SR] 0,68; 95 % przedział ufności [PU] od 0,57 do 0,81; p < 0,001). II wystąpił u 204 pacjentów (7,9 %) w grupie klopidogrel-KAS w porównaniu z 295 pacjentami (11,4 %) w grupie KAS (SR 0,67; 95 % PU od 0,56 do 0,81; p < 0,001). Udaru krwotocznego zaobserwowano u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3 % w każdej grupie). Krwawienie umiarkowane lub ciężkie obserwowano u 7 pacjentów (0,3 %) z grupy klopidogrel-KAS i u 8 (0,3 %) z grupy KAS (P = 0,73). Częstość jakichkolwiek zdarzeń krwawienia wyniosła 2,3 % w grupie klopidogrel-KAS w porównaniu z 1,6 % w grupie KAS (SR 1,41; 95 % PU od 0,95 do 2,10; p = 0,09).

POINT(Hamowanie agregacji płytek krwi przy nowym zdarzeniu TIA i małym udarze niedokrwiennym )

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wzięli udział pacjenci z całego świata (4881 osób) z ostrym TIA (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym udarem (wynik skali NIHSS ≤ 3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali KAS w trybie otwartym od 1. do 90. dnia leczenia (w dawce 50—325 mg, w zależności od zalecenia lekarza leczącego). Pacjenci przypadkowo przydzieleni do grupy klopidogrelu otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg w 1. dniu leczenia, następnie w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia. Pacjenci przypadkowo przydzieleni do grupy placebo otrzymywali placebo wersję klopidogrelu od 1. do 90. dnia leczenia.

Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności była kombinacja dużych zdarzeń niedokrwiennych (II, ZS lub zgon z powodu zdarzenia naczyniowego niedokrwiennego) w 90. dniu. Zdarzenia te wystąpiły u 121 pacjentów (5,0 %) w grupie stosowania klopidogrelu w połączeniu z KAS w porównaniu z 160 pacjentami (6,5 %), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 0,75; 95 % PU od 0,59 do 0,95; p < 0,02). Wtórnym wskaźnikiem skuteczności był udar niedokrwienny. Wystąpił on u 112 pacjentów (4,6 %), którzy otrzymywali klopidogrel w połączeniu z KAS, w porównaniu z 155 pacjentami (6,3 %), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 0,72; 95 % PU od 0,56 do 0,92; p = 0,01). Pierwotnym wskaźnikiem bezpieczeństwa było duże krwawienie. Obserwowano je u 23 z 2 432 pacjentów (0,9 %), którzy otrzymywali klopidogrel w połączeniu z KAS, i u 10 z 2 449 pacjentów (0,4 %), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 2,32; 95 % PU od 1,10 do 4,87; p = 0,02). Małe krwawienia wystąpiły u 40 pacjentów (1,6 %), którzy otrzymywali klopidogrel w połączeniu z KAS, i u 13 pacjentów (0,5 %), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 3,12; 95 % PU od 1,67 do 5,83; p = 0,001).

Analiza dynamiki badań CHANCE i POINT

Nie wykazano korzyści pod względem skuteczności przy kontynuowaniu podwójnej terapii przeciwzakrzepowej (DAPT) ponad 21 dni. Rozważono dynamikę poważnych zdarzeń niedokrwiennych i dużych krwawień w grupach leczenia w celu analizy wpływu krótkoterminowego cyklu DAPT.

Dynamika poważnych zdarzeń niedokrwiennych i dużych krwawień w grupach leczenia w badaniach CHANCE i POINT

Fluorylacja przedsionków.

W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z fibrilacją przedsionków (AF), którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka zaburzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badania, lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do terapii antagonistami witaminy K (AVK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AVK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do przyjmowania tego leczenia.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia przeciwzakrzepowa antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidogrelem i ASA.

Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym porównywano klopidogrel 75 mg na dobę + ASA (n = 3772) z placebo + ASA (n = 3782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci zrandomizowani do programu ACTIVE mieli dokumentalnie potwierdzoną AF, tj. postać stałą AF lub co najmniej 2 epizody AF paroksysmalnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, dokumentalnie potwierdzony przebyty zawał mięśnia sercowego (ZM), dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; wcześniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego systemowego; przebyty udar, przemijające zaburzenia niedokrwienne (TIA), embolia systemowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <45% lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średnia punktacja według skali CHADS2 wynosiła 2 (w zakresie 0–6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwotoka śródczaszkowa w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <50×10⁹/l); potrzeba stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAK) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AVK z powodu opinii lekarza wynikającej z niemożności monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), z powodu skłonności do upadków lub urazu głowy lub obecności konkretnego czynnika ryzyka krwotoki; u 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do przyjmowania AVK.

Kobiety stanowiły 41,8%. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6% pacjentów miało co najmniej 75 lat. Ogółem 23% pacjentów otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% – blokery beta, 54,6% – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i 25,4% – statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli punkt końcowy pierwotny (czas do pierwszego wystąpienia udaru, ZM, embolii systemowej bez uszkodzenia struktur OUN lub zgonu), wyniosła 832 (22,1%) w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz 924 (24,4%) w grupie placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1%, 95% CI: 2,4–19,1%; p = 0,013), przede wszystkim z powodu istotnego zmniejszenia częstości występowania udarów. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz u 408 (10,8%) pacjentów otrzymujących placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4%; 95% CI: 16,8–38,3%, p = 0,00001).

Dzieci

W badaniu dawkowo-odpowiednim przeprowadzonym u 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel stosowano w dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg wyłącznie u noworodków. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik hamowania agregacji płytek wyniósł 49,3% (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek), co było porównywalne z wartością u dorosłych otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę.

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu z równoległymi grupami (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, u których wykonano operację paliatywną tworzenia sztucznego przetoku między tętnicą płucną a aortą, zostało zrandomizowanych do otrzymywania klopidogrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) wraz z terapią podstawową do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej tworzącej przetokę a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Około 88% pacjentów jednocześnie otrzymywało ASA (1–23 mg/kg na dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego łącznego, składającego się ze zgonów, zakrzepicy przetoki lub operacji kardiologicznej do 120. dnia życia po wystąpieniu zdarzenia spowodowanego zakrzepicą, i wynosił on 89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidogrelu, jak i w grupie placebo było wystąpienie krwotoki, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami pod względem częstości jej występowania. W dalszym okresie długoterminowej obserwacji niepożądanych zjawisk 26 pacjentów, u których przetoka pozostała w momencie osiągnięcia 1. roku życia, otrzymywało klopidogrel do osiągnięcia 18. miesiąca życia. W tym okresie profil bezpieczeństwa leku nie uległ zmianie.

W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidogrelu. W badaniu bioavailability u dorosłych odtworzony roztwór klopidogrelu wykazał podobny stopień i nieco wyższą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną formą tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu lek jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenia w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane były około 45 minut po przyjęciu dawki. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, co wskazuje na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład

Klopidogrel i główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza człowieka (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna zachodzi z udziałem esteraz i prowadzi do hydrolizy z powstaniem nieaktywnego pochodnego kwasu karboksylowego (stanowiącego 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel jest przekształcany do pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, hamując w ten sposób agregację płytek.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładującej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z wartością obserwowaną po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Wydalanie

W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego 14C-klopidogrelu u człowieka około 50% znacznika wydalało się z moczem i około 46% – z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym przyjęciu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwagregacyjne, mierzone na podstawie agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość alleli osłabiających funkcję u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabieniem metabolizmu występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niefunkcjonalne allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% pacjentów rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonym typom metabolizmu CYP2C19 (nadmierny, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwagregacyjne przy stosowaniu dawki 300 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano w sumie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek (HAP) między osobami z nadmiernym, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwagregacyjne u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średnia wartość HAP (5 μM ADP) wynosiła 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem zastosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wartości HAP wynosiły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem otrzymujących dawki 300 mg/75 mg, oraz podobne do wartości uzyskanych u innych grup wyodrębnionych w zależności od typu metabolizmu CYP2C19 przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Podobnie jak powyższe wyniki, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem danych stanu stacjonarnego 335 pacjentów otrzymujących klopidogrel wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z pośrednim metabolizmem i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wynosiła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących klopidogrel nie był badany w prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów otrzymujących klopidogrel, u których dostępne są wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W analizie TRITON-TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) grupa połączona, składająca się z osób z pośrednim i obniżonym metabolizmem, miała wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy stentu niż osoby z intensywnym metabolizmem.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz jednego z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie statystycznie w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana u niżej wymienionych szczególnych kategorii pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny – 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było słabsze (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przeciwskazania kliniczne były dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabe aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP pod kątem wyników klinicznych.

Dane przedkliniczne.

Efektami ubocznymi najczęściej obserwowanymi podczas badań przedklinicznych na zwierzętach były zmiany w wątrobie. Pojawiały się one po podaniu dawek prowadzących do stężenia klopidogrelu we krwi około 25 razy wyższego niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg klopidogrelu na dobę i były następstwem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidogrelu nie zaobserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidogrelu szczurom i małpom pawianom obserwowano złą tolerancję żołądkową leku (pojawiał się zapalenie żołądka, zmiany erozyjne żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co jest około 25 razy więcej niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg na dobę) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą szczurów, a także nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Podawanie klopidogrelu szczurom w okresie laktacji prowadziło do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dlatego nie można wykluczyć zarówno bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczna toksyczność), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smaku mleka).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka przejawów aterotrombozy

Klopidogrel jest wskazany:

• u dorosłych pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni po wystąpieniu), niedokrwienie mózgu (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy po wystąpieniu) lub u których stwierdzono chorobę tętnic obwodowych;
• u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica serca lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent w trakcie przezskórnej interwencji wieńcowej, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów, u których przeprowadza się przezskórną interwencję wieńcową (w tym pacjentów, którym wszczepiono stent), lub u pacjentów leczonych standardową terapią farmakologiczną, którym wskazana jest terapia trombolityczna/fibrinolityczna.

Przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA) średniego i wysokiego ryzyka lub mały niedokrwisty wypadek mózgowy (NI)

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany:

• u dorosłych pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyka (ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwistym wypadkiem mózgowym (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub NI.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń aterotromboembolicznych i tromboembolicznych przy migotaniu przedsionków

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotromboembolicznym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Ciężka niewydolność wątroby.

Ostra patologiczna krwawica (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwpakrzaczowe doustne. Jednoczesne stosowanie leku Klopidogrel z doustnymi lekami przeciwpakrzaczowymi nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić nasilenie krwawienia (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych przez długi czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek, ale klopidogrel nasila działanie kwasu acetylosalicylowego na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest oddziaływanie farmakodynamiczne między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym, zwiększające ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Mimo to klopidogrel i ASA stosowano łącznie do 1 roku (zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego u zdrowych ochotników klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek. Ponieważ możliwe jest oddziaływanie farmakodynamiczne między klopidogrelem a heparyną, zwiększające ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki trombolytyczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, środków trombolytycznych fibrynospołecznych lub niefibrynospołecznych oraz heparyn zostało zbadane u chorych z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolytycznych i heparyny z ASA (zobacz sekcję „Działania niepożądane”).

Nielsteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID). W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże z powodu braku badań dotyczących interakcji leku z innymi NSAID nie ustalono, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne antyagreganty. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na efekt addytywny. Jeśli pacjent jest leczony jednocześnie innymi antyagregantami, każdy objaw lub objawy krwawienia wymagają natychmiastowej oceny (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Należy ostrożnie stosować SSRI jednocześnie z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego aktywnego metabolitu częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków, które zmniejszają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do podwyższonego poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek, co może nasilić ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C19 (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego aktywnego metabolitu częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków, które zmniejszają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19, należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksymina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawiwrenc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie, przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między podaniem tych dwóch leków, zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45% (dawka obciążająca) i 40% (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek o 39% (dawka obciążająca) i 21% (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że podobną interakcję z klopidogrelem będzie wykazywał esomeprazol.

Na podstawie wyników badań obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Z uwagi na środki ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20% (dawka obciążająca) i o 14% (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek o 15% i 11% odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub antacida, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Wzmocniona terapia antyretrowirusowa. U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię antyretrowirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Obserwowano istotne osłabienie hamowania płytek u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem. Chociaż kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano doniesienia spontaniczne o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnione rytonawirem i u których pojawiały się powtarzające się zjawiska okluzyjne po deobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne pomimo leczenia dawkami klopidogrelu. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania płytek. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Kombinacja z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z obydwoma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało prawie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbital i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digozyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Środki przeciwkwasowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które metabolizowane są za pomocą enzymu CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane jednocześnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków wydalanych z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali jednocześnie inne leki, w tym moczopętne, blokery beta, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczyniopochłonne środki wieńcowe, środki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez oznak klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźniać i zmniejszać absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie parenteralnego środka przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rosuwastatyna. Stwierdzono, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg ekspozycja na rosuwastatynę u pacjentów zwiększa się dwukrotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax), a po powtarzalnym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rosuwastatynę zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięte badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa, leków przeciwwątrobowych (LPZ), w tym inhibitorów COX-2, inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (IZZS), silnych induktorów CYP2C19 lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się trójlekowej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub przemijającym incydentem niedokrwiennym (TIA) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Należy dokładnie obserwować objawy krwawienia u chorych, w tym krwawienia utajone, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepnymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić nasilenie krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni poinformować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (osobno lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że powinni powiadamiać lekarza o każdym przypadku niezwykłego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia.

Nie zaleca się stosowania dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST i w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie.

Zastosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu należy rozważyć tylko po indywidualnej ocenie przez lekarza ryzyka wystąpienia krwawienia u pacjenta, ze względu na ograniczone dane kliniczne u pacjentów w wieku ≥75 lat z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Zwyrodnienie zakrzepowe (TTP).

Bardzo rzadko obserwowano przypadki TTP po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym leczeniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie grożącym życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyuczona hemofilia.

Zgłaszano przypadki rozwoju przyuczonych form hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (czasu częściowego tromboplastynowego aktywowanego), towarzyszącego lub nie towarzyszącego krwawieniu, należy rozważyć diagnozę przyuczonych form hemofilii. Pacjenci z potwierdzoną diagnozą przyuczonych form hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

• Rozpoczęcie leczenia:
  • U pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka podwójną terapię przeciwpłytkową (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia.
  • Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka z wywiadem krwotoku śródczaszkowego (nieurazowego) w wywiadzie.
  • U pacjentów z dużym udarem niedokrwiennym monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.
• Pacjenci z dużym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS > 4) Z uwagi na brak danych, nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Wskazania”).
• Pacjenci z niedawnym małym udarem niedokrwiennym lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, u których wskazane lub planowane jest leczenie interwencyjne

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów, u których wskazane jest przeprowadzenie endarterektomii szyjnej lub trombektomii wewnątrzczaszkowej, lub u pacjentów, u których planuje się trombolizę lub terapię przeciwkrzepną. Podwójna terapia przeciwpłytkowa w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Jednakże znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” z listą inhibitorów CYP2C19; patrz także sekcja „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8.

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tiopirynidynami.

Pacjentów należy przebadać pod kątem wywiadu o podwyższonej wrażliwości na inne tiopirynidyny (takie jak tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o reakcjach krzyżowych między tiopirynidynami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopirynidyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy w przeszłości mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jeden z tiopirynidyn, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju jednej lub drugiej reakcji na inny tiopirynidyn. Zaleca się monitorowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirynidyny.

Zaburzenia funkcji nerek.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek ten należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego lek ten należy przepisywać tym chorym z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze.

Klopidogrel zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Klopidogrel zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania resztek i odpadów

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, nie zaleca się przepisywania leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu klopidogrelu na ciążę, rozwój embrionalny/rozwojowy płodu, poród i rozwój poporodowy (patrz sekcja „Dane dokliniczne”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydobywa się w mleku matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że klopidogrel wydobywa się w mleko matki, dlatego w czasie leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku.

Klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym:

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowy bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem rozpoczyna się od dawki załadunkowej 300 mg lub 600 mg. Dawka załadunkowa 600 mg może być stosowana u pacjentów poniżej 75. roku życia, gdy konieczne jest inwazyjne leczenie wieńcowe (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem kontynuuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–325 mg dziennie). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawień, nie zaleca się przekraczania dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyść stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).
• U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST
  • U pacjentów leczonych zachowawczo, u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrynolityczne, klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz dziennie, rozpoczynając od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg, w połączeniu z ASA, z lub bez leków trombolicznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem rozpoczyna się bez dawki załadunkowej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z kombinacji klopidogrelu z ASA po 4 tygodniach leczenia nie była badana (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).
  • Pacjenci, u których wykonano przezskórne leczenie wieńcowe (PCI):
    • Pacjenci, u których wykonano pierwotne PCI, oraz pacjenci, u których PCI wykonano ponad 24 godziny po podaniu terapii fibrynolitycznej, powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 600 mg. Dawka załadunkowa 600 mg klopidogrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat powinna być stosowana ostrożnie (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).
    • Pacjenci, u których wykonano PCI w ciągu 24 godzin po podaniu terapii fibrynolitycznej, powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg.

Leczenie klopidogrelem kontynuuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–100 mg dziennie. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez okres do 12 miesięcy (zob. rozdział „Farmakodynamika”).

Dorośli pacjenci z przemijającym atakiem niedokrwiennym o średnim lub wysokim ryzyku lub z małym udarem niedokrwiennym (UI):

Dorośli pacjenci z przemijającym atakiem niedokrwiennym o średnim lub wysokim ryzyku (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub z małym UI (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu 1 raz dziennie oraz ASA w dawce 75–100 mg 1 raz dziennie. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym kontynuować monoterapią przeciwpłytkową.

U pacjentów z migotaniem przedsionków klopidogrel stosuje się w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie) (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w zwyczajowym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w zwyczajowym czasie i nie podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku.

• Ostry zespół wieńcowy bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG): zastosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu może być rozważone u pacjentów poniżej 75. roku życia, gdy konieczne jest inwazyjne leczenie wieńcowe (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).
• Ostry zawał mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST: u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, leczonych zachowawczo, u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrynolityczne, leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki załadunkowej.
• U pacjentów w wieku ≥ 75 lat, u których wykonano pierwotne PCI, oraz u pacjentów, u których PCI wykonano ponad 24 godziny po podaniu terapii fibrynolitycznej, dawkę załadunkową 600 mg klopidogrelu należy stosować ostrożnie (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby o średnim nasileniu oraz z możliwością wystąpienia hemoragicznego diatezy jest ograniczone (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Sposób stosowania.

Do użytku wewnętrznego. Lek można przyjmować razem z posiłkiem lub oddzielnie.

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku u tej grupy wiekowej pacjentów (zob. rozdział „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu może wystąpić wydłużenie czasu krwawienia z powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy płytek krwi.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 12 000 osób leczenie trwało 1 rok lub dłużej). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE — działanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg na dobę niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, uwzględniono również spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po przeprowadzeniu operacji aortokoronarnej u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 5 dni przed operacją aortokoronarnej, częstość występowania tego zjawiska wyniosła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami początkowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych niecerebralnych lub cerebralnych krwawień była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano zwiększenie liczby krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8% odpowiednio). Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupami pod względem częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA oraz 0,7% w grupie placebo + ASA), jak również udaru krwotocznego (0,8% i 0,6% odpowiednio).

W badaniu TARDIS pacjenci po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwzakrzepową z trzech leków (ASA + klopidogrel + dipyridamol), mieli wyższe częstości krwawień i krwawień ciężkiego stopnia w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub kombinacją ASA i dipyridamolu (skorygowane HR 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p<0,0001).

Lista działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub w trakcie stosowania leku w praktyce klinicznej na podstawie zgłoszeń spontanicznych są wymienione poniżej.

Działania niepożądane są pogrupowane według układów narządów, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), nieczęsto (od > 1/1000 do <1/100), rzadko (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy układu narządów działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszania się ich ciężkości.

Ze strony krwi i układu chłonnego: nieczęsto – trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia; rzadko – neutropenia, w tym ciężka neutropenia; bardzo rzadko, częstość nieznana* – TTZ (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyte hemofilia A, granulocytopenia, anemia.

Ze strony serca: bardzo rzadko, częstość nieznana* – zespół Kounisa (alergiczną chorobę wieńcową / alergicznego zawału mięśnia sercowego) jako skutek reakcji nadwrażliwości na klopidogrel*.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko, częstość nieznana* – choroba surowicy, reakcje anafilakto-idowe, krzyżowa nadwrażliwość między tyklopirydynami (np. tyklopidyna, prasugrel) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”)*, autoimmunologiczny zespół insuliny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (częściej występuje u osób japońskiej narodowości)*.

Ze strony psychicznej: bardzo rzadko, częstość nieznana* – halucynacje, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: nieczęsto – krwawienia wewnątrzczaszkowe (w niektórych przypadkach zakończone śmiercią), ból głowy, mrowienie, zawroty głowy; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zaburzenia smaku, agewzja.

Ze strony narządów wzroku: nieczęsto – krwawienia do oka (na spojówkę, oko, siatkówkę).

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: rzadko – zawroty głowy.

Ze strony naczyń: często – krwiak; bardzo rzadko, częstość nieznana* – ciężkie krwawienie, krwawienie z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja tętnicza.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często – krwawienie z nosa; bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia z dróg oddechowych (krwawiące plwociny, krwawienia płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie interpłuczone, eozynofilowe zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, dyspepsja; nieczęsto – wrzody żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia; rzadko – krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej; bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia przewodu pokarmowego i zaotrzewnowe zakończone śmiercią, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w tym wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko, częstość nieznana* – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – krwawienie podskórne; nieczęsto – wysypka, swędzenie, krwawienia podskórne (purpura); bardzo rzadko, częstość nieznana* – dermatyty pęcherzowe (toksyczny nekrolizis epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół zaawansowanego ogólnoustrojowego pustulowatego (GHEP), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości na leki, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS), wysypka rumieniowa lub odspajająca, pokrzywka, egzema, łuszczycy.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – ginekomastia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia do kości i mięśni (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych: nieczęsto – hematuria; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: często – krwawienie w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko, częstość nieznana* – gorączka.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: nieczęsto – wydłużenie czasu krwawienia, obniżenie liczby neutrofili i płytek krwi.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu suchym, chronionym przed światłem, niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 1, 3 lub 10 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Ananta Medikear Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Indie.

Wniosek składający. Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.

INSTRUKCJA

do stosowania medycznego leku

KLOPIDOGREL

(CLOPIDOGREL)

Skład:

substancja czynna: clopidogrel;

1 tabletka powlekana zawiera klopidogrelu bisulforanu odpowiadającego 75 mg klopidogrelu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodu croscarmelosa, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczości, stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny, olej rycynowy wodorowany, powłoka filmowa SOL Code IC-S-279 (Brown) (skład zawiera dwutlenek tytanu (E 171) i tlenek żelaza czerwony (E 172)), alkohol izopropylowy, dichlorometan.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, pomarańczowe, okrągłe, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwcukrzowe. Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Klopidogrel to lek prolek. Jeden z metabolitów klopidogrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć aktywny metabolit, który hamuje agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosfatu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą indukowaną przez ADP aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi odbywa się z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty niż ADP również jest hamowana, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, a niektóre z nich są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach dziennych 75 mg leku obserwuje się istotne spowolnienie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. Działanie to postępuje i ustabilizowuje się między 3 a 7 dniem. W stanie ustalonym średnie stężenie hamowania agregacji przy dawce dziennej 75 mg wynosi od 40 % do 60 %. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w ramach 7 podwójnie ślepych badań, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, które porównywały klopidogrel i placebo, oba w połączeniu z ASA i inną standardową terapią.

Niedawno wystąpił zawał serca (ZS), niedawno wystąpił wylew mózgu lub ustalone choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19185 pacjentów z aterotrombozą, której przejawem był niedawny zawał serca (mniej niż 35 dni temu), niedawny wylew niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub ustalone choroby tętnic obwodowych (CTO). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę, a następnie byli obserwowani przez okres od 1 do 3 lat. W podgrupie pacjentów po zawale serca większość otrzymywała ASA w pierwszych kilku dniach po wystąpieniu zawału serca.

Klopidogrel w porównaniu z ASA istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwennych (złożony punkt końcowy, obejmujący zawał serca, niedokrwienny wylew mózgu i śmierć naczyniową). W analizie zgodnie z przypisaniem obserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidogrelu i 1020 zdarzeń w grupie ASA (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) – 8,7 %, [95 % CI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo do 10 [CI: 0 – 20] pacjentów unikało wystąpienia nowego zdarzenia niedokrwiennego. Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6 %).

Analiza podgrup według odpowiednich chorób (zawał serca, niedokrwienny wylew mózgu i CTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z CTO (szczególnie u tych, którzy przebyli zawał serca) (WZR = 23,7 %; CI: 8,9 – 36,2), mniejszy efekt (nie różniący się istotnie od efektu ASA) obserwowano u pacjentów z wylewem mózgu (WZR = 7,3 %; CI: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). U pacjentów włączonych do badania wyłącznie na podstawie niedawno przebytego zawału serca wpływ klopidogrelu pod względem liczbowym był mniejszy, ale nie różnił się istotnie statystycznie od wpływu ASA (WZR = -4 %; CI: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów różnej wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidogrelu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej był niższy niż u pacjentów ≤75 lat.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca do oceny skuteczności dla poszczególnych podgrup, pozostaje niejasne, czy istnieją rzeczywiste różnice w względnej redukcji ryzyka u pacjentów z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Ostre zespoły wieńcowe.

W badaniu CURE włączono 12562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. U pacjentów stwierdzono zmiany na EKG wskazujące na nowe niedokrwienie lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidogrelu (dawka załadunkowa – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę, n=6259) lub placebo (n=6303), oba w połączeniu z ASA (75−325 mg raz na dobę) i inną standardową terapią. Czas trwania leczenia wynosił do 1 roku. W badaniu CURE 823 (6,6 %) pacjentów otrzymywało również terapię wspomagającą antagonistą receptorów glikoproteiny GPIIb/IIIa. Ponad 90 % pacjentów otrzymywało heparyny. Takie wspomagające leczenie nie miało istotnego statystycznie wpływu na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidogrelem i placebo.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSN), zawał serca (ZS) lub wylew mózgu], wyniosła 582 (9,3 %) w grupie klopidogrelu i 719 (11,4 %) – w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20 % (95 % CI 10 % – 28 %; p=0,00009) dla grupy klopidogrelu (17 % – przy zachowawczym leczeniu, 29 % – jeśli pacjentom przeprowadzono przezskórne wewnątrznaczyniowe angioplastyki wieńcowe z lub bez implantacji stentu i 10 % – jeśli przeprowadzono im pomostowanie aorto-wieńcowe). Zapobieganie rozwojowi nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) następowało z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22 % (CI: 8,6 – 33,4), 32 % (CI: 12,8 – 46,4), 4 % (CI: -26,9 – 26,7), 6 % (CI: -33,5 – 34,3) i 14 % (CI: -31,6 – 44,2) w okresach 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 i 9−12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidogrel + ASA nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Stosowanie klopidogrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolicznej (WZR = 43,3 %; CI: 24,3−57,5 %) oraz inhibitorów receptorów glikoproteiny GPIIb/IIIa (WZR = 18,2 %; CI: 6,5–28,3 %).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli złożony pierwotny punkt końcowy (SSN, ZS, wylew mózgu lub refraktarna niedokrwistość), wyniosła 1035 (16,5 %) w grupie klopidogrelu i 1187 (18,8 %) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14 % (95 % CI: 6–21 %, p=0,0005) w grupie klopidogrelu. Efekt ten był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZS [287 (4,6 %) w grupie klopidogrelu i 363 (5,8 %) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZS bez patologicznego zęba Q, ryzyko od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami analizy pierwotnej. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17 % całej grupy pacjentów CURE), którym wszczepiono stent (Stent-CURE), wykazała istotne WZR (26,2 %), co świadczy na korzyść klopidogrelu w zapobieganiu rozwojowi pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZS, wylew mózgu), a także istotne WZR (23,9 %) dla drugiego złożonego pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZS, wylew mózgu lub refraktarna niedokrwistość). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów są zgodne z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidogrelu został wykazany niezależnie od otrzymywania nagłej i długotrwałej terapii innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteiny GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, blokery beta-adrenergiczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu nie zależała od dawki ASA (75−325 mg raz na dobę).

Zawał serca z podniesieniem odcinka ST.

U pacjentów z ostrym ZS z podniesieniem odcinka ST oceniano bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych badaniach CLARITY i COMMIT, a także w analizie prospektywnej podgrupy CLARITY (CLARITY PCI).

W badaniu CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZS z podniesieniem odcinka ST i planowano terapię lekami trombolytycznymi. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka załadunkowa – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), oba w połączeniu z ASA (dawka załadunkowa – 150−325 mg, następnie – 75−162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby – heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzja tętnicy związanej z zawałem, wykryta na angiogramie przed wypisaniem z kliniki, śmierć lub nawrót ZS przed przeprowadzeniem angiografii wieńcowej. U pacjentów, którym nie przeprowadzono angiografii, pierwotnym punktem końcowym była śmierć lub nawrót zawału serca do ósmego dnia lub do wypisania z kliniki. W grupie pacjentów było 19,7 % kobiet, 29,2 % pacjentów ≥ 65 lat. Ogółem 99,7 % pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (specyficzne fibrynowe – 68,7 %, niespecyficzne fibrynowe – 31,1 %), 89,5 % – heparynę, 78,7 % – blokery beta-adrenergiczne, 54,7 % – inhibitory ACE i 63 % – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15 % pacjentów z grupy otrzymującej klopidogrel i 21,7 % z grupy otrzymującej placebo. W ten sposób bezwzględne zmniejszenie wyniosło 6,7 % i przewaga wyniosła 36 % na korzyść klopidogrelu (95 % CI: 24–47 %; p < 0,001), głównie ze względu na zmniejszenie przypadków rozwoju okluzji tętnicy związanej z zawałem. Przewaga ta była obserwowana u wszystkich wcześniej określonych podgrup pacjentów, podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawału i rodzaju otrzymywanej terapii lekami fibrynolitycznymi lub heparyną.

Analiza podgrupy CLARITY PCI objęła 1863 pacjentów z ostrym zawałem serca z podniesieniem odcinka ST, którym przeprowadzono przezskórne wewnątrznaczyniowe wtrącanie (PWV). Pacjenci, którzy otrzymali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (n=933), mieli istotnie zmniejszoną częstość SSN, ZS lub wylewu mózgu po PWV w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo (n=930) (3,6 % i 6,2 % odpowiednio, stosunek szans [SS]: 0,54; 95 % CI: 0,35–0,85; p=0,008). Pacjenci, którzy otrzymali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu, mieli istotnie zmniejszoną częstość SSN, ZS lub wylewu mózgu w ciągu 30 dni po PWV w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo (7,5 % i 12,0 % odpowiednio, SS: 0,59; 95 % CI: 0,43–0,81; p=0,001). Jednak ten złożony punkt końcowy, oceniony w ogólnej populacji badania CLARITY, nie był istotny statystycznie jako wtórny punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości dużych lub nieznacznych krwawień między obiema metodami leczenia (2,0 % przy wcześniejszym leczeniu klopidogrelem przeciwko 1,9 % przy stosowaniu placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają skuteczność wczesnego stosowania dawki załadunkowej klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem serca z podniesieniem odcinka ST i strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów, którzy przeszli PWV.

Dwuczynnikowy projekt badania COMМІT objął 45852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZS, potwierdzone odchyleniami od normy parametrów EKG (np. podniesienie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w połączeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Złożonymi pierwotnymi punktami końcowymi była śmierć z dowolnej przyczyny i pierwszy nawrót zawału serca, wylew mózgu lub śmierć. W grupie pacjentów było 27,8 % kobiet, 58,4 % pacjentów ≥ 60 lat (26 % ≥ 70 lat) i 54,5 % pacjentów, którzy otrzymali leki fibrynolityczne.

Klopidogrel istotnie statystycznie zmniejszał względne ryzyko śmierci z dowolnej przyczyny o 7 % (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, wylewu mózgu lub śmierci o 9 % (p = 0,002), co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu o 0,5 % i 0,9 % odpowiednio. Efekt ten był obserwowany u pacjentów różnego wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych i był obserwowany w ciągu pierwszych 24 godzin.

Stosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i przeprowadzeniem PWV.

Badanie CURRENT-OASIS-7 („Optymalne dawkowanie klopidogrelu i aspiryny w celu zmniejszenia nawrotów zdarzeń – Organizacja do oceny strategii w zespole niedokrwiennym-7”)

To randomizowane badanie czynnikowe objęło 25086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy wymagali wczesnego przezskórnego wewnątrznaczyniowego wtrącania (PWV). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania podwójnej dawki (600 mg w 1. dzień leczenia, następnie 150 mg/dobę od 2. do 7. dnia, następnie 75 mg/dobę) lub standardowej dawki (300 mg w 1. dzień leczenia, następnie 75 mg/dobę) klopidogrelu oraz wysokiej dawki (300–325 mg/dobę) ASA lub niskiej dawki (75–100 mg/dobę) ASA. 24835 pacjentów z OZW przeszło koronarografię, a 17263 pacjentom przeprowadzono PWV. Wśród 17263 pacjentów, którym przeprowadzono PWV, w porównaniu ze standardową dawką podwójna dawka klopidogrelu zmniejszyła częstość pierwotnego punktu końcowego (3,9 % i 4,5 % odpowiednio; skorygowany stosunek ryzyka [SR]: 0,86; 95 % przedział ufności [PU] od 0,74 do 0,99, p=0,039) i istotnie zmniejszyła trombозę stentu (1,6 % i 2,3 % odpowiednio, SR: 0,68; 95 % PU: od 0,55 do 0,85; p=0,001). Duże krwawienia występowały częściej przy podwójnej dawce niż przy standardowej dawce klopidogrelu (1,6 % i 1,1 % odpowiednio; SR: 1,41, 95 % PU od 1,09 do 1,83, p=0,009). W tym badaniu dawka załadunkowa klopidogrelu 600 mg wykazała stałą skuteczność zarówno u pacjentów w wieku 75 lat, jak i u pacjentów poniżej 75 lat.

ARMYDA-6 MI („Terapia przeciwagregacyjna w celu zmniejszenia uszkodzenia mięśnia sercowego podczas angioplastyki i zawału serca”)

To randomizowane, prospektywne, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie oceniało wcześniejsze leczenie 600 mg w porównaniu z 300 mg klopidogrelu w dawce załadunkowej w warunkach nagłego PWV u pacjentów z ostrym zawałem serca z podniesieniem odcinka ST.

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg (n=103) lub klopidogrel w dawce załadunkowej 300 mg (n=98) przed PWV, następnie w dawce 75 mg/dobę od następnego dnia po PWV do 1 roku. Pacjenci, którzy otrzymali klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg, mieli istotnie mniejszy rozmiar zawału w porównaniu z tymi, którzy otrzymali klopidogrel w dawce załadunkowej 300 mg. Przy stosowaniu klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg obserwowano rzadszy trombolizis przy ZS stopnia <3 po PWV (5,8 % i 16,3 % odpowiednio, p=0,031), poprawę FVLS przy wypisie (52,1 ±9,5 % i 48,8 ±11,3 % odpowiednio, p=0,026) i zmniejszenie głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 30. dniu (5,8 % i 15 % odpowiednio, p=0,049). Nie zaobserwowano nasilenia krwawień ani powikłań w miejscu wprowadzenia (wtórne punkty końcowe w 30. dniu).

Badanie HORIZONS-AMI („Harmonizacja wyników rewaskularyzacji i stentowania przy ostrym zawał serca”)

To badanie analizy retrospektywnej zostało przeprowadzone w celu oceny, czy klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg zapewnia szybsze i większe hamowanie aktywacji płytek krwi. Wyniki wykazały istotnie niższe nieskorygowane wskaźniki śmiertelności w 30. dniu (1,9 % i 3,1 % odpowiednio, p=0,03), nawrotu zawału serca (1,3 % i 2,3 % odpowiednio, p=0,02) i dokładnego lub prawdopodobnego trombозu stentu (1,7 % i 2,8% odpowiednio, p=0,04) przy stosowaniu klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg bez wyższych wskaźników zdarzeń krwotocznych. Zgodnie z analizą wieloczynnikową, klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg był niezależnym predyktorem niższej częstości głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 30. dniu (SR: 0,72 [95 % PU: od 0,53 do 0,98], p=0,04). Częstość dużych krwawień (nie związanych z pomostowaniem aorto-wieńcowym) wyniosła 6,1 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg i 9,4 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg (p=0,0005). Częstość nieznacznych krwawień wyniosła 11,3 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 600 mg i 13,8 % w grupie klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg (p=0,03).

Długotrwałe stosowanie (12 miesięcy) klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem serca z podniesieniem odcinka ST po PWV.

Badanie СREDO („Badanie klopidogrelu w celu zmniejszenia niekorzystnych zdarzeń podczas obserwacji”)

To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści długotrwałego (12 miesięcy) leczenia klopidogrelem po PWV.

Do badania włączono 2116 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg (n=1053) lub placebo (n=1063) 3–24 godziny przed PWV. Wszyscy pacjenci otrzymywali również 325 mg ASA. Następnie wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28. dnia. Od 29. dnia do 12 miesięcy pacjenci w grupie klopidogrelu otrzymywali 75 mg/dobę klopidogrelu, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez cały czas trwania badania (od 81 do 325 mg/dobę). Po 1 roku obserwowano istotne zmniejszenie złożonego ryzyka śmiertelności, ZS lub wylewu mózgu przy stosowaniu klopidogrelu (26,9 % względne zmniejszenie, 95 % PU: od 3,9 % do 44,4 %; p=0,02; 3 % bezwzględne zmniejszenie) w porównaniu z placebo. Po 1 roku nie obserwowano istotnego zwiększenia częstości dużych krwawień (8,8 % w grupie klopidogrelu przeciwko 6,7 % w grupie placebo, p=0,07) ani nieznacznych krwawień (5,3 % w grupie klopidogrelu przeciwko 5,6 % w grupie placebo, p=0,84). Autorzy badania doszli do wniosku, że kontynuowanie przyjmowania klopidogrelu i ASA przez co najmniej 1 rok prowadzi do istotnego statystycznie i klinicznie zmniejszenia poważnych zdarzeń zakrzepowych.

Badanie EXCELLENT („Skuteczność stentów Xience / Promus w porównaniu ze stentem Cypher w celu zmniejszenia późnych utrat po stentowaniu”)

To prospektywne, otwarte, randomizowane badanie zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna terapia podwójna przeciwagregacyjna (DAPT) ustępuje 12-miesięcznej DAPT po implantacji stentów eluwujących lek.

Badanie objęło 1443 pacjentów, którym przeprowadzono implantację, którzy zostali losowo przydzieleni do 6-miesięcznej DAPT (ASA 100–200 mg/dobę i klopidogrel 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie tylko ASA do 12 miesięcy) lub 12-miesięcznej DAPT (ASA 100–200 mg/dobę i klopidogrel 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości niedostateczności naczynia docelowego (skomplikowana śmiertelność sercowa, ZS lub rewaskularyzacja naczynia docelowego), która była głównym punktem końcowym między 6-miesięczną a 12-miesięczną grupą DAPT (SR: 1,14; 95 % PU: od 0,70 do 1,86; p=0,60). Ponadto badanie nie wykazało istotnej różnicy w punkcie końcowym bezpieczeństwa (kombinacja śmiertelności, ZS, wylewu mózgu, trombозu stentu lub dużego krwawienia według TIMI) między 6-miesięczną a 12-miesięczną grupą DAPT (SR: 1,15; 95 % PU: od 0,64 do 2,06; p=0,64). Autorzy badania doszli do wniosku, że 6-miesięczna DAPT nie ustępowała 12-miesięcznej DAPT pod względem ryzyka niedostateczności naczynia docelowego.

Deeskalacja przy stosowaniu inhibitorów receptorów P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym (OZW).

Przejście z silniejszego inhibitora receptorów P2Y12 na klopidogrel w połączeniu z ASA po fazie ostrej u pacjentów z OZW oceniano w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – badaniach TOPIC i TROPICAL-ACS – z danymi dotyczącymi wyników klinicznych.

Korzyść kliniczna zapewniana przez silniejsze inhibitory receptorów P2Y12, tycagrelor i prasugrel, w badaniach referencyjnych była spowodowana istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości nawrotów zdarzeń niedokrwennych (w tym ostry i podostry trombоз stentu, zawał serca i nagła rewaskularyzacja). Chociaż dane dotyczące korzyści w odniesieniu do zdarzeń niedokrwennych były konsekwentnie potwierdzane w ciągu pierwszego roku, zmniejszenie częstości nawrotów zdarzeń niedokrwennych po OZW było większe w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. W przeciwieństwie do tego, analizy post hoc wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, które występują głównie w fazie utrzymania po pierwszym miesiącu po OZW. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaplanowane w celu zbadania możliwości zmniejszenia częstości zdarzeń krwotocznych przy zachowaniu skuteczności klopidogrelu.

Badanie TOPIC („Okres hamowania płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym”).

To randomizowane, otwarte badanie objęło pacjentów z OZW, którzy wymagali przeprowadzenia przezskórnego wewnątrznaczyniowego wtrącania (PWV). Pacjenci, którzy stosowali aspirynę i silniejszy bloker receptorów P2Y12 i u których nie stwierdzono niepożądanych zjawisk po jednym miesiącu, zostali albo przekazani na stosowanie kombinacji aspiryny i klopidogrelu w ustalonych dawkach (deeskalacja terapii podwójnej przeciwagregacyjnej (DAPT)), albo kontynuowali leczenie według poprzedniego schematu (niezmieniona DAPT).

Ogółem przeanalizowano dane 645 z 646 pacjentów z STEMI (zawał serca z podniesieniem odcinka ST) lub NSTEMI (zawał serca bez podniesienia odcinka ST), lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacja DAPT (n = 322), niezmieniona DAPT (n = 323)). Wizytę dalszej obserwacji po 1 roku przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1 %) z grupy deeskalacji DAPT i u 318 pacjentów (98,5 %) z grupy niezmienionej DAPT. Mediana dalszej obserwacji dla obu grup wyniosła 359 dni. Cechy badanej kohorty były podobne w obu grupach.

Pierwotny punkt końcowy, który był kombinacją takich zdarzeń jak śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, wylew mózgu, nagła rewaskularyzacja i zdarzenia krwotoczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (Akademicki Konsorcjum Badawcze ds. Krwawień [Bleeding Academic Research Consortium]) po 1 roku od OZW, został osiągnięty u 43 pacjentów (13,4 %) w grupie deeskalacji DAPT i u 85 pacjentów (26,3 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna różnica statystyczna była głównie spowodowana mniejszą liczbą zdarzeń krwotocznych; nie zgłaszano różnicy pod względem punktów końcowych zdarzeń niedokrwennych (p = 0,36), podczas gdy zdarzenia krwotoczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC występowały rzadziej w grupie deeskalacji DAPT (4,0 %) w porównaniu z 14,9 % w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Zdarzenia krwotoczne, zdefiniowane jako wszystkie zdarzenia według kryteriów BARC, występowały u 30 pacjentów (9,3 %) w grupie deeskalacji DAPT i u 76 pacjentów (23,5 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01).

Badanie TROPICAL-ACS („Testowanie odpowiedzi na hamowanie płytek krwi przy długotrwałym leczeniu przeciwagregacyjnym ostrych zespołów wieńcowych”)

To randomizowane, otwarte badanie objęło 2610 pacjentów z OZW z pozytywnym wynikiem analizy biomarkerów, u których przeprowadzono pomyślne PWV. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–14) (n = 1306), albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–7), po czym nastąpiła deeskalacja do klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę (dni 8–14) (n = 1304) w połączeniu z ASA (< 100 mg/dobę). W 14. dniu przeprowadzono ocenę funkcji płytek krwi (PFT). Pacjenci, którzy stosowali wyłącznie prasugrel, kontynuowali przyjmowanie prasugrelu przez 11,5 miesiąca.

U pacjentów, u których przeprowadzono deeskalację, przeprowadzono ocenę wysokiej reaktywności płytek krwi (WRP). Jeśli WRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przekazywano na stosowanie prasugrelu w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli WRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób w grupie kontrolowanej deeskalacji byli pacjenci, którzy stosowali albo prasugrel (40 %), albo klopidogrel (60 %). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez kolejny rok.

Pierwotny punkt końcowy (złożony punkt końcowy częstości śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, ZS, wylewu mózgu i krwawień ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co wykazuje co najmniej nie mniejszą skuteczność klopidogrelu. U 95 pacjentów (7 %) w grupie kontrolowanej deeskalacji i u 118 pacjentów (9 %) w grupie kontrolnej (p do potwierdzenia co najmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0004) zaobserwowano jedno ze zdarzeń punktu końcowego. Kontrolowana deeskalacja nie prowadziła do zwiększenia złożonego ryzyka zdarzeń niedokrwennych (2,5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 3,2 % w grupie kontrolnej; p do potwierdzenia co najmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0115), a także pod względem kluczowego wtórnego punktu końcowego — częstości zdarzeń krwotocznych ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 6 % w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Łączna częstość wszystkich zdarzeń krwotocznych (1–5 stopnia według kryteriów BARC) wyniosła 9 % (114 zdarzeń) w grupie kontrolowanej deeskalacji w porównaniu z 11 % (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Podwójna terapia przeciwagregacyjna przy ostrym małym II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka

Podwójna terapia przeciwagregacyjna kombinacją klopidogrelu i ASA w celu zapobiegania wylewom mózgu po ostrym małym II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka była oceniana w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) — CHANCE i POINT — pod względem danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej.

CHANCE(Stosowanie klopidogrelu pacjentom z wysokim ryzykiem z ostrymi niepowodującymi niepełnosprawności zdarzeniami naczyniowymi mózgu )

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wzięło udział 5170 pacjentów z Chin z ostrym TIA (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym wylewem mózgu (wynik skali NIHSS ≤ 3). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ASA w trybie otwartym w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg według uznania lekarza leczącego). Pacjenci, losowo przydzieleni do grupy klopidogrel-ASA, otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 300 mg w 1. dniu leczenia, następnie od 2. do 90. dnia leczenia — klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a także ASA w dawce 75 mg/dobę od 2. do 21. dnia badania. Pacjenci, losowo przydzieleni do grupy ASA, otrzymywali placebo w postaci klopidogrelu od 1. do 90. dnia leczenia oraz ASA w dawce 75 mg/dobę od 2. do 90. dnia leczenia.

Głównym wskaźnikiem skuteczności był każdy nowy wylew mózgu (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym małym II lub TIA z wysokim stopniem ryzyka. Zdarzenia te wystąpiły u 212 pacjentów (8,2 %) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7 %) w grupie ASA (stosunek ryzyka [SR] 0,68; 95 % przedział ufności [PU] od 0,57 do 0,81; p < 0,001). II wystąpił u 204 pacjentów (7,9 %) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 295 pacjentami (11,4 %) w grupie ASA (SR 0,67; 95 % PU od 0,56 do 0,81; p < 0,001). Wylew krwotoczny występował u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3 % w każdej grupie). Umiarkowane lub ciężkie krwawienie występowało u 7 pacjentów (0,3 %) z grupy klopidogrel-ASA i u 8 (0,3 %) z grupy ASA (p = 0,73). Częstość jakichkolwiek zdarzeń krwawienia wyniosła 2,3 % w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 1,6 % w grupie ASA (SR 1,41; 95 % PU od 0,95 do 2,10; p = 0,09).

POINT(Hamowanie agregacji płytek krwi przy nowym zdarzeniu TIA i małym niedokrwiennym wylewie mózgu )

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wzięło udział pacjentów z całego świata (4881 osób) z ostrym TIA (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym wylewem mózgu (wynik skali NIHSS ≤ 3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali ASA w trybie otwartym od 1. do 90. dnia leczenia (w dawce 50—325 mg, w zależności od zaleceń lekarza leczącego). Pacjenci, losowo przydzieleni do grupy klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce załadunkowej 600 mg w 1. dniu leczenia, następnie w dawce 75 mg/dobę od 2. do 90. dnia leczenia. Pacjenci, losowo przydzieleni do grupy placebo, otrzymywali placebo w postaci klopidogrelu od 1. do 90. dnia leczenia.

Głównym wskaźnikiem skuteczności była kombinacja dużych zdarzeń niedokrwennych (II, ZS lub śmiertelność z powodu zdarzenia niedokrwiennego naczyniowego) w 90. dniu. Zdarzenia te wystąpiły u 121 pacjentów (5,0 %) w grupie stosowania klopidogrelu w połączeniu z ASA w porównaniu z 160 pacjentami (6,5 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 0,75; 95 % PU od 0,59 do 0,95; p < 0,02). Wtórny wskaźnik skuteczności to niedokrwienny wylew mózgu. Wystąpił on u 112 pacjentów (4,6 %), którzy otrzymywali klopidogrel w połączeniu z ASA, w porównaniu z 155 pacjentami (6,3 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 0,72; 95 % PU od 0,56 do 0,92; p = 0,01). Główny wskaźnik bezpieczeństwa — duże krwawienie. Wystąpiło ono u 23 z 2 432 pacjentów (0,9 %), którzy otrzymywali klopidogrel w połączeniu z ASA, i u 10 z 2 449 pacjentów (0,4 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 2,32; 95 % PU od 1,10 do 4,87; p = 0,02). Małe krwawienia występowały u 40 pacjentów (1,6 %), którzy otrzymywali klopidogrel w połączeniu z ASA, i u 13 pacjentów (0,5 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 3,12; 95 % PU od 1,67 do 5,83; p = 0,001).

Analiza dynamiki badań CHANCE i POINT

Nie wykazano korzyści pod względem skuteczności przy kontynuowaniu podwójnej terapii przeciwagregacyjnej (DAPT) ponad 21 dni. Rozważono dynamikę poważnych zdarzeń niedokrwennych i dużych krwawień w grupach leczenia w celu analizy wpływu krótkoterminowego cyklu DAPT.

Dynamika poważnych zdarzeń niedokrwennych i dużych krwawień w grupach leczenia w badaniach CHANCE i POINT

Fibrulacja przedsionków.

W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z fibrulacją przedsionków (AF), u których stwierdzono co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia powikłań naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badania, lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli oni kandydatami do terapii antagonistami witaminy K (AVK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AVK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do stosowania tego leczenia.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia przeciwzakrzepowa antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidogrelem i ASA.

Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem, w którym porównywano klopidogrel 75 mg na dobę + ASA (n = 3772) z placebo + ASA (n = 3782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci zrandomizowani do programu ACTIVE mieli dokumentalnie potwierdzoną AF, tj. postać stałą AF lub co najmniej 2 epizody AF paroksystycznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat, lub cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, lub dokumentalnie potwierdzony przebyty zawał mięśnia sercowego (ZMS), lub dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; wcześniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego systemowego; przebyty wcześniej udar mózgu, przemijające zaburzenia neurologiczne (TIA), embolia systemowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <45 % lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średni wynik skali CHADS2 wynosił 2 (w zakresie 0–6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzucowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwawienie do mózgu w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <50×109/l); konieczność stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

73 % pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AVK z powodu opinii lekarza, wynikającej z niemożności monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), z powodu skłonności do upadków lub urazów głowy lub obecności konkretnego czynnika ryzyka krwawienia; u 26 % pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do stosowania AVK.

Kobiety stanowiły 41,8 % pacjentów. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6 % pacjentów miało co najmniej 75 lat. Ogółem 23 % pacjentów otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1 % – beta-blokery, 54,6 % – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i 25,4 % – statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia udaru mózgu, ZMS, embolii systemowej bez uszkodzenia struktur OUN lub zgonu), wyniosła 832 (22,1 %) w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz 924 (24,4 %) w grupie placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1 %, 95 % CI: 2,4–19,1%; p = 0,013), głównie z powodu istotnego zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8 %) pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz u 408 (10,8 %) pacjentów otrzymujących placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4 %; 95 % CI: 16,8–38,3 %, p = 0,00001).

Dzieci

W badaniu dawkującym z udziałem 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel stosowano w dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom oraz w dawce 0,15 mg/kg tylko noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik inhibicji agregacji płytek wyniósł 49,3 % (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek), co było porównywalne z wartością u dorosłych otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg/na dobę.

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z równoległymi grupami (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, którym wykonano operację paliatywną z utworzeniem sztucznego przetoku między układem krążenia ogólnym a płucnym, zostało zrandomizowanych do otrzymywania klopidogrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) w połączeniu z terapią podstawową do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej z utworzeniem przetoku a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Ocenie 88 % pacjentów jednocześnie podawano ASA (od 1 do 23 mg/kg/na dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego złożonego, który obejmował zgon, zakrzep przetoku lub konieczność operacji serca do 120. dnia życia po wystąpieniu zdarzenia spowodowanego zakrzepem, i wyniósł on 89 [19,1 %] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5 %] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidogrelu, jak i w grupie placebo było wystąpienie krwawienia, jednak nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w częstości jego występowania. W trakcie dalszego, długoterminowego okresu obserwacji działań niepożądanych 26 pacjentów, u których przetok pozostał w momencie osiągnięcia 1. roku życia, otrzymywało klopidogrel do osiągnięcia 18. miesiąca życia. W tym okresie obserwacji profil bezpieczeństwa leku nie uległ zmianie.

W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidogrelu. W badaniu bioavailability u dorosłych odtworzony roztwór klopidogrelu wykazał podobny stopień i nieco szybszą absorpcję głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego w porównaniu z zarejestrowaną formą tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnej dawki 75 mg klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenia w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane są około 45 minut po podaniu dawki. Wchłanianie wynosi co najmniej 50 %, co wskazuje na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład

Klopidogrel i główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza ludzkiego (98 % i 94 % odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwa główne szlaki jego metabolizmu: jeden zachodzi za pomocą esteraz i prowadzi do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnego pochodnego kwasu karboksylowego (stanowiącego 85 % wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a drugi obejmuje enzymy układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel jest przekształcany w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, hamując w ten sposób agregację płytek krwi.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładującej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z wartością obserwowaną po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po podaniu leku.

Wydalanie

W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego 14C-klopidogrelem u człowieka około 50 % znacznika wydalało się z moczem i około 46 % – z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półwylęgu klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półwylęgu głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po jednorazowym i wielokrotnym przyjęciu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwzakrzepowe, na podstawie pomiarów agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełnej funkcji metabolizmu, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają brakowi funkcji metabolizmu. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość alleli osłabiających funkcję u pacjentów rasy europejskiej (85 %) i mongolskiej (99 %) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa nieczynne allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2 % pacjentów rasy europejskiej, 4 % pacjentów rasy negroidalnej i 14 % pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy pozwalające określić genotyp CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonym typom metabolizmu CYP2C19 (ultraszybki, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwzakrzepowe po zastosowaniu dawki 300 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano w sumie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek (HAP) między osobami z ultraszybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71 % w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwzakrzepowe u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średnia wartość HAP (5 μM ADP) wyniosła 24 % (24 godziny) i 37 % (dzień 5) w porównaniu z HAP 39 % (24 godziny) i 58 % (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37 % (24 godziny) i 60 % (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem stosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wartości HAP wyniosły 32 % (24 godziny) i 61 % (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem otrzymujących dawki 300 mg/75 mg, i podobne do wartości uzyskanych w innych grupach, wyodrębnionych w zależności od typu metabolizmu CYP2C19, przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Podobnie jak wyniki powyżej, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem parametrów stanu równowagi u 335 pacjentów otrzymujących klopidogrel wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28 % u osób z pośrednim metabolizmem i o 72 % u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wyniosła odpowiednio 5,9 % i 21,4 % w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących klopidogrel nie był badany w prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów otrzymujących klopidogrel, u których dostępne są wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W analizie TRITON-TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) grupa połączona, składająca się z osób z pośrednim i obniżonym metabolizmem, miała wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu) lub trombózy stentu w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie statystycznie w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana w poniżej wymienionych szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny – 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było słabsze (25 %) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony prawie tak samo jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Pochodzenie rasowe. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośredni i słaby metabolizm CYP2C19 różni się w zależności od pochodzenia rasowego/etnicznego (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP pod kątem wyników klinicznych.

Dane przedkliniczne.

Najczęściej obserwowanymi skutkami ubocznymi podczas badań przedklinicznych na zwierzętach były zmiany w wątrobie. Pojawiały się one po podaniu dawek prowadzących do stężenia klopidogrelu we krwi około 25 razy wyższego niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, i były wynikiem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidogrelu nie obserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Po podawaniu wysokich dawek klopidogrelu szczurom i pawianom obserwowano słabe tolerancję żołądkową (pojawiał się zapalenie żołądka, zmiany erozyjne żołądka i/lub wymioty).

Po podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co jest około 25 razy wyższe niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg/na dobę) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą szczurów, a także nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Podawanie klopidogrelu szczurom w okresie laktacji prowadziło do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dlatego nie można wykluczyć zarówno bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smaku mleka).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka zdarzeń zatorowo-zakrzepowych

Klopidogrel jest wskazany:

• u dorosłych pacjentów po zawale serca (rozpoczęcie leczenia – kilka dni, ale nie później niż 35 dni po wystąpieniu), po niedokrwiennym udarze mózgu (rozpoczęcie leczenia – 7 dni, ale nie później niż 6 miesięcy po wystąpieniu) lub u których stwierdzono chorobę tętnic obwodowych;
• u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podwyższenia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez fali Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent w trakcie przezskórnej interwencji wieńcowej, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);
  • z ostrym zawałem serca z podwyższeniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym pacjentów, którym wszczepiono stent) lub u pacjentów otrzymujących standardową terapię lekową i u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrynolityczne.

Przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA) o średnim i wysokim ryzyku lub mały niedokrwienny udar mózgu (IIM)

Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany:

• u dorosłych pacjentów z TIA o średnim i wysokim ryzyku (ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwiennym udarem mózgu (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub IIM.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i tromboembolicznych przy migotaniu przedsionków

Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom zatorowo-zakrzepowym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu.

Ciężka niewydolność wątroby.

Ostra patologiczna krwawotoka (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwzakrzepowe doustne. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z lekami przeciwzakrzepowymi doustnymi nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić krwawienie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów długoterminowo leczonych warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek, ale klopidogrel nasila działanie kwasu acetylosalicylowego na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy na dobę przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Mimo to, klopidogrel i KAS były stosowane łącznie do jednego roku (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki trombolityczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolitycznych środków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn zostało zbadane u chorych z ostrym zawałem serca. Częstość występowania klinicznie istotnego krwawienia była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolitycznych i heparyny z KAS (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID). W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji preparatu z innymi NSAID nie ustalono, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki przeciwpłytkowe. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na efekt addytywny. Jeśli pacjent jest leczony jednocześnie innymi lekami przeciwpłytkowymi, każdy objaw lub objawy krwawienia wymagają natychmiastowej oceny (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Należy ostrożnie stosować SSRI jednocześnie z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu przez CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C19 (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu przez CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksalmina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawiernc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz na dobę, stosowany równolegle z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między podaniem tych dwóch leków, zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45 % (dawka załadunkowa) i o 40 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek o 39 % (dawka załadunkowa) i o 21 % (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że podobną interakcję z klopidogrelem będzie wykazywać również esomeprazol.

Wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych dostarczają sprzecznych danych dotyczących klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod względem rozwoju istotnych zdarzeń kardiowaskularnych. Jako środek ostrożności nie należy stosować jednocześnie omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20 % (dawka załadunkowa) i o 14 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek odpowiednio o 15 % i 11 %. Otrzymane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki obniżające produkcję kwasu żołądkowego, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwskazowe, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Terapia antyretrowirusowa wspomagana (boosted ART). U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wspomaganą terapię antyretrowirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Znacznie zmniejszone hamowanie płytek obserwowano u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem lub kobicystatem. Chociaż kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem i u których pojawiały się powtarzające się zjawiska okluzyjne po deobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne mimo stosowania wysokich dawek klopidogrelu. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania płytek. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wspomaganą ART.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z oboma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało niemal niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Leki przeciwwskazowe nie wpływały na stopień wchłaniania klopidogrelu.

Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które metabolizowane są przez enzym CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane równolegle z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężeń w osoczu, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków usuwanych z organizmu głównie poprzez metabolizm katalizowany przez enzym CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z chorobą zatorowo-zakrzepową. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych z klopidogrelem stosowali równolegle inne leki, w tym moczopętne, blokery beta, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczyniopochodne, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć wchłanianie klopidogrelu, najprawdopodobniej z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie parenteralnego środka przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rozuwastatyna. Stwierdzono, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg ekspozycja na rozuwastatynę u pacjentów zwiększa się dwukrotnie (AUC) i 1,3 razy (Cmax), a po powtarzalnym przyjęciu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się 1,4 razy (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty obraz krwi oraz/lub inne odpowiednie badania, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz dział „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2, inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (IZWS), silnych induktorów CYP2C19 lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się z zwiększeniem ryzyka zjawisk hemoragicznych (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się terapii potrójnej przeciwpłytkowej (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub TIA (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia oraz po inwazyjnych zabiegach serca i operacjach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepnączymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawień (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wnętrza oka).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (osobno lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że powinni informować lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia.

Nie zaleca się stosowania dawki ładującej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie.

Zastosowanie dawki ładującej 600 mg klopidogrelu należy rozważyć tylko po indywidualnej ocenie przez lekarza ryzyka wystąpienia krwawienia u pacjenta, ze względu na ograniczone dane kliniczne u pacjentów w wieku ≥75 lat z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Zespół hemolityczno-urodzynowy (TTP).

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu hemolityczno-urodzynowego (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym leczeniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie groźnym dla życia, który może prowadzić do śmiertelnego wyniku i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyобрzona hemofilia.

Zgłaszano przypadki rozwoju przyобрzonej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania przyобрzonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyобрzonej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

• Rozpoczęcie leczenia:
  • U pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, podwójną terapię przeciwpłytkową (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia.
  • Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym małym UZ lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, którzy mają w wywiadzie (nietraumatyczne) krwawienie wewnątrzczaszkowe.
  • U pacjentów z dużym UZ monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.
• Pacjenci z dużym UZ (wynik skali NIHSS > 4) Z uwagi na brak danych, nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz dział „Wskazania”).
• Pacjenci z niedawnym małym UZ lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, u których wskazane lub planowane jest zabieg interwencyjny

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów, u których wskazane jest przeprowadzenie endarterektomii szyjnej lub trombektomii wewnątrzczaszkowej, lub u pacjentów, u których planowane jest tromboliza lub terapia przeciwkrzepnąca. Podwójna terapia przeciwpłytkowa w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” z listą inhibitorów CYP2C19; patrz również dział „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8.

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednoczesnie przyjmujących klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tyklopirydynami.

Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tyklopirydyny (takie jak tyklopidyna, prasugrel), ponieważ istnieją doniesienia o reakcjach krzyżowych między tyklopirydynami (patrz dział „Działania niepożądane”). Stosowanie tyklopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quincka, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy wcześniej mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tyklopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju takiej reakcji na inną tyklopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tyklopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych chorych (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze.

Klopidogrel zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Klopidogrel zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować dolegliwości żołądkowe i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania pozostałości i odpadów.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, nie zaleca się przepisywania leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu klopidogrelu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy (patrz dział „Dane dокliniczne”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydzielany jest w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel wydzielany jest w mleko matki, dlatego karmienie piersią należy przerwać w czasie leczenia lekiem.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Dorośli, w tym osoby starsze.

Klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz dziennie, niezależnie od przyjmowania posiłków.

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym:

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem rozpoczyna się od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg lub 600 mg. Dawka załadunkowa 600 mg może być stosowana u pacjentów poniżej 75. roku życia, gdy konieczne jest przezskórne interwencje wieńcowe (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem kontynuuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–325 mg dziennie). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, nie zaleca się przekraczania dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyści z stosowania leku do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).
• U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST
  • U pacjentów leczonych zachowawczo, u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrynolityczne, klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz dziennie, rozpoczynając od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg w połączeniu z ASA, z lub bez zastosowania leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat leczenie rozpoczyna się bez dawki załadunkowej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpoczynać jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z połączenia klopidogrelu z ASA po 4 tygodniach nie była badana (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).
  • Pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI):
    • Pacjenci, którzy zostali poddani pierwotnej PCI, oraz pacjenci, u których PCI przeprowadzono ponad 24 godziny po zastosowaniu terapii fibrynolitycznej, powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 600 mg. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat dawkę załadunkową 600 mg klopidogrelu należy stosować z ostrożnością (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).
    • Pacjenci, u których PCI przeprowadzono w ciągu 24 godzin po zastosowaniu terapii fibrynolitycznej, powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg.

Leczenie klopidogrelem kontynuuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–100 mg dziennie. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

Dorośli pacjenci z przemijającym niedokrwieniem o umiarkowanym i wysokim ryzyku lub małym udarze niedokrwiennym (UUN):

Dorośli pacjenci z przemijającym niedokrwieniem o umiarkowanym i wysokim ryzyku (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub małym UUN (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu 1 raz dziennie oraz ASA w dawce 75–100 mg 1 raz dziennie. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym kontynuować monoterapię przeciwzakrzepową.

U pacjentów z migotaniem przedsionków klopidogrel stosuje się w jednorazowej dawce dziennego 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie) (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku opuszczenia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Grupy specjalne

Pacjenci w wieku starszym.

• Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez fali Q w EKG): zastosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu może być rozważone u pacjentów poniżej 75. roku życia, gdy konieczne jest przezskórne interwencje wieńcowe (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).
• Ostry zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST: u pacjentów w wieku ≥ 75 lat leczonych zachowawczo, u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrynolityczne, leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki załadunkowej.
• U pacjentów w wieku ≥ 75 lat, którzy zostali poddani pierwotnej PCI, oraz u pacjentów, u których PCI przeprowadzono ponad 24 godziny po zastosowaniu terapii fibrynolitycznej, dawkę załadunkową 600 mg klopidogrelu należy stosować z ostrożnością (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby o umiarkowanym nasileniu i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (zob. sekcję „Szczególne wskazania stosowania”).

Sposób stosowania.

Do stosowania wewnętrznego. Lek można przyjmować z posiłkiem lub oddzielnie.

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku w tej grupie wiekowej pacjentów (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu może wystąpić wydłużenie czasu krwawienia z powikłaniami. W przypadku krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie konieczności natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy trombocytów.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 12 000 osób leczenie trwało rok lub dłużej). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE – działanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg na dobę niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, uwzględniono spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanym, obserwowanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, najczęściej pojawiającym się w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po wykonaniu operacji aortokoronarnej. U pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym, częstość występowania tego zjawiska wyniosła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA i 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami wyjściowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych nieczerpowych lub czerpowych krwawień była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstracranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano zwiększenie liczby krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania śmiertelnych krwawień (1,1% w grupie klopidogrel + ASA i 0,7% w grupie placebo + ASA), jak również udaru krwotocznego (0,8% i 0,6% odpowiednio).

W badaniu TARDIS u pacjentów z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwpłytkową z trzech leków (ASA + klopidogrel + dipyridamol), zaobserwowano nadmiar krwawień i krwawienia ciężkiego stopnia w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub kombinacją ASA i dipyridamolu (skorygowane OR 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p<0,0001).

Lista działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub stosowania leku w praktyce klinicznej na podstawie spontanicznych zgłoszeń przedstawiono poniżej.

Działania niepożądane są sklasyfikowane według układów narządów, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), rzadko (od > 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych). Dla każdego układu narządów działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszania się ich ciężkości.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia; bardzo rzadko – neutropenia, w tym ciężka neutropenia; bardzo rzadko, częstość nieznana* – ZTP (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyte hemofilii A, granulocytopenia, anemia.

Ze strony serca: bardzo rzadko, częstość nieznana* – zespół Kougnisa (alergicna angina wazospastyczna / alergicny zawał mięśnia sercowego) jako następstwo reakcji nadwrażliwości na klopidogrel*.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko, częstość nieznana* – choroba surowicza, reakcje anafilakto-idowe, krzyżowa nadwrażliwość między tiopirynidynami (np. tiklopidyna, prasugrel) (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)*, autoimmunologiczny syndrom insuliny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (częściej występuje u osób japońskiego pochodzenia)*.

Ze strony psychiki: bardzo rzadko, częstość nieznana* – halucynacje, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – krwawienia wewnątrzczaszkowe (w niektórych przypadkach zakończone śmiercią), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zaburzenia smaku, ageuzja.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – krwawienie w okolicy oka (na spojówkę, oko, siatkówkę).

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: bardzo rzadko – zawroty głowy.

Ze strony naczyń: często – krwawienie; bardzo rzadko, częstość nieznana* – ciężkie krwawienie, krwawienie z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja tętnicza.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często – krwawienie z nosa; bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia z dróg oddechowych (krwawienie z płuc, krwawienia płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie międzybłonkowe płuc, eozynofilowe zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – krwawienie przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność; rzadko – owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia; bardzo rzadko – krwawienie wewnątrzotrzewnowe; bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia przewodu pokarmowego i wewnątrzotrzewnowe zakończone śmiercią, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w tym wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo rzadko, częstość nieznana* – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – krwawienie podskórne; rzadko – wysypka, swędzenie, krwawienia podskórne (purpura); bardzo rzadko, częstość nieznana* – zapalenie skóry pęcherzowe (toksyczny nekrolizy epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, erytema wielopostaciowe, zespół pustulotyczny egzantematyczny ogólny (GEP), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości na leki, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), wysypka rumieniowa lub odłuszczająca, pokrzywka, egzema, wąglik płaski.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – ginekomastia.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej: bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia w obrębie kości i mięśni (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – krwiomocz; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: często – krwawienie w miejscu iniekcji; bardzo rzadko, częstość nieznana* – gorączka.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: rzadko – wydłużenie czasu krwawienia, obniżenie liczby neutrofili i płytek krwi.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu suchym, chronionym przed światłem, niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 1, 3 lub 10 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, District Chittoor – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca. Ananta Medikear Ltd.

Siedziba wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.